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  • 第八卷第五期
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康複醫學
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運動劑量如何影響長期膝關節骨關節炎患者?瑞典和挪威一項隨機對照試驗的研究方案:SWENOR研究
  1. 湯姆Arild Torstensen1，
  2. 威廉姆斯·J·A·格魯騰1，2，
  3. 哈佛Østeras3.，
  4. 安妮特Heijne1，2，
  5. 卡琳Harms-Ringdahl1，2，
  6. 比約恩·皮和1，4，5
    1. 1神經生物學係，護理科學與社會，物理治療學係，卡羅林斯卡醫學院，Huddinge、瑞典
    2. 2功能，功能區職業治療和物理治療，卡羅琳斯卡大學醫院，斯德哥爾摩、瑞典
    3. 3.神經醫學與運動科學係，挪威科技大學，特隆赫姆、挪威
    4. 4教育、衛生和社會科學學院，達拉那的大學，、瑞典
    5. 5達拉那臨床研究中心，、瑞典
    1. 對應到托斯坦森先生;tom.torstensen在{}ki.se

    摘要

    簡介膝關節骨關節炎(OA)的特征是膝關節疼痛、殘疾和退行性變化，並對世界各地的社會造成了負擔。運動療法是一種常用的方式，但很少有證據表明哪種類型的運動劑量是最有效的，這表明需要對不同劑量的效果進行對照研究。因此，本方案中描述的研究目的是評估高劑量與低劑量醫學運動療法(MET)對膝骨性關節炎患者的影響。

    和分析方法這是一項多中心前瞻性隨機兩臂試驗，采用盲法評估和數據分析。我們計劃納入200名年齡在45-85歲，有症狀(疼痛和功能下降)並經x光證實診斷為膝骨性關節炎的患者。有資格參加的人將被隨機分配到高劑量MET (n=100)或低劑量MET (n=100)。所有患者每周接受3次監督治療，共進行36次MET治療，持續12周。高劑量組運動時間為70-90分鍾，低劑量組為20-30分鍾。高劑量組訓練時間更長，訓練次數更多，重複次數更多。在納入時記錄背景和結果變量，並在每6次治療後、治療結束時、6個月和12個月隨訪時收集結果指標。主要結局是使用膝關節損傷和骨關節炎結局評分(KOOS)對膝關節功能和疼痛進行自我評估。主要終點為治療結束後3個月，次要終點為治療結束後6個月和12個月。

    道德和傳播該項目已獲得瑞典斯德哥爾摩和挪威的區域研究倫理委員會的批準。我們的研究結果將提交給同行評審的期刊，並在國內和國際會議上發表。

    試驗注冊號碼NCT02024126;Pre-results。

    • 膝蓋
    • 肌肉骨骼疾病
    • 疼痛管理
    • 臨床試驗
    • 康複醫學

    這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

    http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2017-018471

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      本研究的優勢和局限性

      • 據我們所知，這是第一個多中心研究，以疼痛的生物心理社會觀點，前瞻性地比較兩種確定劑量的無痛或接近無痛運動療法對有症狀的膝骨關節炎患者的效果。

      • 建議的項目包括一個相對大的樣本，分別在12周幹預期、治療結束時、6個月和12個月時對結果進行評估。

      • 整個項目使用主觀和客觀數據，包括分析成本效益和後續臨床結果的早期預測因素。

      • 盡管對運動方案的不同組成部分進行了很好的描述，但一個限製可能是與運動劑量有關的混雜因素。

      背景

      骨關節炎(OA)是關節炎最常見的一種形式，是世界範圍內一個主要的健康問題，會導致疾病和殘疾。1 2膝關節骨性關節炎對社會造成的負擔是巨大的。3.膝關節最常受影響，通常會導致慢性關節疼痛、膝關節僵硬、功能下降、生活質量降低和病假。4根據六個工業化國家(瑞典、澳大利亞、加拿大、法國、英國和美國)的計算，OA的相關成本估計在國民生產總值的1%至2.5%之間。5

      傳統上，膝骨性關節炎被定義為一種以滑膜關節內關節軟骨局部丟失為特征的病理狀態，與骨肥大(骨贅和軟骨下骨硬化)和包膜增厚有關。6膝關節骨關節炎相關疼痛的機製雖然複雜，7特別是在慢性疼痛的情況下，疼痛體驗現在被認為更多是神經係統而不是組織結構變化的結果，8即外周和中樞敏化。9這可能部分解釋了為什麼膝關節的結構性退行性變化與疼痛和功能之間的相關性較差。10 11

      在一項係統綜述中，得出的結論是，有高水平的證據表明，陸上治療性運動對緩解疼痛有短期效果，有中等質量的證據表明膝骨性關節炎患者的身體功能得到改善。12盡管如此，仍有一些問題沒有得到解答，特別是關於應用運動療法的劑量、強度和持續時間。13這些未回答的問題可能是我們在不同研究中觀察到的治療效果差異很大的原因之一，這使得我們很難得出運動療法的最佳劑量是什麼。12日13這些運動包括神經肌肉運動，14膝關節穩定訓練，15加強練習16和耐力練習。17這些形式的運動療法不一定要考慮到局部和中樞敏化的理論，因此開辟了運動療法的途徑，其目標是調節疼痛，減少局部和中樞敏化。疼痛和腫脹會抑製運動輸出，減少運動範圍(ROM)，改變協調性，18強化鍛煉計劃會造成不良影響，19質疑加強鍛煉的作用。在他們的評論,19劉等結論是，在121個試驗中，53個沒有不良事件評論，25個報告無不良事件，43個報告不良事件。力量訓練的不良事件以肌肉勞損和關節疼痛為主，而進行高強度力量訓練的不良事件較多。在這方麵，有越來越多的證據20.運動療法應該更多地側重於治療與疼痛相關的膝骨性關節炎，如外周和中樞敏化8以及與疼痛相關的身體和心理變化21從生物心理社會的角度來看22日23日而不是肌肉力量的損傷。這一觀點得到了研究的支持，研究表明與疼痛相關的恐懼比疼痛本身更能使人喪失能力。24為了打破膝蓋長期疼痛的惡性循環，我們認為重要的是要看到膝蓋以外的東西，8除了肌肉力量等損傷之外，25使用疼痛的生物心理社會敏化模型。23

      醫學運動療法

      醫學運動療法(MET)側重於應用最佳運動劑量，即全身有氧運動與半球形和局部關節運動相結合，目標是應用70-90分鍾的主動動態運動療法。26 - 35周不等運用自我節奏的鍛煉原則36患者每次MET訓練需進行超過1000次無痛或接近無痛的重複。26 - 35周不等即使MET的最佳劑量目標是高的，治療通常從持續15-20分鍾的低劑量開始，反映患者在生物心理社會背景下的能力，22日23日從一個可接受的基線開始，病人進行運動治療。23日26日

      全身運動可以激活整個身體，鍛煉軀幹和上、下肢;半球形運動可以激活四肢的肌肉、關節和其他結構;局部運動會激活一個關節和它上麵的肌肉。在一次治療過程中進行多次整體練習，目的是大幅提高心率，激活身體的內分泌和疼痛調節係統，即下行疼痛抑製係統，實現對傷害感輸入的皮層和脊髓抑製。半球形練習和局部練習的目的是相同的，但是，它們是三組一組的，每組包含30次重複。局部運動也可連續進行3-5分鍾，一組為一組，例如，屈膝伸展，見圖1．

      The principle of deloading, performing local knee exercise.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
      圖1

      降噪原則，進行局部膝關節鍛煉。

      為了達到高強度的無痛或接近無痛的重複，采用了減量原理，其中滑輪裝置的重量堆疊用於減量身體的一部分或整個身體，從而減少膝關節的關節力，見圖1．

      減縮原理的理論基礎是，滑輪的重量減縮小腿的重量，減少骨和軟骨結構之間的壓縮力。蛻皮還會減少肌肉、肌腱和其他軟組織的牽拉和負荷，減少包括機械/負荷異位性疼痛在內的致敏性，使無痛或接近無痛的運動成為可能。

      MET已經在幾個臨床試驗中進行了評估，並被證明對伴有或不伴有坐骨神經痛的長期腰痛患者是有效的，無論是短期的還是長期的，37峰下的痛苦到三十五以及長期膝關節前側疼痛。27 28在後一項研究中，持續70-90分鍾的運動劑量比持續20-30分鍾的運動劑量更有利。在一篇敘事評論中，Lorås等,2015,23納入了四項關於高劑量MET有效性的隨機對照試驗(rct)，結論是高劑量MET是積極的和有希望的。然而，為了能夠對膝關節骨性關節炎患者的療效得出確切的結論，還需要對MET在這一主要患者群體中的效果進行嚴格的試驗。38

      由於目前在科學文獻中缺乏成本效益效應試驗，因此還需要進行這些試驗，而本項目有可能填補這一知識空白。同樣重要的是，沒有任何運動方案適用於所有患者，而且由於從縱向數據中獲得的不良治療結果的早期預測因素的知識很少，患者定製治療的發展受到阻礙。39根據瑞典衛生技術評估和社會服務評估局(SBU)以及最近的審查，40預測研究需要能夠更好地個性化治療，並將最有前途的治療方案與特定患者的情況相匹配，以實現治療效果最大化和成本最小化。因此，我們計劃進行一項隨機對照試驗後預測研究，以深入了解哪些患者的特征可以預測治療結果，以及哪些患者從運動治療中獲益或多或少。

      在本試驗中，比較高劑量MET(70-90分鍾)和低劑量MET(20-30分鍾)的基本原理是，高劑量MET應該通過增加疼痛調節係統的激活而更有效，如下行疼痛抑製係統。41有證據表明，運動引起的痛覺減退是通過更高、更密集的運動劑量達到心率儲備(HRR)的70%，激活疼痛調節係統並減少疼痛感而獲得的。42然而，也有研究表明，在健康成年人中，HRR的50%的運動強度能夠產生鎮痛效果，43在高劑量和低劑量MET中使用了相似的運動強度。這可能對使用運動來管理疼痛有重要的意義，特別是在去條件的個體(如患有膝骨性關節炎的老年人)。2008年的研究首次表明，持續2小時的耐力活動會導致內源性神經肽(內啡肽)的產生，在涉及認知功能和疼痛調節的大腦區域產生化學反應，主要在前額葉皮質、腦島和邊緣係統。44其基本原理是，與20-30分鍾的低劑量MET運動相比，70-90分鍾的高劑量MET運動可能會導致脊髓、腦幹和大腦內內源性神經肽的產生增加。假設這應該會減少疼痛和改善功能，有利於高劑量的MET療法。

      研究目的

      本項目旨在前瞻性評估高劑量MET與低劑量MET對x線證實膝骨性關節炎患者在疼痛、功能和成本效益方麵的短期和長期影響。進一步的目標是通過針對患者的早期狀態和患者對幹預的依從性，對預測短期和長期隨訪結果的早期預後因素進行事後分析。長期目標是進一步開發和應用最新的知識到膝骨性關節炎康複，以迎接未來膝骨性關節炎疼痛患者的挑戰。

      本研究試圖回答以下研究問題:

      1. 與低劑量運動療法(低劑量MET)相比，高劑量MET對自評疼痛、功能限製、與健康相關的生活質量、抑鬱和焦慮有何影響?

      2. 與低劑量MET相比，高劑量MET對客觀性能測量(如20米步行的身體功能、從坐到站和單膝彎曲)和PainMatcher儀器(Cefar Medical AB，隆德，瑞典)測定的疼痛閾值有什麼影響?

      3. 在膝關節骨性關節炎患者中，MET治療的成本-效果與潛在效果的成本(增量成本-效果比，ICER)和每質量調整生命年的成本(QALY)是什麼?

      4. 哪些患者特征(人口統計學或疾病相關)預測長期治療結果，重點關注疼痛、功能限製和與健康相關的生活質量?患者特征和運動劑量之間有哪些重要的交互作用可以預測治療結果?

      材料和方法

      研究設計

      這是高劑量MET與低劑量MET的三期優勢試驗。該試驗在結果評估和分析方麵是盲目的。這是一項為期12周、隨訪12個月的兩臂多中心運動幹預試驗。在治療結束的2周(6次治療)、4周(12次治療)、6周(18次治療)、8周(24次治療)、10周(30次治療)、12周(36次治療)以及治療結束後26周和52周的隨訪中進行測量。主要終點在治療結束時。次要終點為26周和52周隨訪。該研究將符合報告平行隨機試驗的綜合標準指南45(見圖2)。

      Flow chart of the design and run of the study. HDMET, high-dose MET; LDMET, low-dose MET; MET, medical exercise therapy; OA, osteoarthritis.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
      圖2

      研究的設計和運行流程圖。HDMET,高劑量;LDMET,低劑量;MET，醫學運動療法;OA,骨關節炎。

      參與者

      我們計劃從瑞典Luleå和Västervik以及挪威特隆赫姆和莫約恩的初級和二級醫療機構招募200名診斷為症狀性膝骨性關節炎的患者，並將其命名為SWENOR膝骨性關節炎研究。

      入選標準

      年齡在45-85歲，生活在確定的地理區域(瑞典的Västervik和Luleå市政當局，挪威的特隆赫姆和莫約恩)，根據Kellgren和Lawrence的診斷有症狀，x線攝影證實OA I-III級的受試者。46個47疼痛持續時間至少3個月，功能下降。患者願意參加為期12周的幹預期，每周三次。

      排除標準

      在過去3個月內接受過物理治療或其他保守治療，或有重大膝關節創傷史，如膝關節骨折或韌帶斷裂。炎症性關節疾病，髖關節症狀比膝關節症狀更嚴重，計劃在6個月內進行膝關節置換手術，以及心血管、呼吸、全身或代謝等限製運動耐受性的不允許運動的共病。

      過程

      在幹預開始之前，第一作者(TAT)將定期訪問每個幹預地點，向當地研究團隊通報和溝通研究的目標和運行情況。將指導和討論從招募、治療到幹預期結束後的隨訪評估等研究的不同階段的詳細描述。負責客觀臨床測試的物理治療師(2名在Västervik, 1名在Luleå， 2名在特隆赫姆，2名在莫約恩)，否則不參與治療，將接受關於這些測試應如何進行的理論和實踐教育。提供運動幹預的物理治療師(2名在Västervik, 1名在Luleå， 2名在特隆赫姆，2名在Mosjøen)還將對如何應用和分級運動療法進行結構化的理論和實踐會議。每個幹預地點的研究護士負責隨機化、問卷調查和安排患者接受治療和評估。四個幹預中心各有一名當地行政官員。

      數據安全監測計劃由當前的研究人員監測當前的實用試驗。TAT將從試驗的規劃階段、治療階段和後續階段訪問這四個中心，以監測方案的執行情況。不良和嚴重不良事件(sae)報告給倫理委員會。

      招聘工作將通過初級和二級保健診所的醫生轉診完成。每個研究中心的當地研究人員將與醫學博士聯係，並發送有關研究的書麵信息。第一次檢查由醫學博士執行，第二次檢查由治療的物理治療師之一執行。醫學博士和物理治療師都保證放射學納入標準。

      患者將收到有關研究的口頭和書麵信息，並在當地行政官員獲得的知情同意書上簽字後，每個幹預中心的物理治療師將對他們的資格進行評估。參與者首先填寫基線數據調查問卷，並進行身體性能測試。然後，如下文所述，將每個患者隨機分配到高劑量或低劑量MET組。

      數據收集和管理

      在每個幹預中心，當地研究助理將對問卷數據進行非個人化處理。為了將數據從挪威轉移到瑞典，挪威理工大學/挪威科技大學和卡羅林斯卡學院之間建立了一項數據轉移協議。瑞典中心的調查問卷被寄到卡羅林斯卡學院，數據被登記在數字表格上。在挪威，來自Mosjøen的問卷被郵寄到特隆赫姆，在那裏，來自兩個挪威中心的所有問卷都被登記在表格上，並根據DTA交付給卡羅林斯卡學院;Tom Arild Torstensen, Björn Äng和Wilhelmus Grooten負責數據合成和分析。

      招聘後的保留和合規策略

      我們將MET作為實驗幹預的經驗(HØ和TAT)26 - 35周不等因此，本研究將采用以下保留和遵從策略:

      • 每個幹預中心都有一名獨立的研究護士，在患者填寫問卷時解答問題。這對於避免任何不必要的關於問卷內容的誤解，並確保患者理解所有信息將被去個性化是很重要的。

      • 在幹預過程中，治療理療師全程在運動室內回答患者的問題，並根據患者運動狀態和膝關節骨性關節炎症狀的變化重新對運動進行分級。參與者不被告知研究的假設。

      • 在納入和12周幹預期結束時，當地管理護士告知患者6個月和12個月的隨訪。

      • 在幹預後隨訪期間，將在評估前3周聯係患者，並告知患者何時來幹預地點進行計劃的治療後評估。

      在幹預期間，在第2、4、6、8、10和12周後，每6次治療後評估膝關節損傷和骨關節炎結局評分(KOOS)和8種不同的VAS，總共進行6次評估。這種重複測量的目的是獲得12周幹預期間功能狀態和疼痛的合理測量精度。主要終點是在36次治療後完成幹預，平均需要12周。這是為了獲得與有組織運動療法直接實施相關的效果評估，同時進一步隨訪評估其保留效果。此時評估主要和次要結果。

      隨機過程

      在這個個體隨機試驗中，使用計算機化方案，按年齡和幹預中心分層分配，其目標是在四個幹預中心中每一個獲得年齡在45歲到64歲之間、65歲到85歲之間的同等數量的患者。隨機化密鑰隱藏在每個幹預地點，由不參與評估或幹預的研究助理鎖住。

      炫目的程序

      進行物理性能測試的物理治療師對分配組是盲目的，研究參與者被治療的物理治療師指示不要在測試期間透露他們的幹預細節。首席研究員(BOÄ)、助理首席研究員(TAT)和研究助理在數據表中輸入數據時也對分組進行了盲查，即不知道哪個患者接受了高劑量或低劑量MET。在分析完成並將結果寫入手稿(在結果寫入之前使用幹預措施a和B)後，將打開組密鑰。

      幹預措施

      所有參與者都接受MET治療，他們以4人或5人為一組，療程持續20-90分鍾。在會議期間，參加者在門診由一個有經驗的物理治療師監督。所有參與者每周治療3次，共治療12周，共計36次。小組中的每個患者都有針對其特定臨床症狀和功能水平的個性化鍛煉計劃。隨著治療的進行，根據症狀和功能的變化調整練習。在0到10的範圍內，運動時的疼痛體驗不應超過3,0表示沒有疼痛，10表示可以想象的最嚴重的疼痛。34特別設計的運動設備，包括不同形式的滑輪、運動工作台、啞鈴和杠鈴，用於分級和劑量的運動是無痛或接近無痛，以減輕運動時的外周和中樞敏化。23兩組之間關於運動劑量的差異概述在表1．

      把這個表:
      表1

      高劑量和低劑量醫學運動療法(METs)在運動次數、組數和重複方麵的差異。時間的差異，執行整體練習和每次治療的總時間持續時間

      訓練的分級，包括基線設置，是基於治療理療師的初步臨床評估。從患者過去和現在的病史和臨床身體評估中，可以獲得關於疼痛水平和可能的敏化(局部和中央敏化)、活動範圍和在膝關節可用活動範圍(AROM)內的負重耐受性的信息。這些信息用於運動的基線設置，其中物理治療師選擇一個起始位置(SP)、一個AROM和一個重量阻力(WR)，相信與患者執行三組30次重複(高劑量MET)和兩組10次重複(低劑量MET)的能力相匹配，無痛或接近無痛。然後每項運動都有一個測試，理療師要求患者做盡可能多的重複動作。當患者達到10次重複時，測試停止，患者必須評估WR、SP或AROM是否適合達到總共40次重複。以上提到的任何一個變量(WR, SP, AROM)現在都可以更改為40次重複，這樣就可以以三組為一組進行30次重複，每組之間有30秒到60秒的停頓。同樣的測試程序被用於低劑量組，目標是15次重複的測試，使其有可能做兩組10次重複。在基線設置時，在運動室內有一個持續的評估，在那裏物理治療師和患者交流，為每次運動的最佳運動劑量工作，就像在臨床實踐中通常做的那樣。23

      患者也應該能夠在首選的活動活動度(AROM)範圍內舒適地進行運動。例如，如果膝關節部分AROM疼痛，患者開始在無痛AROM或接近無痛AROM範圍內運動。隨著治療的進行，調整AROM，使患者在更大、更有功能的AROM中運動。如果無法將運動評定為無痛或接近無痛，則允許患者帶著疼痛進行運動。當帶著疼痛進行鍛煉時，重要的是疼痛體驗不會引起任何焦慮或恐懼。痛苦的經曆必須對改善有意義。48如果運動療法導致疼痛急劇增加，那麼在下一療程開始前，疼痛應該已經恢複到基線水平。如果疼痛沒有恢複到以前的水平，就重新評估運動，將最舒適的運動進行幾次，最好是減少膝蓋伸展和固定騎自行車。

      4 - 5名患者的組中還包括其他診斷的患者，他們沒有參與本研究，使得MET幹預的交付在實用上類似於現實生活的情況。為了能夠監測運動劑量，治療理療師遵循一個結構化的運動進展計劃，並在每次治療時為每位患者填寫治療日誌補充附錄1-高劑量MET的進展計劃，並在線補充附錄2 -低劑量MET進展計劃)。該日誌包含關於練習次數、每個全局練習的持續時間、重複次數以及應用於半全局和局部練習的集合和阻力的信息。同意在網上刊登照片補充附件已經從照片上的人身上獲得。圖3顯示了該計劃隨機試驗中兩種不同運動幹預的主要運動，高劑量MET和低劑量MET。

      The two different exercise interventions compared in this randomised trial, high-dose MET (HDMET) and low-dose MET (LDMET). MET, medical exercise therapy; OA, osteoarthritis.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖3
      圖3

      在這個隨機試驗中比較了兩種不同的運動幹預，高劑量MET (HDMET)和低劑量MET (LDMET)。MET，醫學運動療法;OA,骨關節炎。

      為了能夠在持續疼痛的情況下達到較高的重複次數，采用了“減音”的原則，促進了幾乎或完全沒有疼痛的大量重複(見圖1)。對於高劑量MET，在一次治療中進行兩次屈曲膝關節伸展，每次5分鍾。這種鍛煉和每個療程中間的循環是一種恢複的形式，使它更容易進行低密度的閉鏈鍛煉和忍受高劑量的MET。後來，當病人病情好轉，能夠承受更大的負荷時，這種練習就被調整為更有功能，使用閉鏈練習而不減少體重。

      為了進一步增加高劑量MET組的運動劑量，患者進行了一項家庭運動-帶黃色管的坐式屈曲膝伸展。這個練習類似於練習3圖1)。他們每天進行一次這種家庭鍛煉，每次3分鍾，每次間隔30秒到60秒。治療的物理治療師確保患者在做他們的家庭運動時是順從的。接受低劑量MET療法的患者不接受家庭鍛煉。

      基線數據

      以下數據將通過問卷調查得到;性別、年齡、身高、體重、體力活動和運動水平、生活安排、教育水平、就業狀況、可能的藥物治療、合並症、吸煙習慣、睡眠習慣、膝關節疼痛和功能、災難性想法、恐懼回避信念、焦慮和抑鬱程度、生活滿意度和生活質量、對運動的信念。在基線和隨訪記錄的結果測量的示意圖展示在表2．每次評估包括填寫問卷，大約需要1小時。膝關節的客觀測試和PainMatcher儀器的測試大約需要30分鍾，將在第二天進行。

      把這個表:
      表2

      研究要收集的措施

      主要結果測量

      根據關於OA臨床試驗的核心結果測量的國際共識，49功能和疼痛自評評分(KOOS)50-53被用作主要的結果測量。kooos由五個分量表組成;疼痛、其他症狀、日常生活功能、運動和娛樂功能(sport/rec)以及膝關節相關的生活質量。給出了標準化的答案選項(5個李克特框)，每個問題都被分配了從0到4的分數。為每個分量表計算標準化得分(100表示無症狀，0表示極端症狀)。為了進行隨機對照試驗，可將oos分量表評分彙總並取平均值作為主要結果。我們計劃在幾個時間點使用KOOS;在基線和幹預期間，直到52周的最終隨訪(見表2)。

      二次結果的措施

      作為次要的結果測量，使用100毫米視覺模擬量表(VAS)有8種不同的疼痛測量，54最後用“不疼”和“最疼”來描述膝蓋有多痛，(1)今天和(2)過去一周的平均疼痛程度，與以下四種不同的生活情況有關;(1)膝蓋的疼痛程度，(2)負重時膝蓋的疼痛程度(如走路或站立時)，(3)不負重時膝蓋的疼痛程度(如坐著、躺著時)，(4)夜間睡覺時膝蓋的疼痛程度(如影響睡眠的膝蓋疼痛)。使用EuroQol (EQ 5-D問卷)收集健康相關的生活質量數據55以及簡短健康調查(SF-36問卷)。56這些問卷還將用於對運動幹預措施進行健康經濟評價。焦慮、抑鬱、災難化和恐懼回避信念等心理因素都被認為可以預測幹預的結果57並影響膝骨性關節炎患者的疼痛水平。58在這項研究中，焦慮和抑鬱使用醫院焦慮和抑鬱量表(HAD)進行評級，59使用痛苦災難程度量表(PCS)對災難程度進行評估60以及恐懼規避信念61使用坦帕運動恐懼症量表(TSK)進行評分，62（表2)。生活滿意度采用富格-邁耶生活滿意度問卷(LISAT)進行評估。63對運動的信念和態度采用運動自我效能量表(SEE)進行評定64使用運動預期結果(OEE)量表對患者進行體育活動的期望進行評級。65PainMatcher裝置66用於記錄感覺水平、疼痛水平和疼痛耐受水平。它的工作原理是將拇指和食指按在手持PainMatcher設備兩側的按鈕上;每個按鈕下麵的電極會激活電流。隻要保持對按鈕的壓力，電流就會慢慢增加，在電流的第一感覺是感官閾值的測量。隨著壓力的維持，電流慢慢增加，這種感覺就會變成痛感(疼痛閾值)。按住按鈕，疼痛的電流就會增加，疼痛耐受性就會被記錄下來，也就是說，衡量病人能忍受的電流有多痛。性能測試包括20米步行測試，67首先用自己選擇的配速，然後用最大配速，從椅子到站立的30秒最大次數測試68以及30秒內單膝彎曲次數的最大值。67 69由監督治療師記錄的其他測量是12周幹預期間運動治療依從性的記錄，還包括每個治療場合的運動劑量(重量、組數、重複和治療時間)的記錄。在整個項目期間，從納入到52周隨訪結束，任何不良反應都要記錄和報告。

      統計分析

      在主要結果和次要結果的統計分析中，將采用治療意向原則，比較高劑量MET和低劑量MET。組內和組間統計檢驗將使用一般線性模型進行，適當時將使用0.05的α水平。將利用後續的事後檢驗來探討主要效應或相互作用效應的重要性。Cohen’s d將有助於臨床解釋治療效果的大小，其中效果值低於0.2將被視為小，0.5中和0.8大。主要終點是在12周幹預期結束時，將通過添加額外的基線變量作為統計模型的協變量來考慮潛在的基線差異。我們將在分析中計算和考慮潛在的下限或上限效應。由於兩個幹預組的兩種幹預措施的參與者與MET組的其他患者一起治療，治療可信度和結果預期(OEE)將作為治療效果的潛在協變量或混雜因素進行評估。

      將使用ICER進行成本效益分析，以提供衡量保健幹預措施成本與效益的單一指標。成本每QALY,70使用來自EQ-5D和SF-36的數據，將被添加。在預測分析中，將使用多變量logistic回歸(如廣義估計方程(GEE))來估計潛在預測因子和結果之間的關聯。一個有目的的選擇過程被規劃，最終的模型隻包含重要的自變量，確定的混雜因素和相互作用。所有最終模型將根據建立的方法檢驗擬合優度和準確性。

      樣本大小

      功率計算是基於可以記錄最小臨床重要變化的比例。主要結果KOOS是一個數值刻度，從0(最大問題)到100(沒有問題)。10分的變化被評價為臨床有趣的變化。51假設在3個月的隨訪中，40%接受高劑量MET治療的患者和20%接受低劑量MET治療的患者將在治療結束後獲得10點的改善。功率計算表明，每隻手臂需要82例患者才能達到80%的組間功率。假設20%的研究退出，總樣本為82×2×1.2=197例患者。我們計劃包括200名患者，每個運動幹預組共100名參與者。

      道德和傳播

      將遵循赫爾辛基宣言的指導方針，該議定書已得到斯德哥爾摩的區域道德審查委員會的批準。下麵將提到與本研究相關的一些倫理考慮。

      施加痛苦施加痛苦

      一個經常被忽視的倫理問題是在指導病人運動時施加的痛苦。19膝骨性關節炎通常是一種疼痛的情況，今天推薦的治療膝骨性關節炎的方法中包含了痛苦的鍛煉方案，這是否道德值得懷疑。這種治療最糟糕的情況是迫使病人進行忍耐行為，這本身可能導致長期的疼痛。71然而，在本研究中，側重於對練習進行無痛或接近無痛的評分，在一定程度上解決了這個問題。

      運動劑量大的問題

      要求患者每周鍛煉3次，每次70-90分鍾，持續12周，這在倫理上可能存在問題。然而，這種劑量的運動療法已被證明對抑鬱症患者有效72現在有一種觀點認為，對於患有心髒病和代謝綜合征的患者，應該分別增加運動劑量和運動強度。73高依從性的相對廣泛的鍛煉計劃是可能的，因為慢性(或進展)疾病的患者通常優先康複以維持(或改善)良好的功能。因此，有必要研究類似的高劑量運動療法是否對膝骨性關節炎患者有效。研究耗時較少的鍛煉方案，如本研究中的低劑量MET療法，是否會產生類似的效果，包括對成本的影響，也具有高度相關性。

      討論

      我們認為，這項研究的一個重要優勢是使用了自我節奏的鍛煉，對鍛煉進行無痛或接近無痛的分級。36研究表明，當患者被要求自行選擇運動強度時，他們會選擇能產生積極情感反應的強度，使他們更有動力去做運動。這似乎是兩種情況，沒有疼痛的人群74還有那些遭受病痛折磨的病人。75使用自我節奏的方法，無痛或接近無痛的運動，我們相信，可以減少患者因不良反應退出研究的可能性，如不舒服的痛苦經曆，75年36將反安慰劑效應降到最低76打破了膝蓋疼痛的惡性循環。23

      為了減少運動帶來的負麵情緒體驗，MET采用了減重的原理，即使用不同類型的運動器材來減重一些體重或下肢的重量。這也是水上運動療法的情況，水的浮力減少了膝關節上的壓力。然而，水上運動似乎並不優於陸上運動，77呼籲進一步研究運動療法的劑量反應效應。

      在Pedersen和Saltin的一項廣泛研究中，78結論是，有證據表明，將運動作為26種不同慢性疾病的治療方法。此外，越來越多的證據表明，對於長期肩峰下疼痛的患者，高劑量的鍛煉比低劑量的鍛煉更有效34以及長期的膝關節前側疼痛，27抑鬱症患者72還有患有代謝綜合症的病人。73高劑量的運動對心髒功能有更大的影響79對情緒狀態和生活質量有更大的積極影響80在心力衰竭的病人中。

      然而，在膝關節骨性關節炎方麵，運動劑量的證據水平較差。12 13 22 78 81 82在最近的一次係統回顧中13隻有五項比較高強度和低強度體力活動的研究被納入研究。在這五項研究中，隻有一項17這在任何方麵都與這個計劃中的研究相似。這項研究17比較了膝骨性關節炎老年人的高強度與低強度周期ergometry。兩組均騎行25分鍾，每周三次，持續10周。高劑量高強度組以70%的HRR強度循環，低劑量低強度組以40%的HRR強度循環。幹預期結束後，兩組在所有結果指標上均有顯著改善，但組間無差異。朱爾等82認為治療膝骨性關節炎的最佳鍛煉方案應該側重於提高股四頭肌的力量和有氧能力，以及提高下肢的表現。鍛煉計劃應該在監督下進行，每周進行三次。他們還認為，非常有必要進一步研究不同運動劑量的影響，這些研究中的幹預措施詳細描述了強度、項目長度、監督課程的總次數、個別監督課程的持續時間和每周的課程次數。

      據我們所知，這項研究首次以可控的方式調查了在膝OA患者中，持續70-90分鍾的運動劑量在改善功能和疼痛方麵是否優於持續20-30分鍾的低劑量運動治療。

      致謝

      作者感謝以下同事:監測研究:以下同事在各自的幹預中心監測研究;在Västervik, Nisse Wallberg PT，在Luleå Mikael Sjöström PT，在特隆赫姆Håvard Østerås MSc PT和在Mosjøen Morten A Romslo PT.對患者的評估和治療:在Mosjøen(挪威)，Morten Andre Romslo PT (MSc)和Iselind Thoresen PT，在特隆赫姆(挪威)Lasse Haugerud PT和Håvard Østerås MSc PT，在Luleå(瑞典)Mikael Sjöström PT，在Västervik(瑞典)Nisse Wallberg PT和Thomas Aupers PT。在Mosjøen(挪威)Stine Krogh Dagsvik PT和Marte Nystad Glad PT，在特隆赫姆(挪威)Maria Sommervold PT和Lisa Lid PT，在Luleå(瑞典)Peter Wallström PT和Västervik(瑞典)Erik Sjöstedt PT和Fanny Ek Nordén PT。當地研究護士處理問卷，負責當地隨機化過程，並告知患者後續評估:在Mosjøen(挪威)Elin Slänsby和Lena aufs，在特隆赫姆(挪威)Beate Iversen，在Luleå(瑞典)Katarina Söderholm，在Västervik(瑞典)Marita Johansson。

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      腳注

      • 貢獻者TAT、WJAG、HØ、AH、KH-R、BOÄ均積極參與了本研究的策劃和設計，並參與了本研究研究方案的撰寫。瑞典的首席研究員是BOÄ，挪威的首席研究員是HØ。TAT是這項研究的助理首席研究員。

      • 資金這項工作得到了瑞典風濕病學會和卡羅林斯卡學院基金的支持，這些基金覆蓋了部分經濟資源。沒有一個資助者對製定方案或研究的任何其他部分有任何影響;他們的作用完全是財務方麵的。

      • 相互競爭的利益TAT教授醫學運動療法課程並舉辦研討會。

      • 病人的同意獲得的。

      • 倫理批準該研究在瑞典獲得了斯德哥爾摩區域研究倫理委員會(編號2013-04-26(2013/350-31/1))的批準，在挪威獲得了醫療衛生研究倫理區域委員會(編號2014-06-25(2014/1167-32)的批準。

      • 來源和同行評審不是委托;外部同行評議。

      • 數據共享聲明這篇稿件描述的是研究的方案，因此我們沒有任何數據可以分享。

      • 合作者Nisse Wallberg, Mikael Sjöström, Håvard Østerås, Morten A Romslo, Iselind Thoresen, Lasse Haugerud, Thomas Aupers, Stine Krogh Dagsvik, Marte Nystad Glad, Maria Sommervold, Lisa Lid, Peter Wallström, Erik Sjöstedt, Fanny Ek Nordén, Elin Slänsby, Lena aufls, Beate Iversen, Katarina Söderholm, Marita Johansson。