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神經學
協議
G-SPIRIT試驗的研究方案:粒細胞集落刺激因子介導的神經保護治療急性脊髓損傷的隨機、安慰劑對照、雙盲III期試驗
  1. 正雄幸田來未1，2，3.，
  2. 秀樹Hanaoka1，4，
  3. Takatoshi佐藤1，4，
  4. Yasuhisa藤井裕久1，4，
  5. 美智子Hanawa1，4，
  6. 商店高橋1，4，
  7. Takeo Furuya1，3.，
  8. 靖Ijima1，3.，
  9. 齋藤淳彌1，3.，
  10. Kitamura村三1，3.，
  11. 藤原Ohtori3.，
  12. Yukei鬆本1，2，
  13. Tetsuya安1，2，
  14. 祺渡邊1，5，
  15. Hirano徹1，5，
  16. 小鬆大橋1，5，
  17. 鳩山Shoji1，5，
  18. Tatsuki Mizouchi1，5，
  19. 鬱子高橋1，5，
  20. Norio Kawahara1，6，
  21. Masahito川口1，6，
  22. 南斯拉夫牌汽車Orita1，6，
  23. Sasamoto武1，6，
  24. 吉岡Masahito1，6，
  25. 正文藤井裕久1，6，
  26. Katsutaka Yonezawa1，6，
  27. Daisuke Soma1，6，
  28. Hiroshi Taneichi1，7，
  29. Daisaku竹內1，7，
  30. Satoshi Inami1，7，
  31. Hiroshi Moridaira1，7，
  32. Haruki建築師1，7，
  33. 鳥淺野1，7，
  34. Yosuke Shibao1，7，
  35. Ikuo Aita1，8，
  36. Yosuke竹內1，8，
  37. Masaya Mimura1，9，
  38. 小君Shimbo1，9，
  39. Yukio Someya1，9，
  40. Sumio Ikenoue1，9，
  41. Sameda總裁中西宏明1，9，
  42. 菅直人Takase1，9，
  43. Yoshikazu Ikeda1，10，
  44. Fumitake及其1，10，
  45. 橋本村三1，10，
  46. Tomoyuki小澤1，10，
  47. 負責人Hasue文雄1，11，
  48. 孝Fujiyoshi1，11，
  49. Koshiro Kamiya1，11，
  50. 渡邊正彥1，12，
  51. Katoh欲之1，12，
  52. Yukihiro鬆山1，13，
  53. Yu山本1，13，
  54. Daisuke Togawa1，13，
  55. Tomohiko長穀川1，13，
  56. 商店小林1，13，
  57. 去吉田1，13，
  58. Shin Oe1，13，
  59. 有差別的Banno1，13，
  60. Hideyuki Arima1，13，
  61. Koji Akeda1，14，
  62. 川二1，14，
  63. Hiroshi Imai1，14，
  64. 行長神1，14，
  65. Akihiro Sudo1，14，
  66. 日本伊藤1，15，
  67. 菊菊池1，15，
  68. 研究所血緣Osaki1，15，
  69. 這個日本田中1，16，
  70. Kazuyoshi錄像1，16，
  71. Naosuke龜井靜香1，16，
  72. 真嗣Kotaka1，16，
  73. Hideo巴巴1，17，
  74. Tsuyoshi Okudaira1，17，
  75. Konishi總裁中西宏明1，17，
  76. 孝山口1，17，
  77. 圭吾Ito1，18，
  78. 片山Yoshito1，18，
  79. 鬆本太郎1，18，
  80. “鬆本1，18，
  81. 學者Idota1，18，
  82. Haruo菅野1，19，
  83. 郎救護Aizawa1，19，
  84. Ko橋本1，19，
  85. Toshimitsu埃托奧1，19，
  86. Takehiro Sugaya1，19，
  87. Michiharu鬆田1，19，
  88. 夫婦故事1，20.，
  89. Satoshi Nozawa1，20.，
  90. Chizuo自製1，20.，
  91. 行長田口1，21，
  92. Tsukasa Kanchiku1，21，
  93. Hidenori鈴木1，21，
  94. (Norihiro Nishida1，21，
  95. Masahiro Funaba1，21，
  96. Masashi山崎1，2
  1. 1G-SPIRIT研究小組，千葉,日本
  2. 2整形外科，築波大學，築波的城市,日本
  3. 3.整形外科，千葉大學醫學院，千葉,日本
  4. 4臨床研究中心，千葉大學醫院，千葉,日本
  5. 5整形外科，新瀉大學醫學和牙科研究生院，新瀉,日本
  6. 6整形外科，金澤醫科大學，Uchinada,日本
  7. 7整形外科，Dokkyo醫科大學，Shimotsuga-gun,日本
  8. 8整形外科，築波醫療中心，築波的城市,日本
  9. 9整形外科，船橋市醫療中心，船橋,日本
  10. 10整形外科，千葉Rosai醫院，Ichihara,日本
  11. 11整形外科，Kimitsu中央醫院，木,日本
  12. 12整形外科，東海大學醫學院，Isehara,日本
  13. 13整形外科，濱鬆大學醫學院，濱鬆,日本
  14. 14醫學院研究生院整形外科教研室，三重大學，Tsu,日本
  15. 15整形外科，神戶紅十字會醫院，科比,日本
  16. 16生物醫學研究生院整形外科，廣島大學，廣島,日本
  17. 17整形外科，長崎Rosai醫院，佐世保,日本
  18. 18整形外科，中部Rosai醫院，名古屋,日本
  19. 19整形外科，日本東北大學醫學院，仙台,日本
  20. 20.整形外科，岐阜大學醫學院，岐阜,日本
  21. 21整形外科，山口大學醫學院，山口那津男,日本
  1. 對應到正雄幸田來未博士;masaokod在}{gmail.com

摘要

介紹粒細胞集落刺激因子(G-CSF)通常用於中性粒細胞減少症。既往的實驗研究表明，G-CSF促進脊髓損傷(SCI)後神經功能的恢複。接下來，我們進入了臨床試驗的早期階段。在I/IIa期試驗中，未觀察到不良事件。接下來，我們進行了一項非隨機、非盲、比較試驗，表明G-CSF對促進神經恢複的療效。基於這些結果，我們現在正在進行三期試驗。

和分析方法本研究的目的是評價G-CSF治療急性脊髓損傷的療效。研究設計是一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的比較研究。目前的試驗包括損傷後48小時內的頸椎脊髓損傷(美國脊柱損傷協會(ASIA)損傷程度量表B/C)。患者被隨機分為G-CSF組和安慰劑組。g - csf組給藥400 μ g/m2/day×5 d G-CSF在生理鹽水中靜脈輸注連續5天。安慰劑組也同樣服用了安慰劑。我們的主要終點是從基線到3個月ASIA運動評分的變化。每組44例，共88例。

道德和傳播這項研究將根據《世界醫學協會赫爾辛基宣言》的原則並根據日本《人體醫學研究法》和其他準則、條例和法案進行。臨床研究的結果將在臨床研究結束後作為報告提交給相關臨床研究地點的負責人。即使正確進行臨床研究，但結果並不理想，數據也會以論文的形式發表。

試驗注冊號碼UMIN000018752。

  • 神經係統損傷
  • 脊柱
  • 臨床試驗

這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2017-019083

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    本研究的優勢和局限性

    • 急性脊髓損傷(SCI)迫切需要新型藥物治療。

    • 隨機、安慰劑對照、雙盲設計可以消除偏見。

    • 急性脊髓損傷患者很難被招募到試驗中。

    • 急性期患者神經係統狀態不穩定，可能導致患者背景的分散。

    • 必須非常嚴格地隱藏，因為粒細胞集落刺激因子明顯增加白細胞計數。

    介紹

    脊髓損傷(SCI)是一種毀滅性的損傷，患者可能會遭受長期嚴重的後遺症，包括四肢癱瘓、感覺障礙、腸/膀胱/性功能障礙和神經性疼痛。從概念上講，SCI分為兩個時間階段:初級階段和次級階段。原發性損傷是由骨折和/或脫位或壓迫引起的脊髓組織本身的機械性損傷。繼發性損傷由原發損傷觸發，是脊髓的一種生物反應，包括缺血、出血、興奮性毒性、高通透性和炎症。1由於繼發性損傷可成為治療的主要目標，因此需要對繼發性損傷的神經保護進行廣泛的實驗室和臨床研究。2

    迄今為止，唯一被批準的脊髓損傷神經保護治療是基於NASCIS 2研究的大劑量甲基潑尼鬆龍琥珀酸鈉(MPSS)治療。3.然而，最近的報道顯示，MPSS對脊髓損傷的影響不大。此外，一些報道描述了MPSS引起的脊髓損傷不良事件，包括感染(肺炎、尿路感染)和胃腸道疾病(胃潰瘍等)。4因此，MPSS在SCI中的應用一直存在爭議。5因此，一種新的治療脊髓損傷的藥物是迫切需要的。

    粒細胞集落刺激因子(G-CSF，通用名:filgrastim)是一種影響造血係統的生長因子，促進粒細胞分化、增殖和存活。6在臨床上，在日本，G-CSF被應用於白細胞減少症患者和外周血幹細胞移植供體，G-CSF被應用於動員造血幹細胞進入外周血。7在中樞神經係統中，G-CSF具有動員B細胞進入大腦的特性8在一個中風模型中，脊柱顯示出了神經保護的特性。9在其他國家，G-CSF治療腦梗死的臨床研究也有報道。10

    為了證實G-CSF對脊髓損傷具有神經保護作用的假說，我們將G-CSF應用於大鼠和小鼠脊髓損傷動物模型，小鼠給藥後後肢功能明顯改善。進一步研究了G-CSF在脊髓損傷中的作用機製。迄今獲得的數據確定了G-CSF的以下特性:(1)骨髓來源幹細胞的動員，導致它們在SCI部位的生物整合，11(2)直接抑製神經細胞死亡;12(3)通過抑製少突膠質細胞死亡保護髓鞘;13(4)抑製炎性細胞因子的表達(TNF-α， IL-1β)13(5)促進新生血管形成。14這些特性表明G-CSF在急性脊髓損傷中具有神經保護作用。

    基於這些特性，我們進行了I/IIa期臨床研究，主要目的是確認G-CSF治療急性脊髓損傷患者的安全性和可行性。15本研究為開放標簽、劑量滴定研究，無對照組。第一步，5例患者靜脈滴注g - csf為5µg/kg/天，連續5天;第二步，11例患者靜脈滴注g - csf為10µg/kg/天，連續5天。沒有發現嚴重的不良事件，急性脊髓損傷患者使用G-CSF的安全性得到了證實。15

    下一步，為了驗證G-CSF在神經保護治療中的療效，開展了一項多中心、前瞻性、非隨機、非盲、比較對照研究(IIb期臨床試驗)。16在前期I/IIa期臨床試驗的基礎上，本研究g - csf給藥劑量和持續時間為10µg/kg/day，連續5天。急性頸脊髓損傷(損傷後48小時內)的患者在臨床試驗中注冊，並在每個治療機構分配到g - csf組(g - csf 10 μ g/kg/day×5天靜脈滴注)或對照組(不給g - csf)。G-CSF組19例，對照組26例，觀察3個月及以上。比較兩組間美國脊柱損傷協會(ASIA)運動評分(運動評分:0-100分)。G-CSF組ASIA運動評分為26.1±18.9分，對照組為12.2±14.7分，G-CSF組運動麻痹症狀明顯改善(p<0.01)。此外，在隨訪1年或更長時間的病例中，G-CSF組的ASIA運動評分有顯著改善。16

    基於這些臨床前和早期臨床試驗的結果，我們現在正在進行III期試驗。

    特定的目標

    本研究的目的是評價G-CSF對改善急性脊髓損傷的運動麻痹的療效。

    和分析方法

    研究的設計

    當前試驗的研究設計是一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的比較研究。

    研究過程

    研究大綱見圖1．患者將被隨機分為G-CSF組和安慰劑組。根據患者登記時的年齡(16-64歲或65-84歲)和受傷後48小時的癱瘓嚴重程度(AIS B或C)，將采用中央登記係統動態隨機分為研究治療組(G-CSF)和對照組(安慰劑)。手術穩定和/或減壓不包括在分層中。最初，經過篩選的嚴重AIS B/C患者將初步納入。患者的初步篩查包括臨床實驗室檢查、影像學研究(包括x光、MRI和CT)和神經/功能評估。

    Schematic diagram showing trial timeline. Cervical SCI with severity of AIS B/C within 48 hours after injury is recruited. Patients are randomly assigned to G-CSF and placebo groups. The G-CSF group is administered G-CSF in normal saline via intravenous infusion for 5 consecutive days. The placebo group is similarly administered a placebo. G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor; SCI, spinal cord injury.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    顯示審判時間表的示意圖。損傷後48小時內頸椎脊髓損傷伴AIS B/C嚴重程度。患者被隨機分為G-CSF組和安慰劑組。G-CSF組靜脈滴注G-CSF與生理鹽水，連續5天。安慰劑組也同樣服用了安慰劑。G-CSF:粒細胞集落刺激因子;脊髓損傷。

    脊髓損傷後48±4小時進行神經係統重新評估，將恢複到嚴重AIS D的患者排除在外。脊髓損傷後48±4小時神經係統重新評估時AIS嚴重程度為B/C的患者將被納入，並按1比1的比例隨機分配到研究治療組(G-CSF)或對照組(安慰劑)。受試者登記中心使用基於適當計算機算法的程序將患者分組。脊髓損傷後48±4小時，在重新評估神經係統狀態和入組情況後，將給患者使用第一劑調查藥物。

    g - csf組給藥400 μ g/m2/day×5 d G-CSF在生理鹽水中靜脈輸注連續5天。安慰劑組也同樣給予安慰劑。脊髓損傷後48±4小時給予患者第一劑研究藥物。給藥計劃將連續5天每天早上(09:00-10:00)給藥一次，即使首次給藥由於實踐限製而在夜間進行。包括G-CSF和安慰劑在內的試驗藥物將儲存在冰箱中，冰箱將保持在1 - 6°C之間，並在每個參與研究所的藥房設有溫度記錄器。試驗用藥物以大樣品包裝，標簽上隻印序列號，10個樣品裝在一個盒子裏，標簽上隻印序列號。基於網絡的分配係統將顯示必須使用給患者的試驗藥物的序列號，以確保盲。

    我們基於之前的非隨機早期臨床研究來決定藥物劑量。在I/IIa期臨床研究中，研究設計為開放標簽，劑量滴定研究，無對照組，脊髓損傷患者給藥10 μ g/kg/天，持續5天，在給藥過程中出現了明顯的白細胞數升高(接近50 000/μL，其中白細胞數可能引起g - csf的不良反應)。15因此，我們決定取消額外的滴定。此外，下一階段的臨床研究設計為多中心、前瞻性、非隨機、非盲、對照對照研究，結果顯示g - csf (10 μ g/kg/天，持續5天)對急性脊髓損傷具有提示性療效。16在此基礎上，我們最終確定g - csf的劑量為10µg/kg/day×5 days，持續5天。本臨床試驗中g - csf的劑量為400 μ g/m2(=10 μ g/kg/天)，根據日本製藥和醫療器械機構(PMDA)的產品標簽整合指令。

    我們決定將脊髓損傷後48小時作為治療時間窗，因為我們之前的多中心、前瞻性、非隨機、非盲法對照研究招募了損傷後48小時內的脊髓損傷患者，結果顯示，在損傷後極早服用G-CSF的患者與損傷後48小時服用G-CSF的患者在神經結局方麵沒有顯著差異。16

    由於G-CSF顯著增加了可以揭示患者治療情況的白細胞計數，分配將隱藏在療效/安全性盲評估者和實驗室數據評估者之間。

    我們的主要終點是亞洲運動評分(脊髓損傷神經分類國際標準(ISNSCI))的變化，17在線補充圖1)從基線到3個月計算如下:3個月ASIA motor評分變化=3個月ASIA motor評分-預處理ASIA motor評分。保持每個評估者神經係統評估的一致性，參加講座和網絡學習(在國際脊髓學會網站:http://www.elearnsci.org/)對參與本試驗的每一位研究人員都是強製性的。

    次要終點如下。(1) ASIA motor分數的變化17G-CSF給藥後6個月和12個月與前處理比較。(2)感覺麻痹隨時間的變化:G-CSF給藥後3個月、6個月、12個月ASIA感覺評分與前處理比較的變化。(3)癱瘓導致的功能損害嚴重程度:給藥前和給藥後3、6、12個月時的AIS。(4)應答者百分比:給藥後3、6、12個月AIS較給藥前改善1級及以上的患者百分比。(5)神經損傷水平(NLI): G-CSF治療後3、6、12個月NLI較治療前降低1級以上的患者百分比。(6) SCIM18: G-CSF給藥後3、6、12個月SCIM評分與前處理比較的變化(7)EQ-5D19: G-CSF術後3、6、12個月時測量EQ-5D療效評分。

    為了加強分析，評價者對結果測量的評估更嚴格的盲性是理想的。因此，每個先前的評分/測量都應該是盲的，並且/或不是同一個人評估每個中點運動/感覺功能測量。然而，PMDA指導我們由一名評估者對一名患者的功能評估進行評估，以便對該患者進行一致的評估。PMDA認為評估在各自患者中的一致性更重要。

    以上結果指標的準確解釋如下(在線補充數據)．亞洲運動評分是通過在仰臥位用手動肌肉測試(MMT)檢查10個關鍵肌肉的功能來確定的。17每個肢體的MMT評分範圍為0 - 25(每個肢體的5塊肌肉MMT評分為0 - 5)，上肢總分為0 - 50，下肢總分為0 - 50，因此亞洲運動總分為0 - 100。ASIA運動評分顯示脊髓損傷引起的運動損傷程度補充圖1)．17ASIA感覺評分是通過對身體兩側28個皮節(從C2到S4-5)每個關鍵點的感覺測試確定的。兩個方麵的感覺被檢查，輕觸摸和針刺，在所有的關鍵點。輕觸感和針刺感分別按3分製評分:0=缺失，1=改變，2=正常或完整。因此，亞洲人的感官評分範圍從0到112(在線)補充圖1)在輕觸和針刺分別。17AIS用於損傷的大體分級:A=完全:骶節S4-S5無感覺或運動功能保留。B=感覺不全:感覺功能保留在神經水平以下，但沒有運動功能。C=運動不完全:運動功能保持在神經水平以下，在單個NLI以下的關鍵肌肉功能中，超過一半的肌肉分級小於3(0-2級)。D=運動不完全:運動功能保持在神經水平以下，至少一半(一半或更多)的關鍵肌肉功能在神經水平以下的肌肉分級為>3。E =正常:17如果測試的感覺和運動功能在所有節段的評分均為正常，且患者先前有缺陷，則AIS評分為E(在線)補充圖1腳注)。17NLI是指感覺和反重力肌功能強度完好的脊髓最尾部段，前提是側(在線)感覺和運動功能正常(完好)補充圖1腳注)。17SCIM是專門為脊髓病變患者開發的殘疾量表，目的是使截癱或全癱患者的功能評估對變化更加敏感18．SCIM包括以下功能領域:自我護理(subscore(0-20))，呼吸和括約肌管理(0-40)和移動(0-40)。每個區域根據其在患者一般活動中的權重比例進行評分。18最終分數在0到100之間(在線)補充數據2 - 4)．EQ-5D基本上包括兩頁19(在線補充圖5和6): EQ- 5d描述係統和EQ視覺模擬量表(EQ VAS)。該描述係統包括五個維度:行動能力、自我護理、日常活動、疼痛/不適和焦慮/抑鬱。每個維度有五個層次:無問題、輕微問題、中等問題、嚴重問題和極端問題。病人被要求在五個維度中每一個最適當的陳述旁邊的方框上打勾，以說明他/她的健康狀況。19此決策的結果是一個1位數的數字，表示為該維度選擇的級別。5個維度的數字可以組合成描述患者健康狀態的5位數，並可轉換為具有校準刻度的療效評分(範圍為−0.111至1.000)。19EQ VAS在垂直視覺模擬量表上記錄患者的自評健康狀況，其中端點被標記為“你能想象的最佳健康狀況”和“你能想象的最糟糕健康狀況”。VAS可作為反映患者自身判斷的健康結果的定量測量。19

    每組44例，共88例。我們的方案通過了PMDA的批準。

    包容

    入選標準如下:(1)損傷後48小時內發生頸椎脊髓損傷(AIS B/C嚴重程度)的患者。(2)損傷後48小時重新評估神經係統狀態，同時納入AIS B/C類型麻痹的患者。(3) C4 - C7之間的NLI患者。(4)年齡16-85歲。(5)同意參加本次試驗並獲得口頭和書麵知情同意的患者。(6)脊髓損傷後能隨訪12個月的患者。

    排除

    排除標準如下:(1)脊髓損傷後48小時神經係統重新評估時神經功能恢複到AIS D的患者，因為隻納入AIS B/C患者，以標準化麻痹的嚴重程度，以便在給藥開始時對患者進行分層。(2) G-CSF過敏。(3)血液係統惡性腫瘤，(4)冠狀動脈介入後6個月內，(5)脾腫大或(6)懷孕，(7)意識障礙，(8)神經係統疾病，可影響本試驗神經係統評估，(9)四肢骨折，可影響神經係統評估，(10)大劑量MPSS給藥。排除標準2-6是為了安全，標準1,7 - 9是為了保持入選患者人群的同質性，標準7 - 9是為了保持功能評估的準確性，標準7是為了獲得患者自己參與試驗的知情同意，標準10是為了忽略MPSS對結果評估可能的幹擾。

    隱藏

    患者將被給予藥物或安慰劑，並以雙盲方式進行評估。由於G-CSF會引起白細胞數量的明顯增加，因此很容易區分G-CSF和安慰劑治療，因此在沒有實驗室數據的情況下，由對治療不知情的評估人員負責包括臨床結果和麻痹症狀在內的患者評估。因此，將指派一名非盲的實驗室數據評估員單獨評估實驗室數據。從安全的角度來看，G-CSF的劑量將根據白細胞數量的過度增加而調整。因此，非盲視評估員將指導藥房根據白細胞計數調整G-CSF的劑量。

    樣本大小的計算

    本隨機試驗的目標樣本量為88。這個數字是基於以前臨床試驗的結果。16從基線到3個月ASIA運動評分變化的估計組間差異(±SD)為13.9(±21.9)。每組44例患者的樣本量將提供80%的能力來檢測G-CSF和安慰劑治療之間ASIA運動評分變化的差異，使用重複測量混合效應模型(MMRM)，雙側顯著性水平為5%。假設每個時間點的共同相關性為0.25。允許的輟學率為10%。因此，本試驗需要88例患者的總樣本量。

    統計分析

    主要和次要終點的分析將作為意向治療分析在一個完整的分析集中進行，該分析集包括所有患者:(1)在研究期間至少接受了一個療程的治療;(2)沒有出現任何嚴重違反研究方案的情況，(3)在治療開始後有數據收集。對於基線特征，彙總統計將包括分類變量的頻率和比例以及連續變量的平均數和SDs。對分類變量采用χ²檢驗，對連續變量采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。缺失的數據，包括隨訪缺失和測量缺失，將通過MMRM加以補充。

    對於初步分析，目的是比較治療效果，從基線到3個月的ASIA運動評分的變化及其95% CI將使用MMRM進行估計。為了檢驗主要終點的顯著相關性，將應用具有非結構化協方差矩陣的MMRM來調整損傷後48小時的年齡(<65歲或≥65歲)和AIS (B或C)。

    對於二次分析，將使用學生t檢驗比較ASIA motor評分的變化，並估計95% CI。感官評分、SCIM和EQ-5D的變化也將采用同樣的方法。對AIS中應答者的頻率和NLI改善的頻率進行χ²檢驗。總結美國脊柱損傷協會損傷量表(AIS)的頻率。不良事件(AEs)的發生頻率將使用Fisher確切度檢驗進行比較。

    所有的比較都是有計劃的，所有的p值都是雙麵的。P<0.05為顯著性。所有統計分析將使用SAS軟件(V.9.4;SAS，卡裏，北卡羅來納州，美國)。統計分析計劃將由首席研究員和生物統計學家在完成患者招募和數據固定之前製定。

    數據監測委員會

    數據監測委員會由三名臨床試驗專家組成，其中包括一名獨立於當前研究的生物統計學家。該委員會每年將至少舉行兩次會議，目前試驗獲得的所有數據將由該委員會審查。20.

    不良事件

    在安全性評價方麵，將收集不良事件如下。“不良事件”是指在知情同意後，臨床研究受試者出現的任何不良症狀或疾病或體征(包括臨床實驗室數據異常)，且與研究產品(G-CSF)不一定有因果關係。

    從G-CSF藥理學作用的角度來看，隻有當白細胞計數超過50 000/µL時，才會被認為是不良事件，低於此值的不作為不良事件處理。過敏性反應和成人呼吸窘迫綜合征是g - csf相關最具代表性的嚴重不良事件，需要引起充分重視。

    所有不良事件將根據ICH國際醫學規範活動詞典日文版(MedDRA/J)對研究人員使用的術語進行編碼。

    道德和傳播

    道德

    該研究將根據世界醫學協會(WMA)關於人體醫學研究倫理原則的赫爾辛基宣言進行，該宣言於2008年10月在韓國首爾進行了修訂，並在2002年華盛頓WMA大會增加了對第29段的澄清說明;2004年東京世界醫學協會大會根據《日本人體醫學研究法》和其他準則、條例和法案對第30段補充的澄清說明。

    患者知情同意

    為了獲得患者及其法定代表人的知情同意，首席研究員將嚐試用盡可能簡單的語言準備知情同意書和其他解釋性材料。如果試驗參與者因脊髓損傷導致上肢癱瘓而無法簽署知情同意書，可由患者代表簽名。

    公開披露和出版政策

    臨床研究的結果將在主辦方-研究者(包括研究協調研究者)完成臨床研究後，作為報告提交給各自臨床研究地點的負責人。即使正確進行臨床研究，但結果並不理想，數據也會以論文的形式發表。其他資助研究人員(包括臨床研究協調研究人員)，如果他們計劃在專業的學術會議或其他外部網站上公布本研究的數據，必須首先獲得其他主要研究人員和研究產品供應商的許可。在公布研究結果時，受試者的保密性將由其他讚助-研究人員(包括協調研究人員)和研究產品供應商事先進行維護和校對。

    討論

    目前的試驗是一項確認性試驗，以闡明G-CSF對脊髓損傷的治療效果。如果目前的試驗能成功證明G-CSF對脊髓損傷性運動麻痹有顯著改善，我們將推進向日本厚生勞動省申請藥物批準。”此次審判的整個程序是由日本PMDA事先批準的。如果G-CSF對脊髓損傷的顯著療效被證明，PMDA也將允許藥物批準申請。

    目前的試驗是SCI臨床和探索G-CSF用於SCI研究的一個重要裏程碑。

    試驗狀態

    目前的審判正在進行中。

    試驗地點

    組成G-SPIRIT研究小組的日本19家主要醫院如下:宮城東北大學醫院;新瀉大學,新瀉;櫪木縣德敬大學醫院;茨城築波大學醫院;茨城縣築波醫療中心;千葉大學醫院，千葉;千葉船橋市立醫療中心;千葉Kimitsu中央醫院;千葉羅賽醫院;神奈川東海大學醫院; Hamamatsu University Hospital, Shizuoka; Gifu University Hospital, Gifu; Chubu Rosai Hospital, Aichi; Mie University Hospital, Mie; Kanazawa Medical Collage, Ishikawa; Kobe Red Cross Hospital, Hyogo; Hiroshima University Hospital, Hiroshima; Yamaguchi University Hospital, Yamaguchi and Nagasaki Rosai Hospital, Nagasaki.

    參考文獻

    1. 1.↵
      2. OyinboCA
      ．創傷性脊髓損傷的繼發性損傷機製:多重級聯的一個核心．學報一般經驗值2011；71：281- - - - - -99．
      OpenUrl PubMed
    2. 2.↵
      2. Karsy米，
      3. HawrylukG
      ．急性脊髓損傷的藥理學處理．神經外科診所2017；28：49- - - - - -62．doi: 10.1016 / j.nec.2016.07.002
      OpenUrl
    3. 3.↵
      2. 歐洲蕨MB，
      3. 謝潑德喬丹，
      4. 柯林斯WF，等
      ．甲潑尼鬆龍或納洛酮治療急性脊髓損傷的隨機對照試驗。第二次全國急性脊髓損傷研究結果．N英語J醫學1990；322：1405- - - - - -11．doi: 10.1056 / NEJM199005173222001
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    4. 4.↵
      2. 鬆本T，
      3. 玉城丹尼T，
      4. 川上米，等
      ．急性頸脊髓損傷隨訪中大劑量甲潑尼鬆龍琥珀酸鈉治療的早期並發症．脊柱2001；26：426- - - - - -30.．doi: 10.1097 / 00007632-200102150-00020
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    5. 5.↵
      2. HurlbertRJ，
      3. 哈德利錳，
      4. 沃爾特斯公元前，等
      ．急性脊髓損傷的藥物治療．神經外科2013；72：93- - - - - -105．doi: 10.1227 / NEU.0b013e31827765c6
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    6. 6.↵
      2. 尼古拉NA，
      3. 麥特卡爾夫D，
      4. 鬆本米，等
      ．小鼠骨髓單核細胞白血病細胞誘導分化因子的純化。鑒定為粒細胞集落刺激因子．J臨床生物化學1983；258：9017- - - - - -23．
      OpenUrl 摘要/免費的全文
    7. 7.↵
      2. 羅伯茨亞曆山大-伍爾茲
      ．G-CSF:中性粒細胞產生的關鍵調節劑，但這還不是全部!．生長因子2005；23：33- - - - - -41．doi: 10.1080 / 08977190500055836
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    8. 8.↵
      2. KawadaH，
      3. Takizawa年代，
      4. TakanashiT，等
      ．在腦梗死後亞急性期給予造血細胞因子可有效促進功能恢複，促進固有神經幹/祖細胞增殖和骨髓源性神經元細胞的轉化．循環2006；113：701- - - - - -10．doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.563668
      OpenUrl 摘要/免費的全文
    9. 9.↵
      2. 施耐德一個，
      3. 克魯格C，
      4. SteiglederT，等
      ．造血因子G-CSF是一種神經配體，可對抗程序性細胞死亡並驅動神經發生．中國投資2005；115：2083- - - - - -98．doi: 10.1172 / JCI23559
      OpenUrl CrossRef PubMed 網絡的科學
    10. 10.↵
      2. ShyuWC，
      3. 林深圳，
      4. 李CC，等
      ．粒細胞集落刺激因子治療急性缺血性中風:一項隨機對照試驗．醫療協會2006；174：927- - - - - -33．doi: 10.1503 / cmaj.051322
      OpenUrl 摘要/免費的全文
    11. 11.↵
      2. 幸田來未米，
      3. 西Y，
      4. KamadaT，等
      ．粒細胞集落刺激因子(G-CSF)可動員骨髓源性細胞進入脊髓損傷，促進脊髓受壓損傷後的功能恢複．大腦Res2007；1149：223- - - - - -31．doi: 10.1016 / j.brainres.2007.02.058
      OpenUrl PubMed
    12. 12.↵
      2. 西Y，
      3. 幸田來未米，
      4. KamadaT，等
      ．粒細胞集落刺激因子減輕小鼠脊髓損傷後神經元死亡，促進功能恢複．神經病理學雜誌2007；66：724- - - - - -31．doi: 10.1097 / nen.0b013e3181257176
      OpenUrl CrossRef PubMed
    13. 13.↵
      2. KadotaR，
      3. 幸田來未米，
      4. KawabeJ，等
      ．粒細胞集落刺激因子(G-CSF)對大鼠脊髓損傷後少突膠質細胞有保護作用，促進後肢功能恢複．《公共科學圖書館•綜合》2012；7：e50391．doi: 10.1371 / journal.pone.0050391
    14. 14.↵
      2. KawabeJ，
      3. 幸田來未米，
      4. 橋本米，等
      ．粒細胞集落刺激因子(G-CSF)在大鼠脊髓損傷後通過促進血管生成發揮神經保護作用．J Neurosurg脊柱2011；15：414- - - - - -21．
      OpenUrl PubMed
    15. 15.↵
      2. 高橋H，
      3. 山崎米，
      4. 小川一個，等
      ．粒細胞集落刺激因子治療急性脊髓損傷的神經保護治療:I/IIa期臨床試驗．脊柱J歐元2012；21：2580- - - - - -7．doi: 10.1007 / s00586 - 012 - 2213 - 3
      OpenUrl CrossRef PubMed
    16. 16.↵
      2. InadaT，
      3. 高橋H，
      4. 山崎米，等
      ．多中心前瞻性非隨機對照臨床試驗證明粒細胞集落刺激因子對急性脊髓損傷的神經治療作用:對至少1年後隨訪病例的分析．脊柱2014；39：213- - - - - -9．doi: 10.1097 / BRS.0000000000000121
      OpenUrl
    17. 17.↵
      2. Kirshblum年代，
      3. 華林W
      ．脊髓損傷神經分類國際標準的更新．N Am複康醫院2014；25：505- - - - - -17．doi: 10.1016 / j.pmr.2014.04.001
      OpenUrl CrossRef PubMed
    18. 18.↵
      2. FeketeC，
      3. Eriks-Hoogland我，
      4. Baumberger米，等
      ．脊髓獨立性量表(SCIM III)自我報告版本的開發和驗證．脊髓2013；51：40- - - - - -7．doi: 10.1038 / sc.2012.87
      OpenUrl CrossRef PubMed
    19. 19.↵
    20. 20.↵
      2. AoyagiR，
      3. 石漠H，
      4. 佐藤Y，等
      ．評估免疫球蛋白加環孢素a治療嚴重川崎病的III期多中心、隨機、開放標簽、盲終點試驗的研究方案(KAICA試驗)．beplay体育官方手机版2015；5：e009562．doi: 10.1136 / bmjopen - 2015 - 009562

    腳注

    • 貢獻者所有作者都對本試驗方案的構思或設計、對本手稿數據的獲取和分析做出了重大貢獻，起草稿件，並對當前稿件進行重要的知識內容的嚴格修改，最終批準出版的當前稿件版本，同意對當前稿件的所有方麵負責，以確保與當前稿件任何部分的準確性或完整性相關的問題得到適當的調查和解決，從而滿足ICMJE的作者標準。beplay体育官网官方登录

    • 資金本試驗得到日本醫學協會臨床試驗中心的支持(http://www.jmacct.med.or.jp/)．

    • 相互競爭的利益沒有宣布。

    • 病人的同意獲得的。

    • 倫理批準院校檢討委員會(IRB)。

    • 來源和同行評審不是委托;外部同行評議。