條文本
PDF
摘要
目標為了驗證在我們機構使用單刺激後抽樣方案進行促腎上腺皮質激素短標準高劑量試驗(SST)，我們的主要目標是(1)確定SST期間30和60分鍾血清皮質醇(SC)測量之間的一致性;(2)當使用經典或分析特異性和性別特異性SC截止值時，評估兩個采樣時間之間的診斷一致性。次要目標包括(1)在考慮腎上腺功能不全(AI)疑似病因的同時，估計30和60 min采樣次數的特異性和陽性預測值;(2)在一組下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸正常的受試者中，獲得SST後SC的檢測特異性截止值。
設計及設置這是2011年至2015年在西班牙學術醫院進行的回顧性圖表回顧研究。
參與者和幹預措施對兩組進行評估:(1)主要研究組包括370例患者，在SST期間30和60分鍾測量SC;(2)確診組，包括150名HPA軸正常的女性，她們進行SST以排除晚發性先天性腎上腺增生。通過考慮經典(500 nmol/L)和分析特異性SC截止濃度來評估兩個采樣時間之間的診斷一致性。
結果當應用性別特異性和分析特異性臨界值而不是經典臨界值時，兩個采樣時間之間的診斷一致性更大。對於疑似原發性AI, 30分鍾的SC檢測足以在95%以上的病例中建立診斷，而不會錯過任何必要的治療。當懷疑中樞性AI時，60分鍾SC測量更具體，在97%以上的病例中建立診斷。
結論性別特異性和測定特異性SC截止值提高了SST的診斷準確性。對於原發疾病，30分鍾的SC反應低於正常是腎上腺功能障礙的可靠標誌。相反，當懷疑中樞AI時，60分鍾SC測量提高了測試的診斷準確性。
- 腎上腺疾病
- 皮質醇
- 生化診斷
- 特異性
- 免疫測定
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
我們評估了大量特征明確、懷疑腎上腺功能不全的受試者，並在共促腎上腺素試驗後進行了至少12個月的臨床隨訪。
基於臨床數據，我們使用了原發性和中樞性腎上腺功能不全的前測區分。
為了驗證我們的發現，我們在當地選取了皮質醇分泌正常的女性作為研究對象。
我們的結果沒有受到生化金標準的挑戰，因此假陰性率、敏感性和陰性預測值沒有建立。
驗證組僅包括絕經前婦女，在這些受試者中僅在30分鍾采樣時間內獲得促腎上腺素刺激的血清皮質醇濃度。
簡介
在臨床環境中，腎上腺功能不全(AI)的實驗室診斷依賴於發現不適當的低晨循環血清皮質醇(SC)或對腎上腺刺激的SC反應低於正常。1然而，人工智能的診斷不應僅根據實驗室檢測作出，因為分析結果必須始終在個體患者的整個臨床情況的背景下加以解釋。1 - 3最廣泛使用的腎上腺刺激方案包括在單次250µg靜脈注射或肌肉注射四合糖(共效肽)後30和60分鍾測量樣本的SC。正常反應包括給藥後任何時間SC值≥500 nmol/L(18µg/dL)。該方案也被稱為短標準高劑量試驗(SST)，是AI初級診斷的動態探索選擇，1 3它也用於非急性中樞人工智能。4個5在危重患者中，SST可用於排除ai的功能性形式——與危重疾病相關的皮質類固醇不足——表現為持續難治性低血壓和對血管加壓藥物無反應的受試者。2 - 6臨床指南建議，最好的診斷方法是隨機的SC低於276 nmol/L(10µg/dL)或當共舒tropin後SC的增加低於248 nmol/L(9µg/dL)。7 8
海表溫度30 min和60 min的采樣時間是最合適的問題是有爭議的。30分鍾的SC測量已經根據胰島素耐量試驗(ITT)等“金標準”進行了驗證。9因此，一些作者4 10 11建議在給藥後30分鍾進行一次SC測量足以建立或排除臨床相關的AI。其他研究表明，60分鍾的樣本可以避免不必要的過度診斷。12 - 14最近的臨床實踐指南建議進一步研究，以澄清60分鍾SC是否可能比30分鍾測量更具體地診斷AI。3 15
盡管液相色譜/質譜技術目前被推薦用於循環類固醇的精確測量，但在大多數中心，臨床常規仍依賴於自動免疫測定SC。16考慮到SST的經典臨界值是由舊的放射免疫測定法確定的，並且免疫化學發光測定法與這些早期測定法在抗體特異性上有所不同，17建立局部檢測特異性臨界值對於正確分類SC對共效肽的反應至關重要。3 17 18當局部驗證不可行時，應考慮公布測定特定的截止值。17這個問題並非無關緊要，因為盡管建議使用局部檢測特異性正常下限(lln)來動態評估下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，3.根據我們的經驗，許多醫生仍然在他們的日常實踐中應用經典的分界值。此外，其他可能影響SC測量的因素包括雌激素、性和幾種非糖皮質激素藥物對肝髒合成和分泌皮質醇結合球蛋白的刺激。18 19
為了對這些仍未解決的問題提供新的見解，在驗證我們機構中使用單一刺激後取樣方案進行常規共舒tropin測試(SST)的同時，我們的主要目標是(1)評估臨床環境中共舒tropin刺激後30和60 min SC濃度之間的一致性;(2)在考慮AI疑似來源的情況下，使用來自文獻的經典臨界值或分析特異性臨界值和性別特異性臨界值，估計兩個采樣時間之間的診斷一致性。作為次要目標，我們的目標是(1)在考慮AI起源的情況下，估計30和60 min采樣次數的特異性(Sp)和陽性預測值(PPV);(2)在一組HPA功能正常的受試者中，確認共舒tropin後SC濃度的檢測特異性LLN。
研究對象與方法
我們對2011年1月1日至2015年12月31日在西班牙一所學術醫院進行的兩個研究人群進行了回顧性圖表回顧研究，探討了SST期間SC的反應:(1)主要研究人群:451名成年人，在臨床環境下進行疑似AI的SST期間，在0、30和60分鍾獲得SC濃度;(2)確診組:153名HPA軸正常的女性，在研究功能性高雄激素血症期間從我們的生殖內分泌科診所招募，在進行非經典先天性腎上腺增生(NCAH)常規篩查的SST中，在0和30分鍾獲得SC濃度。在所有這些女性中，NCAH已被排除，因為共促激素刺激的17-羥孕酮和11-脫氧皮質醇濃度分別低於10 ng/mL和21 ng/mL。20.確診組的婦女在抽樣時均未使用聯合避孕藥或任何其他激素療法。
來自我們生殖內分泌科診所的所有女性之前都簽署了一份知情同意書，以便將選擇的編碼臨床變量納入用於臨床研究的電子數據庫，其中包括本文介紹的SC測量值。
主要研究人群
從臨床生物化學係電子數據庫中提取基礎SC值和刺激SC值。我們從患者的臨床記錄中以電子病例形式收集了最少的數據集，包括年齡、性別、體重、身高、進行SST時的實驗室測量值，如SST時的循環電解質、腎小球濾過率和基礎促腎上腺皮質激素(ACTH)濃度、臨床懷疑原發性或中心性AI、為評估腎上腺功能而進行的其他動態測試、垂體疾病史、從下丘腦-垂體損傷到SC測定的時間，可能幹擾HPA軸的藥物的使用，隨訪時間，以及用於SC測定的免疫分析。研究人群的基線特征見表1．
在已知患者有腎上腺疾病，隨訪期間需要補充礦物皮質激素，接受過可能幹擾皮質醇生物合成的藥物，沒有臨床懷疑任何下丘腦-垂體疾病，並且後來沒有出現這種疾病的病例，我們考慮了潛在原發性AI的臨床懷疑。相反，我們在已知患有下丘腦-垂體疾病、接受過可能抑製HPA軸的藥物或其轉診醫生在臨床記錄中報告有臨床懷疑中樞性AI的受試者中懷疑有潛在的中樞性AI。根據患者的臨床記錄，所有患者在本中心任何門診或住院機構獲得SST後至少隨訪了12個月。我們積極審查了這些記錄，以尋找任何後來的AI診斷。
(1) 7例受試者接受了除SST外的動態試驗，如ITT (n=2)、促腎上腺皮質激素釋放激素試驗(n=2)、口服糖耐量試驗(n=2)和胰高血糖素刺激試驗(n=1);(2) 36名18歲以下受試者;(3)隨訪時間不超過12個月的20例;(4) 12例疑似重症相關AI患者;(5)我們無法從其臨床記錄中獲得足夠信息來解釋進行SST的原因的6名受試者。因此，納入分析的研究組最終由370名受試者組成。
確定的組
納入153例HPA軸正常的絕經前婦女的SST結果。三名SC反應明顯低於正常的女性被排除在分析之外。在這些婦女中，在SST前10天給藥的黃體酮對HPA軸的抑製作用，旨在誘導戒斷陰道出血，可以證明異常結果;在另一個病例中，我們無法確定亞正常反應的原因，因為患者失去了隨訪。
化驗
在研究期間，我們中心使用了兩種免疫分析方法:(1)從2011年到2013年7月1日，使用了Siemens Immulite 2000皮質醇免疫分析係統(免疫分析1)，分別有6.0%和7.8%的分析內和分析間變異係數(cv);(2) 2013年8月1日至2015年12月31日，使用Abbott Laboratories Diagnostics Division Architect皮質醇免疫測定係統(Immunoassay 2)，分別顯示出3.2%和3.4%的檢測內和檢測間cv。采用Siemens Immulite 2000 ACTH免疫分析係統檢測血漿ACTH濃度，分析靈敏度為1.1 pmol/L，檢測內和檢測間cv均低於10%。健康受試者正常上限為10 pmol/L。
30 min和60 min采樣次數的一致性分析
我們分析了主要研究人群中30分鍾和60分鍾SC之間的診斷一致性——在確認亞組中，60分鍾測量沒有得到——考慮到共促肽刺激SC的兩種不同的lln:(1)經典≥500 nmol/L3.，以及(2)性別特異性和測定特異性的截止值，來自於30分鍾內SC對共舒tropin反應的估計較低參考限值，同時考慮到7名婦女同時使用聯合口服避孕藥(COC)。18對於免疫測定1，報告的男性和女性的lln(2.5百分位)為470 nmol/L(17µg/dL)，服用COC的女性為690 nmol/L(25µg/dL)。對於免疫分析2，男性的lln為441 nmol/L(16µg/dL)，女性為414 nmol/L(15µg/dL)，女性為579 nmol/L(21µg/dL)。17
統計分析
數據顯示為平均值±標準差或95% CI，中位數(最小值-最大值)，以及適當的原始數字(百分比)。連續變量的正態分布是通過一個樣本的Kolmogorov-Smirnov檢驗來評估的，在必要時采用兩步方法對傾斜變量進行轉換。21連續變量之間的比較采用重複測量方差分析。分類變量之間的比較用Fisher精確或χ進行2適當地進行測試。皮爾遜的分析有助於在30分鍾和60分鍾樣本中關聯SC。采用雙因素隨機效應模型，通過海表溫度的類內相關係數(ICC)確定兩個時間點之間的一致性和絕對一致性。定量一致性通過Bland-Altman圖進行圖形化評估。用kappa (κ)係數評估診斷正常或亞正常腎上腺的生化一致性。真陽性(TP)定義為在需要腎上腺替代治療的患者中兩個時間點顯示低於正常皮質醇反應的SSTs。真陰性(TN)定義為在兩個時間點顯示正常皮質醇反應的SSTs，在隨訪期間不需要糖皮質激素替代，沒有發生腎上腺危象，並且在提交其他動態HPA測試時顯示正常反應。假陽性(FP)的一個采樣時間包括在一個采樣時間的亞正常反應，而不是在另一個采樣時間。我們計算了SST期間每個SC采樣次數的Sp和PPV (Sp=TN/(TN+FP)和PPV=TP/(TP+FP))。p值<0.05為有統計學意義。
結果
主要研究人群
在370例sst(包括30和60 min采樣時間)中，227例采用免疫分析法1測定SC，其餘143例采用免疫分析法2測定SC。基礎和共效肽刺激的SC濃度，ACTH水平(可用時)，以及正常或反應不充分患者的隨訪中位持續時間顯示在表2．
當主要研究組的患者作為一個整體進行分析時，SC濃度顯示在圖1一個．與基線值相比，SST 30和60 min的SC濃度增加(圖1A)，並表現出很強的線性相關性(圖1B). SC基線濃度與30分鍾SC測量相關(r=0.735, p=0.001)，與60分鍾SC值相關(r=0.660, p=0.001)。
(A)不同采樣時間血清皮質醇水平。數據顯示為平均(95% CI)和平均差異(MD) (95% CI)。時間點之間的比較采用重複測量方差分析，通過Bonferroni CI調整確定主要影響(*p<0.001)。(B) 30和60 min采樣時間血清皮質醇值的Pearson相關性分析。紅色實線表示簡單線性回歸，黑點線表示回歸線的95% CI。(C) Bland-Altman圖。黑色實線代表兩個時間點之間的完美一致。藍色實線是兩次采樣次數之間百分比差異的平均值，藍色虛線是平均值的±2SD。紅色實線是百分比差異的回歸線。
為排除原發性AI而單獨分析150例SSTs時，也觀察到類似的結果(基線SC與30分鍾SC之間的相關性:r=0.720, p=0.001;基線SC與60分鍾SC的相關性:r=0.640, p＝0.001)和220次sst(基線SC與30分鍾SC的相關性:r=0.723, p=0.001;基線SC與60 min SC的相關性:r=0.644, p=0.001)。
兩個采樣時間SC濃度間的ICC具有很好的一致性指數(0.940;95% CI 0.928至0.952)和良好的絕對一致(0.889,95% CI 0.465至0.957)，盡管後者僅根據95% CI的下限符合公平。Bland-Altman圖(圖1C)在30分鍾和60分鍾測定的SC之間表現出良好的一致性，隨著刺激SC的平均值的降低，略有較大百分比差異的趨勢。
基線和刺激血清皮質醇濃度作為臨床懷疑和對共促激素試驗反應的函數。數據顯示為平均值和95% CI。AI，腎上腺功能不全。
圖2而且表2顯示SC濃度作為臨床懷疑的函數，以及SST結果是否正常。根據經典抽樣次數和性別特異性和分析特異性截止值的診斷一致性顯示在圖3．兩次采樣時間的差異如下。當依賴經典的SC分界點(≥500 nmol/L)時，39例(10.5%)患者在30分鍾的亞正常反應在60分鍾達到正常值，而3例(0.8%)患者在30分鍾的正常反應在60分鍾達到亞正常。根據性別特異性和特異性測定值，34例(9.2%)患者在30min時反應低於正常，但在60min時SC濃度正常，而5例(1.3%)患者在30min時反應正常，但在60min時反應低於正常。
根據血清皮質醇對共舒tropin刺激的反應作為經典、性別特異性和測定特異性臨界值的函數對患者進行亞組。柱狀上方的數字表示每個亞組的患者數量。診斷一致性顯示為觀察到的一致性百分比和kappa係數(95% CI)。
對診斷一致性作為主要與中心人工智能懷疑的函數的分析顯示在圖4．一般來說，當懷疑主要AI時，兩個SST采樣時間之間的一致性比懷疑中心AI時更好。當使用經典臨界值來排除原發性AI時，7例(4.7%)在30分鍾出現亞正常反應，在60分鍾達到正常濃度，而在30分鍾反應正常的受試者在60分鍾沒有亞正常反應。使用性別特異性和測定特異性臨界值，6例(4.0%)在30分鍾反應低於正常，但在60分鍾達到正常濃度。其中4例患者對共效肽的SC反應低於正常水平，非常接近臨界值。在這些受試者中，截止值與刺激SC之間的差異為22至39 nmol/L(0.8-1.4µg/dL)，實際上，非常小的濃度包含在測定的CV中，因此表明沒有臨床相關性。其餘2例患者在30分鍾采樣時間內SC濃度峰值分別為320和364 nmol/L(11.6和13.2µg/dL):一名患者接受了口服糖皮質激素替代治療，在60分鍾的樣本中，SC為470 nmol/L(17µg/dL)，這並不排除患者對共效肽的反應，另一名患者因雙側腎上腺增生而被提交SST，在隨訪期間沒有表現出任何AI的跡象或症狀，也沒有出現腎上腺危象。在30分鍾時顯示正常反應的SSTs在60分鍾時均無亞正常反應。
根據血清皮質醇對促腎上腺素刺激的反應作為臨界值的函數和臨床懷疑原發性或中樞性腎上腺功能不全的患者分組。柱狀圖上方的數字顯示了不同亞組的患者數量。診斷一致性顯示為觀察到的一致性百分比和kappa係數(95% CI)。
當懷疑中樞性AI並應用經典分界點時，32例(14.5%)在60 min時SC反應正常，但在30 min時SC值低於正常。隻有3名受試者(1.4%)表現出相反的情況。使用性別特異性和檢測特異性截止濃度，28例(12.7%)在60分鍾反應正常，但在30分鍾反應低於正常，但隻有5例(2.3%)相反。這五名受試者在垂體損傷(手術和/或垂體放療)後的第一年，在長期糖皮質激素治療退出的情況下進行了評估。其中3例在隨訪期間顯示HPA軸完全恢複，而在另外2例接受垂體放射治療的患者中，隨著時間的推移，對共舒tropin的亞正常反應保持不變。
不同采樣次數的Sp和PPV以及這裏使用的截止值見表3．與30分鍾的測量相比，60分鍾的SC濃度具有更高的Sp和PPV，特別是在懷疑中樞AI時。盡管如此，在應用經典或性別特異性臨界值和分析特異性臨界值時，當進行SST以排除原發疾病時，30分鍾測定的Sp高達95%。
根據血清皮質醇截止濃度(經典和性別特異性和測定特異性)，以及作為疾病疑似起源的功能，短劑量高劑量共促激素試驗診斷腎上腺功能不全(AI)的特異性和陽性預測值(PPV)
在50例病例中，我們觀察到經典和性別特異性和分析特異性截止濃度之間的不一致結果。在這些受試者中，47例使用經典臨界值的亞正常反應變成了使用性別特異性和測定特異性臨界值的正常反應。其中7例進行SST以排除原發性AI，其餘40例進行SST以排除中央AI。18例開始糖皮質激素替代，無受試者出現慢性或急性AI的體征或症狀。此外，在50例不一致的SSTs中，有3例是在接受雌激素治療的女性中進行的，按照經典的臨界值反應正常，但考慮到性別特異性和分析特異性臨界值反應低於正常值，但均不需要糖皮質激素治療。
確定的組
根據經典的分界值，這些女性中有30人(20%)的SST反應低於正常水平，然而，當使用性別特異性和分析特異性分界值時，這一數字減少到隻有3人(2%)(觀察到的一致性:82%;κ: 0.151 (95% CI 0.066 ~ 0.235))。使用性別特異性和分析特異性臨界值在SST期間顯示亞正常反應的三位女性顯示刺激SC濃度為342 nmol/L (12.4 μ g/dL)、353 nmol/L (12.8 μ g/dL)和372 nmol/L (13.5 μ g/dL)，而免疫測定1和2的SC濃度在30分鍾采樣時間的lln(2.5百分位)分別為436 nmol/L (15.8 μ g/dL)和411 nmol/L (14.9 μ g/dL)。兩種免疫測定的第五百分位分別為450 nmol/L(16.3µg/dL)和414 nmol/L(15.0µg/dL)，與前麵描述的lln差異最小(~10%)(圖5)．這些女性對照組在隨訪期間沒有出現任何HPA疾病。
有證據表明下丘腦-垂體-腎上腺軸功能正常的絕經前健康婦女30分鍾共促激素刺激血清皮質醇濃度的描述性統計和分布最接近零的方框邊界表示第25百分位，方框內的實虛線和長虛線分別標記中位數和平均值，距離零最遠的邊界表示第75百分位。方框上方和下方的晶須表示第90和第10百分位。黑色圓圈表示第5百分位，紅色虛線表示每種免疫分析的正常下限(第2.5百分位)。
在排除服用口服避孕藥的女性後，我們對主要研究人群的結果進行了敏感性分析，使用來自構成我們驗證組的HPA軸正常女性的lln。兩個采樣時間都顯示出與之前使用文獻中衍生的lln觀察到的相似的一致性(觀察到的一致性:92%;κ: 0.724 (95% CI 0.632 ~ 0.816))。在整個受試者組中，在30分鍾采樣時間反應正常的286人中有4人(1.4%)在60分鍾出現亞正常反應。相反，77名受試者中有26名(34%)在30分鍾時反應低於正常，在60分鍾時反應正常。然後，我們分析了這些數據作為篩選AI的可疑原因的函數。支持我們之前的發現，當懷疑主要AI時，兩個SST采樣時間之間的一致性更好(觀察到的一致性:97%;κ: 0.846 (95% CI 0.714 ~ 0.977))，與懷疑中樞AI(觀察到的一致性:89%;κ: 0.667 (95% CI 0.548 ~ 0.785))，與文獻中觀察到的數據基本一致圖4．
討論
AI是一種與高發病率和高死亡率相關的臨床疾病。未受刺激的清晨SC值低於138 nmol/L(5µg/dL)表示AI的高PPV，而濃度超過500 nmol/L則預測正常的腎上腺反應。然而，138 - 500 nmol/L之間的值被認為是不確定的，需要腎上腺刺激來確認或排除診斷，始終與臨床圖像一致。1 - 3
在30和60分鍾的SST樣本中，SC基線濃度與共效肽刺激的SC水平呈較強的線性相關，這與先前的報道一致。22我們的數據還表明，海溫期間30分鍾和60分鍾的SC測量都有足夠的一致性指數，但就絕對一致而言，情況並非如此，特別是在懷疑存在中心AI時。此外，在SST期間60分鍾的一次檢測對於診斷原發性或中樞性AI的受試者似乎具有更高的Sp和PPV。在對73名受試者進行回顧性評估後，Zueger等23報告稱，在海表溫度30分鍾取樣與在測試的60分鍾進行單一測定相比，並沒有提供任何額外的診斷優勢。雖然其他人也報道了類似的結果，13日14這些研究沒有考慮到AI的主要或中心起源，也沒有應用性別特異性和測定特異性的臨界值，這是一個至關重要的事實，因為皮質醇免疫測定對共促激素刺激後觀察到的最終值施加了相當大的影響。17 18
我們的結果還表明，在SST期間30分鍾的SC測量，當使用性別特異性和檢測特異性臨界值時，足以排除臨床相關的原發性AI，因為在這種特殊情況下，隻有4%的患者在30分鍾表現出亞正常反應，然後在60分鍾表現出正常反應。此外，這些受試者表現出的刺激SC濃度非常接近臨界值濃度，在某種程度上，與這些正常限度的差異可能是由本文使用的商業免疫測定法的分析可變性所解釋的。從臨床角度來看，更重要的是，這些受試者在隨訪期間均不需要替代治療，沒有急性腎上腺危機，也沒有在隨訪期間被診斷出任何腎上腺疾病，這強烈表明他們的HPA功能在進行SST時實際上是正常的。使用性別特異性和測定特異性分界值似乎是必要的，因為其他作者提出，一些健康個體使用經典參考值可能對SST有延遲反應。24
另一方麵，當懷疑中樞AI時，60分鍾的樣本似乎比30分鍾的測量更具體。在這種情況下，12.7%在30分鍾反應不正常的受試者實際上在60分鍾反應正常，從而避免了不必要的治療。雖然懷疑繼發性AI的患者在共促腎上腺素刺激後30分鍾出現低於正常反應，可能並不意味著在非關鍵情況下需要腎上腺替代，但大多數醫生可能會在獲得共促腎上腺素刺激的SC濃度高於LLN後更有信心不開始替代治療，出於這個特殊原因，更傾向於使用60分鍾的樣本而不是30分鍾的樣本。此外，在懷疑AI的中心起源時，主要依賴於60分鍾SC對共舒tropin的反應，這也得到了以下事實的支持:在我們的係列中，5名患者中有2名在60分鍾表現出低於正常反應，在30分鍾SC值正常之前，AI實際上是在隨訪中確認的，因為之前進行了垂體放療。
我們目前的發現也加強了性別特異性和分析特異性分界值的需求，以解釋SST結果，與最近的臨床指南一致。3.在我們的研究中，使用這樣的臨界值可以降低FP結果，提高Sp和PPV，減少SST采樣次數之間的不一致結果，減少不必要的治療(如果應用經典臨界值進行診斷，20例患者(5%)可能會接受不必要的治療)。在HPA軸正常的絕經前婦女人群中，性別特異性和檢測特異性臨界值的可靠性得到了證實，在這些婦女中，這些臨界值比依賴經典值來評估其HPA軸的功能更合適。在這個人群中，30分鍾刺激SC的lln與製造商每次免疫測定報告的lln非常接近，這依賴於2.5百分位，17然而，為了提高SSTs期間皮質醇測量的診斷準確性，加強了建立當地規範數據的必要性。17個25
在我們研究的優勢中，我們將強調通過標準化動態研究評估的大量懷疑患有AI的受試者，以及在此類評估之後對受試者醫療記錄的仔細審查。然而，我們意識到該研究的觀察性和回顧性設計存在一些缺陷，因此不可能排除信息偏倚。我們所做的最大努力可能不足以避免根據主要或中心人工智能的懷疑對患者進行錯誤分類。同樣，給予超生理劑量的共效肽也不允許排除部分缺陷，特別是那些懷疑有中心HPA缺陷的人。另一個限製是，我們的研究中使用的公布的分析特異性的標準值來自於30分鍾的SC采樣。17因此，SC在60分鍾取樣可能需要自己的規範截止。此外，即使考慮到我們研究中包含的大樣本受試者，我們目前的結果可能無法外推到其他人群，他們的SC已經用不同的免疫測定法進行了測量，這需要特定的當地規範數據。此外，Sp和PPV的分析在大多數情況下沒有受到生化金標準的挑戰，因此我們無法建立假陰性率、敏感性和陰性預測值。盡管如此，除了這些評估在大多數情況下是不道德的，缺乏像ITT這樣的實驗室金標準並沒有推翻我們的結果，因為從實際的角度來看，我們尋找的是需要替代治療的患者，而不是那些有部分AI不需要任何治療的患者。另一個限製是確認組不能完全代表我們的主要研究人群，因為它隻包括絕經前婦女，刺激SC僅在30分鍾采樣時間可用。最後，在我們的確診人群中，我們不能完全排除在誘導停藥出血的情況下使用孕激素預處理。因為這些藥物可能會對下丘腦軸產生輕微的抑製作用，19日26日至少在理論上，在少數情況下，它們的施用可能降低了受刺激SC值，從而從其結果中排除了本地規範數據的生成。相反，由於這個原因，我們不得不依賴於公布的分析特定臨界值。
結論
為了輔助臨床判斷，與使用文獻中衍生的經典臨界值相比，應用SC對共舒tropin反應的性別特異性臨界值和檢測特異性臨界值可獲得更高的Sp和PPV，以建立AI診斷，從而避免不必要的治療。在共促神經激素刺激後30分鍾測量刺激SC可能足以支持原發性AI的臨床診斷，但當懷疑是中樞性AI時，60分鍾測量可能更可取。
參考文獻
腳注
貢獻者AEO-F, ML-R設計方案並進行統計分析。AEO-F、ES-C在必要時使用電子或書麵記錄審查臨床資料。AG-C和LJ-M對血清皮質醇樣本進行電子檢索。AEO-F, ML-R撰寫了該研究的初稿。包括LN-C和HFE-M在內的所有作者在提交前都對手稿進行了審閱，並對知識內容做出了貢獻。所有作者已對稿件的全部內容承擔責任，並批準了最終提交。
資金這項工作得到了PI1400649基金的支持，該基金由Fondo de Investigación Sanitaria, Salud Carlos III研究所，西班牙經濟和競爭力部提供。ML-R獲得了來自Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria研究所(IRYCIS)的當地臨床研究補助金。CIBERDEM也是Salud Carlos III研究所的一項倡議，部分由Fondo Europeo de Desarrollo Regional FEDER支持。沒有其他資金來源。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準在開展研究之前，我們獲得了當地倫理委員會(Ramón y Cajal大學醫院，倫理委員會)的批準。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明作為研究結果基礎的個人參與者數據在去識別後在本文中進行了報告，因此研究方案發表後，任何人都可以立即訪問數據，以實現已批準的提案中的目標，並進行個人參與者數據元分析。請將建議發送至andres_ortiz_f@yahoo.com或manuel.luque@salud.madrid.org。要獲得訪問權限，數據請求者需要簽署數據訪問協議。