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摘要
目標心血管疾病(CVD)的很大一部分不能用眾所周知的風險因素來解釋，如高膽固醇、高血壓和糖尿病。心血管疾病的一個潛在的新危險因素是哮喘。我們的目的是調查哮喘和心血管疾病死亡率之間的關係。
設計前瞻性隊列研究。
設置1994年至2011年在台灣台北進行的大型健康檢查項目。
參與者446 346名台灣成年人。每個參與者都回答了有關哮喘史(是/否)和目前每天使用哮喘藥物(是/否)的問題。活動性哮喘被定義為每天服用治療哮喘藥物的患者。
結果在2011年12月31日之前，通過與死因登記的聯係，對參與者的心血管疾病、冠心病和中風死亡率進行了跟蹤。
結果我們發現活動性哮喘患者死於CVD的風險增加(調整後HR (aHR) 1.32, 95% CI 1.08 - 1.62)。冠心病或中風的死亡風險以類似的方式增加(aHR分別為1.16,95% CI 0.78至1.73和aHR 1.23, 95% CI 0.86至1.74)，盡管HR估計不如CVD準確。對於心血管疾病、冠心病和中風導致的死亡，我們發現與活動性哮喘的相關性比非活動性哮喘強，而與心血管疾病和中風相關的男性比女性強。
結論我們的研究表明，哮喘，特別是活動性哮喘，可能與不良的心血管後果有關。
- 哮喘
- 心髒病學
- 流行病學
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數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
我們對肺功能進行了客觀的測量，這使我們能夠排除哮喘與慢性阻塞性肺疾病可能的錯誤分類。
然而，哮喘的診斷沒有金標準，哮喘的確診是基於自我報告。
台灣是世界上心血管疾病死亡率最低的地區之一;我們的樣本相對年輕，這導致了相對較少的心血管疾病死亡。
簡介
據估計，每年有1700萬人死於心血管疾病。1心血管疾病的主要形式是冠心病(CHD)和中風。1一些眾所周知的增加心血管疾病風險的因素是不利的膽固醇水平、高血壓、糖尿病和吸煙。CVD的很大一部分不能用這些已知的危險因素來解釋，疾病的高發使得檢測其他潛在的可改變的危險因素變得重要。一個新的潛在危險因素是哮喘。據估計，全球有多達3.3億成年人患有哮喘，2強調了哮喘對心血管疾病發生影響的潛在公共衛生重要性。這種聯係是合理的，因為它表明哮喘與低度係統性炎症和肺功能下降有關3.這與晚年患心血管疾病的風險增加有關。4個5盡管這種聯係是合理的，但隻有少數研究調查了哮喘和心血管疾病風險之間的關係。5個6例如，Iribarren的名字等6最近報道，在調整人口統計學和既定冠心病危險因素後，與無哮喘婦女相比，哮喘婦女冠心病相關死亡或住院的HR為1.22 (95% CI為1.14至1.31);在男性中沒有關聯。為了加強現有的因果關係證據，需要對哮喘和心血管疾病風險進行大規模的前瞻性研究，這些研究還可以調查性別的影響。
每年大約有550萬人死於中風。1在幸存者中，對身體、認知和情感功能的影響可能是毀滅性的。盡管中風的後果很嚴重，但哮喘作為一種新的危險因素還沒有被徹底研究。5 7我們的目的是研究基線哮喘是否與心血管疾病死亡風險增加有關，更具體地說，是與冠心病和中風死亡風險增加有關，研究對象是參加健康檢查項目的40多萬台灣成年人。
方法
研究人群
研究隊列包括593 225名20歲或以上的台灣成年人，他們參加了1994年至2011年由台灣台北MJ健康管理機構管理的大型健康檢查項目(https://www.mjclinic.com.tw)．基線問卷包括哮喘史和目前使用哮喘藥物的問題。如前所述，參與者接受了一係列生化測試和身體檢查。8在本研究中，593 225名成年人中有67 682人(11.4%)因哮喘或哮喘藥物信息缺失而被排除，另有79 197人(13.4%)因潛在混雜變量(包括社會人口學和生活方式因素)信息缺失而被排除。該分析包括446346名(75%)在1998年至2011年間接受檢查的參與者，他們對哮喘、哮喘藥物和潛在的混雜變量有充分的信息。
哮喘
參與者回答了有關哮喘史(是/否)和目前每天使用哮喘藥物(是/否)的問題。我們首先將哮喘定義為那些報告有哮喘史或目前每天使用哮喘藥物的人，然後將這些人分為兩個亞組:(1)非活動性哮喘(僅報告有哮喘史但目前沒有使用哮喘藥物的人)和(2)活動性哮喘(報告目前每天使用哮喘藥物的人)。自我報告哮喘通常用於基於人群的研究;這種方法已經被評估並顯示出合理的敏感性和特異性。9日10
心血管疾病的死亡率
從基線開始，通過使用國民識別號碼與台灣死因登記冊聯係，對參與者的死亡率進行隨訪，直到隨訪結束(2011年12月31日)。使用國際疾病分類第九修訂版(ICD-9)或第十修訂版(ICD-10)代碼來確定CVD的死亡率(ICD-9 390-459;ICD-10 I00-I99)， CHD (ICD-9代碼410-414;ICD-10 I20-I25)和中風(ICD-9 430-438;icd - I60-I69)。先前的研究顯示台灣心髒病和中風的死因編碼有較好的準確性。11
協變量
在基線健康檢查時，參與者穿著輕便的衣服，並赤腳測量。使用Nakamura KN-5000A (Nakamura, Tokyo, Japan)自動人體測量儀測量他們的體重(最接近0.1 kg)和身高(最接近mm)，並計算他們的身體質量指數(BMI) (kg/m2)．坐著休息5分鍾後，使用計算機自動水銀血壓計(CH-5000, Citizen, Tokyo, Japan)每隔10分鍾測量兩次血壓。我們在分析中使用了兩次測量的平均值。使用日立7150自動分析儀(日立，東京，日本)測量空腹後采集的血液中的葡萄糖、總膽固醇和甘油三酯水平。使用電子呼吸計測量呼吸功能(HI-501、HI-701或HI-801;胸部m.i.，東京，日本)。
參與者報告了他們的教育程度(初中或以下、高中、專科、大學或以上)、婚姻狀況(單身、已婚、離婚或分居、喪偶)、吸煙狀況(從未、曾經、現在)、飲酒情況(不飲酒或偶爾飲酒、曾經飲酒、經常飲酒)和體育活動情況(不活躍、低、中等或高)。他們還報告了他們是否有高血壓、糖尿病、心髒病、心髒手術、中風史，或者是否正在服用高血壓、糖尿病或心髒病的藥物。高血壓定義為:有高血壓史、服用高血壓藥物、全身血壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg。糖尿病定義為:有糖尿病史、服用糖尿病藥物或空腹血糖≥126 mmol/L。
統計方法
我們使用Cox比例風險模型分別調查哮喘自我報告與心血管疾病、冠心病和中風死亡率的關係。入職時間為招募之日，離開時間為2011年12月31日，或死亡(如果更早)。
我們估計了哮喘(對哮喘史或使用哮喘藥物回答“是”的人)與CVD、CHD和中風死亡率之間的相關性，並調整了年齡和性別(模型1)。在第二個模型中，我們調整了年齡、性別、教育程度和婚姻狀況、吸煙狀況、飲酒情況、體育活動、高血壓、糖尿病、BMI、總膽固醇、甘油三酯、心髒病史/心髒手術/使用心髒藥物，和卒中史(模型2)。我們還調查了活動性和非活動性哮喘與CVD、CHD和卒中死亡率之間的關係。
通過在模型中納入交互項並進行亞組分析，我們調查了在男性和女性中，在年齡組(60歲以上和60歲以下)和吸煙狀況(非當前吸煙者和當前吸煙者)中，這些關聯是否存在差異。我們通過使用似然比檢驗比較有和沒有相互作用項的模型來報告相互作用的p值。
我們進行了一係列敏感性分析，以測試我們發現的穩健性。首先，我們排除了隨訪前兩年因心血管疾病、冠心病或中風導致的死亡，因為這些死亡可能是由於預先存在的心血管疾病而不是哮喘造成的。在第二次敏感性分析中，我們排除了基線時有心髒病史、心髒手術史、心髒藥物使用史和中風史的參與者。最後，我們排除了基線時可能患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的參與者。在這個分析中，我們排除了那些有FEV的人1/FVC比值(1秒內用力呼氣量除以用力肺活量)<0.7。
通過繪製Schoenfeld殘差隨時間變化的曲線並檢驗其相關性來檢驗比例風險假設。
我們的研究符合《赫爾辛基宣言》。
患者和公眾參與
本研究使用來自台灣台北MJ健康管理機構的數據，患者未參與本研究的設計、招募或實施。患者的優先事項、經驗和偏好並不能決定結果。MJ健康管理機構將在其網站上發布這項研究的所有關鍵發現。在致謝部分對與會者表示感謝。
結果
在446346名參與者中，隨訪期間有2945人死於心血管疾病，780人死於冠心病，1146人死於中風。在基線時，3.34% (n=14 917)的參與者報告患有哮喘;2.60% (n=11 603)有哮喘病史，0.74% (n=3314)有活動性哮喘。根據基線哮喘狀況，參與者的特征顯示在表1．
在年齡和性別調整模型(模型1)中，哮喘患者的心血管疾病風險增加了27% (HR 1.27, 95% CI 1.09至1.48)。表2)．在多校正模型(模型2)中，相關性減弱(HR 1.13, 95% CI 0.97至1.31)。使用更嚴格的哮喘定義(活動性哮喘)，我們發現在模型2中，那些報告目前使用哮喘藥物的患者死於CVD的風險增加了32% (HR 1.32, 95% CI 1.08至1.62)。相反，非活動性哮喘與CVD死亡率之間無相關性(HR 0.96, 95% CI 0.77至1.62)。
有證據表明，哮喘(分為非活動性哮喘和活動性哮喘)與CVD之間的關聯在男性中比女性更強(模型2中相互作用的p =0.005) (表3)．在模型2中，報告患有哮喘的男性死於CVD的風險增加了25% (HR 1.25, 95% CI 1.04至1.49)，與無哮喘的男性相比，患有活動性哮喘的男性風險增加了63% (HR 1.63, 95% CI 1.30至2.04)，而患有非活動性哮喘的男性風險沒有增加(HR 0.90, 95% CI 0.68至1.19)。在女性中沒有發現關聯。當按年齡分層時，我們沒有發現明顯的差異(在線補充表1)．
哮喘和冠心病死亡率之間的相關性與心血管疾病死亡率之間的相關性是一致的，盡管由於死亡人數較少而不太精確(表2)．當按性別分層時，我們發現在年齡調整模型(模型1)中，患有活動性哮喘的男性冠心病風險增加67% (HR 1.67, 95% CI 1.08至2.59)，但在調整其他潛在混雜因素(模型2)時，這種關聯在很大程度上減弱了。我們在女性中沒有發現任何關聯(表3)．在模型1中，我們發現60歲以下人群的風險增加了一倍多(HR 2.57, 95% CI 1.06至6.26)，但CI很寬，當調整其他潛在混雜因素時，相關性減弱補充表1)．
在調查中風死亡率時，我們發現哮喘和中風死亡率之間的相關性相似，但略弱於哮喘和心血管疾病死亡率之間的相關性(表2)．我們發現，在模型1中，活動性哮喘患者的風險增加了77% (HR 1.77, 95% CI 1.22至2.57)，在模型2中調整了潛在的混淆因素後，風險仍然存在(HR 1.62, 95% CI 1.11至2.35)(表3)．在女性中沒有發現這種增加(相互作用p =0.032)。我們發現哮喘和中風死亡率在不同年齡組(即60歲以下和60歲以上)之間沒有差異(在線)補充表1)．
當排除隨訪頭兩年發生的死亡時，任何心血管結局的結果都沒有顯著變化(在線補充表2)．當排除有心髒病史、心髒手術史、心髒藥物使用史和基線時有中風史的參與者時，結果與主要分析的結果大致相似，除了哮喘和冠心病之間的相關性在很大程度上減弱了，盡管在該分析中冠心病死亡的人數很少(在非活動哮喘組和活動哮喘組分別為13和10)補充表3)．當排除基線時FEV1/FVC比值<0.7的個體時，基於其餘樣本的分析顯示，影響估計保持不變，盡管由於本分析中的冪次較低，CI略有擴大(在線)補充表4)．
總體而言，目前吸煙者和非吸煙者之間的哮喘和CVD/CHD/中風死亡率之間沒有統計學證據的差異(相互作用的p均為>0.05)，盡管目前吸煙者比非吸煙者或戒煙者有更強的相關性(在線)補充表5)．
討論
據我們所知，這是迄今為止關於哮喘和心血管疾病死亡率的最大研究。在這個超過40萬台灣成年人的樣本中，我們發現活動性哮喘患者死於心血管疾病的風險增加，而非活動性哮喘患者則沒有。冠心病或中風的死亡風險以類似的方式增加，然而，在敏感性分析中，排除了既往有心髒病的患者，隻有與心血管疾病和中風死亡率的相關性仍然存在。對於心血管疾病和中風導致的死亡，我們發現男性與活動性哮喘的關聯比女性更強。
以前的一些研究已經調查了哮喘和心血管疾病風險之間的關係。最近一項包括近100萬意大利成年人的大型研究同意我們的發現，並報告哮喘與不同心血管疾病適度相關。12此外，這項研究沒有發現男性和女性之間有任何差異，而我們的研究觀察到男性之間有更強的關聯。然而，這項意大利研究是橫斷麵的，沒有辦法知道CVD診斷是否先於哮喘診斷。此外，本研究沒有獲得肺活量測量，如FEV1和FVC，因此不能排除那些FEV1/FVC比值小於0.7，以盡量減少哮喘和COPD之間的錯誤分類的可能性。
在澳大利亞進行了一項規模較小的研究，包括大約4000人，其中500人被歸類為哮喘患者。13通過自我報告和氣道梗阻可逆性的識別來確定哮喘患者。結果與我們的發現一致，當COPD受試者被排除在分析之外時(FEV1/FVC <0.7, FEV1<預測的80%)，哮喘和CVD之間的關聯仍然存在。
冠心病占心血管疾病負擔的很大一部分14並發症甚至死亡的風險很高，因此發現新的危險因素是必不可少的。一些研究發現哮喘患者患冠心病的風險增加。15日16然而，結果並不一致，最近一項包括近16000名社區動脈粥樣硬化風險(ARIC)研究參與者的研究未能證實當前哮喘患者冠心病風險的增加(HR 0.69, 95% CI 0.46至1.05)。5
在目前的研究中，我們普遍觀察到在台灣成年人群中，男性的結果強於女性。相比之下，之前的其他研究發現，女性比男性的關聯更強。一項大型的前瞻性研究等17女性哮喘患者冠心病風險增加(HR 1.49, 95% CI 1.43 ~ 1.56)高於男性(HR 1.28, 95% CI 1.21 ~ 1.34)(相互作用p <0.001)。作者推測，哮喘患者冠心病風險的增加可能是由於哮喘患者的慢性炎症。支持這一觀點的事實是，患有哮喘的女性往往比患有哮喘的男性病情更嚴重，18更可能是全身性炎症。
盡管中風會帶來毀滅性的後果，但哮喘作為一種新的危險因素還沒有得到徹底的調查，隻有少數研究對這種聯係進行了研究。之前提到的研究使用了ARIC研究的數據，5與我們的研究結果相似，與沒有哮喘的患者相比，患有哮喘的患者中風風險增加55% (HR 1.55, 95% CI 0.95至2.52)。最近一項關於哮喘和中風的五項研究的薈萃分析發現，合並HR為1.32 (95% CI為1.13至1.54)。19與我們的研究結果相反，該薈萃分析發現，女性哮喘與中風之間的相關性(HR 1.42, 95% CI 1.15至1.76)強於男性(HR 1.19, 95% CI 0.90至1.43)。作者推測性激素可能在調節哮喘的免疫炎症中起著至關重要的作用。然而，我們的研究結果顯示，男性的風險增加，但女性沒有。導致這些研究之間差異的根本原因尚不清楚，來自不同種族國家的進一步調查可能有助於闡明這一觀察結果。
哮喘可能影響CVD的生物學機製尚不清楚，但已經提出了幾種機製。哮喘與低度全身炎症有關，20.這可能會影響日後患心血管疾病的風險。21之前的研究也表明c反應蛋白與兩種哮喘有關22和心血管疾病。23日24肺功能損害也與心血管疾病風險相關。25日26日肺功能受損患者炎症標誌物(包括c反應蛋白、白細胞介素-1β和白細胞介素-6)增加，27與動脈粥樣硬化和心血管事件有關。21日28日哮喘患者炎症反應引起的長期氣道重塑可產生不可逆的氣道阻塞，導致肺功能下降。29此外，嚴重的哮喘加重與肺功能的快速下降有關。30.另一種假設是哮喘與使用哮喘藥物的CVD風險相關，特別是β -2 (β -2)的心髒毒性作用2)受體激動劑。31日32最後，由於肥胖等其他因素，哮喘可能與心血管疾病有關，33吸煙34或者缺乏運動。35哮喘和心血管疾病之間的聯係也可能是由於糖尿病等合並症，而糖尿病與心血管疾病有很強的聯係36哮喘也是如此。37在我們的研究中，我們對這些潛在的混雜因素進行了調整，這些因素的混雜不太可能是觀察到的關聯背後的原因。
據我們所知，我們的研究是迄今為止規模最大的，調查哮喘和心血管疾病死亡風險之間的關係。盡管研究規模大，肺功能的客觀測量使我們排除了哮喘合並COPD的可能錯誤分類，以及我們的模型中包含的廣泛的潛在混雜因素，但必須考慮本研究的局限性。
哮喘診斷沒有金標準，盡管使用了肺活量測量來排除可能的COPD，但本研究中的哮喘是通過自我報告來診斷的。此外，我們不能排除心髒病誤診為哮喘的可能性。在那些被診斷為哮喘的患者中，我們無法根據疾病發作(即兒童vs成年)或任何其他表型(如肥胖相關、運動誘發和中性粒細胞性哮喘)將哮喘患者分開，38這些表型可能在哮喘誘因方麵有所不同，39性別分布39還有全身炎症。40例如，與肥胖相關的哮喘通常發生在成年期，可能對心血管疾病的發展特別重要。然而，由於我們無法區分這些亞組，我們的觀察可能不能代表每個亞組。最後，使用哮喘藥物的頻率低於每日的患者與其他隻有哮喘史的患者一起分組，定義了一個非常不同的群體，這可能是本研究的一個局限性。
台灣和其他一些東亞國家如日本和香港的心血管疾病死亡率在世界上是最低的。41 42此外，我們的樣本相當年輕(平均年齡40.4歲)，這可能是我們研究中CVD死亡人數相對較少的原因。這可能降低了我們檢測哮喘對心血管疾病死亡風險的任何微小影響的能力。
觀察性研究固有地限製了因果推斷。盡管我們在分析中對一些潛在的混雜因素進行了調整，但仍有可能存在不受控製的混雜因素導致所觀察到的關聯。具體來說，我們沒有關於吸煙包年的信息，這可能是一個潛在的混雜因素。然而，任何殘留的混雜都需要與哮喘和心血管疾病死亡率密切相關，並且與我們模型中包括的協變量無關。此外，由於排除了信息缺失的參與者而產生的偏見可能限製了我們的研究。
最後，樣本來自一家私人公司運營的健康檢查項目，參與者可能來自較為有利的社會經濟地位，因此我們的發現可能不具有一般人群的代表性。然而，該隊列與全國調查報告的一般人群相似43就某些特征而言，包括吸煙的普遍程度。
結論
我們的研究表明，哮喘，特別是活動性哮喘，可能與不良的心血管後果有關。對於心血管疾病和中風導致的死亡，男性的相關性比女性更強。即使在對確定的心血管疾病危險因素進行調整後，這種關聯仍然存在。需要進一步的研究來更好地闡明這種關聯背後的機製，並闡明這種關聯中的性別差異。
致謝
我們感謝與會者。本研究中用於分析的原始數據由MJ健康資源中心提供(授權代碼:MJHRFB2014001C)。MJ健康資源基金會負責數據分發。從研究分析中得出的任何解釋或結論不代表MJ健康資源中心的觀點。
參考文獻
腳注
貢獻者LBS撰寫分析方案，並撰寫初稿。MKT進行了數據分析。C-PW監督工作並審閱手稿。S-SC幫助監督這項工作，審查手稿並協調研究人員之間的合作。BMB設計了研究，幫助撰寫了分析計劃，撰寫了手稿的方法部分，並對手稿進行了審閱。所有作者都確認他們審閱並批準了最終版本的手稿。
資金這項工作得到了挪威中部地區衛生局與挪威科技大學聯絡委員會的資助，資助對象是倫敦商學院和挪威科技大學。BMB在Stiftelsen Kristian Gerhard Jebsen資助的研究部門工作;東北科技大學醫學和健康科學學院;挪威中部教育、研究和創新聯絡委員會以及聖奧拉夫斯醫院與挪威科技大學醫學和健康科學學院聯合研究委員會。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準中國醫科大學醫院倫理委員會已經批準了該研究方案。這項研究得到了台灣國立衛生研究院和MJ健康管理機構的批準。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明沒有其他數據可用。