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摘要
簡介在慢性阻塞性肺疾病患者心血管疾病一級預防中的抗血小板治療(APPLE COPD- icon2)試驗是一項前瞻性2×2階因、雙盲概念驗證隨機對照試驗，針對心血管疾病高風險的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。這項試驗的主要目的是調查抗血小板治療是否會對COPD患者使用多板試驗測量的血小板功能產生所需的反應。
方法與分析使用納入和排除標準篩選COPD患者的資格。符合條件的患者被隨機分配到四組中的一組，分別接受阿司匹林加安慰劑、替格瑞洛加安慰劑、阿司匹林加替格瑞洛或僅服用安慰劑。評估了全身炎症、血小板反應性、動脈硬度、頸動脈內膜-中膜厚度(CIMT)、肺功能和生活質量問卷等標誌物。主要結果包括6個月時阿司匹林和adp誘導的血小板功能的抑製(二元反應)。次要結局包括炎症標誌物的變化、CIMT、無創血管硬度測量、使用問卷調查的生活質量(euroqol -5維-5級感知問題(EQ5D-5L)、聖喬治COPD問卷)，以及記錄基線至6個月重複住院、心絞痛、心肌梗死或死亡的發生。安全結果包括大出血率和輕微出血率、1秒內用力呼氣量、用力肺活量和醫學研究委員會呼吸困難量表。
倫理與傳播該研究得到了東北-泰恩-威爾郡南部研究倫理委員會的批準(15/NE/0155)。這項研究的結果將在科學會議上發表，並發表在同行評議的期刊上。
- 冠心病
- 慢性呼吸道疾病
- 心髒病學
- 缺血性心髒病
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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本研究的優勢和局限性
我們的研究將包括以前沒有被臨床心血管研究針對的患者。
因此，我們希望在這項概念驗證試驗中收集盡可能多的關於這些慢性阻塞性肺疾病(COPD)高危患者心血管狀況的信息。
我們的研究包括以前未被診斷為冠狀動脈疾病(CAD)，但CAD、心肌梗死和過高死亡率風險較高的COPD患者。
這項研究的結果將為我們提供關於該患者隊列的詳細信息，使我們能夠非常仔細地規劃未來對未來有心血管事件風險的COPD患者使用抗血小板治療的大規模多中心一級預防研究。
該試驗不用於評估硬終點，如死亡或心肌梗死。
簡介
慢性阻塞性肺病(COPD)是國家衛生服務的一個重大負擔。據估計，英國有300萬人受到影響，約有200萬患者尚未確診。1我們之前研究了COPD患者心血管(CV)疾病風險增加的證據。我們報道了這兩種慢性疾病之間可能的聯係機製，討論了COPD和冠狀動脈疾病(CAD)患者預後不良的可能預測因素或標誌物，以及旨在降低COPD相關心血管風險的治療方案。2
冠心病在COPD患者中的患病率估計為10%-38%，3 - 820%-50%的COPD死亡與CV原因有關。9日10美國2007年至2010年彙總數據的回顧性數據庫分析顯示，COPD患者的腦血管和心血管疾病患病率高於無COPD患者，COPD患者的短期風險為35.8%，對照組為18.9%。11在COPD縱向評估以確定預測替代終點(ECLIPSE)研究中，Williams等顯示COPD患者CT掃描冠狀動脈鈣(CAC)評分高於吸煙者或非吸煙者。CAC的存在與呼吸困難的增加、運動能力的降低和死亡率的增加有關，這重申了COPD患者中CAD的存在與較差的臨床結果相關的事實。12
除了眾所周知的COPD和CAD之間的共同危險因素(吸煙、低社會經濟地位和久坐不動的生活方式)，人們還認為其他一些機製也會導致心血管風險的增加。其中包括COPD患者血小板活化和聚集增加，因為活化的血小板在動脈粥樣硬化血栓形成的發病機製中起著關鍵作用。單核細胞-血小板聚集物的形成是血小板活化的敏感標誌，它發生在動脈粥樣硬化形成過程的早期階段。13與對照組相比，COPD患者的血小板-單核細胞聚集物水平升高，急性加重期間這些聚集物水平進一步升高。14
最近，了解死亡率和發病率的研究(SUMMIT)試驗評估了吸入治療與皮質類固醇、糠酸氟替卡鬆和長效β-激動劑、維蘭特羅聯合治療是否可以提高中度COPD和CV風險升高患者的生存率。在這項涉及16485名參與者的大型試驗中，糠酸氟替卡鬆和維蘭特羅治療不影響死亡率或CV結局。這表明，針對肺部炎症並試圖改善肺功能的治療對總體死亡率和CV結局沒有任何有益的影響。因此，需要進行持續的臨床研究，以評估改善心血管疾病負擔非常高的慢性阻塞性肺病高危患者心血管疾病結局的策略。15 - 17日
抗血小板治療(APT)在急性冠脈綜合征(ACS)的治療中起著至關重要的作用。18最近的報道表明，抑製嘌呤能受體P2Y12與血小板反應性顯著降低相關，並具有抗炎作用。19P的作用2Y12除血小板抑製外的受體拮抗劑已在以前詳細綜述過。20.在血小板抑製和患者結局(PLATO)試驗的一項分析中，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組在治療中發生的肺部不良事件(AE)更少，這些不良事件後的死亡更少，特別是那些在AE發生後3天仍在服用研究藥物的患者。21先前的數據表明，替格瑞洛還通過腺苷介導的中性粒細胞趨化作用影響宿主對細菌肺部感染的防禦。22此外，最近的研究表明，替格瑞洛在輕中度COPD患者中使用是安全的，且支氣管痙攣發生率極低。23替格瑞洛與氯吡格雷的療效、益處和安全性相似，且因呼吸困難而停藥的發生率較低。24重要的是，用拮抗劑阻斷ADP受體可以防止小鼠吸煙引起的肺部炎症和肺氣腫的發展，這表明ADP阻斷有潛在的額外好處。先前的一項觀察性研究顯示，COPD急性加重患者使用阿司匹林或氯吡格雷與1年死亡率降低相關(or 0.63;95% CI 0.47 ~ 0.85, p=0.003)。25
這些額外的影響P2Y12抑製劑通過減少炎症從而降低CV風險，為CV疾病高危人群(如COPD患者)提供了一級預防的潛力。然而，我們未發表的對24000例COPD患者的數據庫綜述顯示，盡管COPD患者血小板活性增加、炎症和CV事件增加相關，但很少有COPD患者正在接受APT治療。雖然APT使用阿司匹林和替格瑞洛(一種新型抗血小板藥P2Y12受體拮抗劑)目前用於ACS患者的管理，但其在降低無ACS心髒事件風險的COPD患者的ae方麵的作用此前尚未在隨機對照試驗中進行評估。因此，我們開展了這項概念驗證試驗，以評估APT(阿司匹林，替格瑞洛)對血小板功能的影響，並探討其對無CAD病史的COPD患者炎症標誌物的影響。
假設
抗血小板藥物治療可顯著抑製慢性阻塞性肺病患者的血小板，改善CV疾病負擔的炎症標誌物和肺功能。
主要目標
研究APT治療是否會對COPD患者使用多板試驗測量的血小板功能產生所需的反應。
二級目標
APPLE COPD試驗的次要目標包括以下內容:
研究APT治療是否會降低炎症標誌物水平，包括纖維蛋白原、高敏C反應蛋白(hsCRP)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細胞介素-6 (IL-6)、髓過氧化物酶(MPO)。
研究APT治療是否會改善肺活量(1秒用力呼氣量(FEV1)和用力肺活量(FVC))、血管硬度和頸動脈內膜-中膜厚度(CIMT)。
研究APT治療是否能改善生活質量。
記錄COPD患者使用阿司匹林和/或替格瑞洛治療後基線至6個月的不良事件，包括呼吸困難、重複住院、心絞痛、心肌梗死或死亡。
方法
APPLE-COPD試驗是一項2×2階乘、隨機、對照、參與者、研究人員和評估人員盲法概念證明試驗，如圖1．
APPLE COPD研究流程圖。CIMT，頸動脈內膜-中膜厚度;FEV1, 1s內用力呼氣量;FVC，強迫肺活量;hsCRP，高敏C反應蛋白;il - 6,白細胞介素- 6;MPO、髓過氧物酶;PIC，病人識別中心;腫瘤壞死因子。
參與者身份
來自英國泰恩河畔紐卡斯爾地區呼吸係統門診的皇家維多利亞醫院、弗裏曼醫院和患者識別中心(PIC)的患者包括在這項試驗中。此外，位於蓋茨黑德的伊麗莎白女王醫院、達靈頓紀念醫院和英國北達勒姆大學醫院也被用作PIC地點。該試驗的開始日期是2015年8月，原始資助者建議的結束日期是2018年12月。在上述中心，對COPD患者進行篩選，以確定其資格。然後，研究團隊的一名成員聯係患者，向參與者提供研究信息和患者信息表(PIS)。患者的詳細信息(資格、不資格的原因、聯係方式以及預約日期和時間)被輸入到密碼保護的篩查日誌中。研究團隊的一名成員與患者聯係，同意參加研究的患者將在英國泰恩上紐卡斯爾的皇家維多利亞醫院的國家健康研究臨床研究設施接受基線訪問和1個月、3個月和6個月的後續訪問。包含和排除條件顯示在箱1．
納入和排除標準
入選標準:
1 s用力呼氣量(FEV1)<80%， FEV1/用力肺活量比<預測的70%。
10包年或以上的吸煙史(包括現在或曾經吸煙的人)。
有同意的能力。
排除標準:
年齡< 18年。
正在通過抗凝或抗血小板治療(APT)同時治療的任何疾病，包括阿司匹林(任何形式的阿司匹林)或替格瑞洛(心房顫動，深靜脈血栓形成，瓣膜假體，近期心肌梗死，藥物洗脫支架的使用)。
抗血小板藥物治療的其他特定禁忌症(出血風險，過敏)。
阿司匹林和替格瑞洛使用的禁忌症。
其他預期壽命<1年的並發絕症(充血性心力衰竭、癌症等)。
目前參與過其他臨床試驗或在過去30天內接觸過其他臨床試驗藥物。
非典型病因的慢性阻塞性肺病(如a1 -抗胰蛋白酶缺乏症)。
無法提供知情同意的患者。
在未來9個月內計劃/預期的大手術將停止APT。
懷孕，計劃懷孕或正在哺乳。
幹預
阿司匹林75毫克，每日一次，替格瑞洛90毫克，每日兩次，持續6個月。試驗藥品(IMPs)的基礎是阿斯利康提供的Brilique(替格瑞洛)90毫克(成分:替格瑞洛、甘露醇、二堿性磷酸鈣、澱粉乙醇酸鈉、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂)和安慰劑片(乳糖一水、微晶纖維素和硬脂酸鎂)，以及市售的阿司匹林75毫克片劑(阿司匹林，玉米澱粉，E553)。MODEPHARMA(倫敦，英國)負責安排阿司匹林安慰劑的生產和所有IMPs的標簽/隨機包裝以及臨床試驗使用的最終合格人(QP)放行。積極和安慰劑研究藥物提供為3個月的供應。研究藥物由首席研究員或指定的研究臨床研究助理根據方案處方，並根據當地藥房政策分配給患者。在3個月和6個月隨訪時，持有研究藥物的患者應將所有試驗用品按原包裝退還給研究團隊(即使是空的)。
如果受試者發生心肌梗死溶栓(TIMI)大出血，決定不再希望繼續或研究者建議停止研究藥物，則必須停藥。在出現並發疾病、不良事件、嚴重不良事件、疑似意外嚴重不良反應、方案違反、管理原因或其他原因的情況下，研究者也有權讓患者退出研究藥物。
研究團隊將在1個月、3個月和6個月對所有患者進行複查，以確保和提高良好依從性的可能性。在每次訪問/最後一次訪問後，將通過檢查和記錄剩餘膠囊數量來評估研究藥物的依從性。研究藥物責任將由當地藥房評估和記錄。臨床團隊還將在每次研究訪問時對所有返回的研究藥物進行快速審查，以確定任何明顯的依從性問題，並立即與參與者解決這些問題。
參與者將繼續正常服用其他疾病的藥物，並在電子病例報告表格(eCRF)中記錄治療階段所接受的所有伴隨藥物的完整清單。
主要的結果
這項研究的主要結果包括6個月時aspi和adp誘導的血小板功能的抑製(二元反應)。ADP響應定義為ADP <46, ASPI響應定義為ASPI <40。對於隨機分配給替格瑞洛的患者，反應是根據ADP反應，而對於隨機分配給阿司匹林的患者，反應是根據ASPI反應進行評估。
二次結果
我們將評估以下次要預後指標:從基線到6個月，炎症標誌物包括纖維蛋白原、hsCRP、TNF-α、IL-6、MPO的變化;從基線到6個月的CIMT和無創血管硬度測量的變化;在基線和6個月時，使用問卷(EQ5D-5L，聖喬治慢性阻塞性肺病呼吸問卷(SGRQ-C))調查生活質量的變化。此外，雖然本研究沒有測量硬終點，但在本研究開始時，文獻中沒有足夠的CV事件率信息。因此，在我們的研究中，我們還記錄了6個月時重複住院、心絞痛、心肌梗死或死亡的發生。然而，我們注意到最近發表的SUMMIT試驗中描述的CV事件的發生率，該試驗評估了吸入皮質類固醇和長效β -激動劑對中度COPD和CV風險升高患者生存的影響。15
安全的結果
雙APT的缺點是出血的發生，這本身就可以導致過高的死亡率。26日27日因此，我們在試驗中非常仔細地監測和評估出血事件。主要的安全性結果將是TIMI量表所定義的大出血率和輕微出血率28以及流血學術研究聯盟(BARC)的定義。29此外，考慮到替格瑞洛由於其腺苷介導的作用可導致呼吸困難的增加，我們還監測FEV1、FVC和醫學研究委員會(MRC)呼吸困難量表(呼吸困難)的下降，作為安全結局指標。
基線數據收集
在基線研究診所，患者接受研究團隊的以下程序:使用在線計算器(http://www.qrisk.org/）;30 mL血液樣本測量血小板反應性和生物標誌物水平;使用肺活量法進行肺功能測試(FEV1和FVC);超聲掃描測量CIMT;血管硬度使用Vicorder設備(Skidmore Medical, Bristol, UK)、生活質量(EQ5D-5L和SGRQ-C)和MRC呼吸困難量表。所有數據在eCRF中使用MACRO(愛思唯爾，阿姆斯特丹，荷蘭)收集。沒有輸入患者身份數據，用戶訪問受到密碼保護。
血小板功能檢測
盡管使用了P2Y12拮抗劑與不良心髒事件有關。30.先前的一項研究表明，與無COPD患者相比，接受經皮冠狀動脈介入治療的COPD患者在治療期間的血小板反應性更高，並提示這可能導致這些患者的高心血管死亡率。31阿司匹林通過不可逆地抑製血小板環氧合酶-1來抑製血小板介導的動脈粥樣硬化血栓栓塞事件，隨後阻止強效前聚集性前列腺素血栓素A2的合成。盡管有阿司匹林治療，仍有大量患者繼續經曆動脈粥樣硬化血栓栓塞事件，即所謂的“阿司匹林治療失敗”，這在病因學上是多因素的。大約10%的人對阿司匹林沒有適當的反應，這種現象被稱為“阿司匹林抵抗”。32阿司匹林對心血管疾病一級預防的有益作用是適度的，每天服用劑量為100毫克或更少。老年人似乎獲得了更大的相對心肌梗死的好處。33在APPLE COPD試驗中，我們評估了COPD患者APT對血小板功能的影響。重要的是，這項試驗將使我們能夠評估這組患者的治療依從性。值得注意的是，在SUMMIT試驗中，23%-29%的患者退出了研究產品。15
多電極聚集術可以使用全血樣本快速評估血小板功能。多板分析儀中的信號反應是由被激活的血小板粘附在傳感器電極表麵引發的，這引起了電阻的增加。每個測試單元包含兩對傳感器，作為內置的質量控製。34多板分析儀、耗材和試劑由Roche Diagnostics (Roche Diagnostics, West Sussex, London, UK)提供。多板分析儀有一個電子移液管，通過使用預定義的移液管程序，從檸檬酸樣品中抽取300µL全血，用溫生理鹽水(0.9%)稀釋。對於每個樣本，進行三項血小板反應性測定:(1)使用花生四烯酸進行ASPI試驗，根據提出的阿司匹林效應，確定對環加氧酶誘導的血小板功能的抑製水平;(2) ADP試驗，確定ADP對血小板聚集的抑製作用，這與假設的替格瑞洛效應一致;(3)使用凝血酶受體激活肽(TRAP)測試，通過刺激凝血酶受體來確定血小板反應性，以確保分析人員給出的結果的可靠性，因為患者不會服用任何糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑來抑製血小板反應性。結果以聚合(AU)/min的圖形曲線表示。結果的參數為:速度(AU/min)、聚集量(AU)和曲線下麵積，用AU×min或U表示(10 AU×min=1U)。
炎症生物標誌物分析
神經激素激活和全身炎症被懷疑在增加CV疾病風險中起著重要作用。35-37慢性阻塞性肺病患者發生全身炎症的確切機製尚不清楚。一些研究表明，這可能是由於細胞因子和氧自由基從肺部釋放到體循環，而另一些研究則將其歸因於交感神經係統的過度活躍導致外周炎症反應的激活。38全身炎症的生物標誌物，包括纖維蛋白原，CRP，36IL-6, IL-8和TNF-α，39 40與對照組相比，穩定期COPD患者的死亡率更高。氧自由基的釋放可能促進低密度脂蛋白的氧化和泡沫細胞的形成，增加冠心病的風險，並誘導全身免疫反應。41考慮到替格瑞洛之前已被證明具有抗炎特性20.還與降低肺部AEs和敗血症後的死亡率有關21鑒於COPD患者炎症負擔加重，我們希望在本試驗中評估替格瑞洛對各種炎症標誌物和心血管疾病負擔的影響。
在基線、1個月和6個月隨訪時采集血液樣本，並檢測全血計數、血脂、hsCRP、纖維蛋白原、TNF-α、MPO、IL-6和microRNA。
血管硬化
動脈硬化是心血管疾病風險的另一個新興預測因素。動脈脈搏波速度(aPWV)是一種廣泛應用的評估動脈硬度的方法。最近發表的一項對27項縱向研究(>2萬名參與者)的薈萃分析顯示，aPWV與CV發病率和死亡率之間存在很強的正相關關係。42研究發現，肺氣腫的嚴重程度與較高的動脈硬度獨立相關，43 44這可能是獨立於全身炎症的慢性阻塞性肺病患者CVD風險增加的機製之一。一些研究表明，COPD患者aPWV較高，但與炎症標誌物水平無關;然而，年齡和血壓是這些患者aPWV的決定因素。45 46我們評估了患者的基線血管僵硬度，並在1個月和6個月重複這些測量。APT不太可能對血管硬度產生顯著影響。然而，考慮到替格瑞洛的抗炎特性，我們希望在我們的研究中進一步探索這一點。
aPWV使用Vicorder設備(Skidmore Medical)測量，該設備依賴於壓力傳感器。這是一種非侵入性和可重複性的方法，可在床邊使用Vicorder軟件(Skidmore Medical)進行。參與者將被要求以大約45度角躺在床上，手臂、上腿和頸部分別放置血壓袖帶，測量肱、股骨和頸動脈的壓力。胸骨切口到股袖之間的距離將用於評估aPWV，胸骨切口到臍的距離用於評估肱股脈搏波分析(PWA)。PWA評估包括脈壓(PP)的測量，增強指數，這是相對於PP的第一和第二個收縮峰值之間的差異，被用作動脈硬度的替代測量，47並增加踝部壓力指數及肱部壓力指數。PP(收縮壓減去舒張壓)也可以作為動脈硬度的替代測量。PP波是由左心室的每次收縮產生的，它先於血液流向主動脈。在正常人中，PP波沿主動脈向下傳播到外周小動脈和毛細血管。在毛細血管的水平上，這波的一部分被傳輸到這些小血管，並負責持續的低搏動血液流向組織;而部分電波則被反射回左心室。動脈(主要是主動脈)越硬，反射波返回左心室的速度就越快，導致後負荷和收縮壓增加，並可能導致舒張期冠狀動脈血流減少。48 49
頸動脈內膜-中膜厚度
之前的一項研究比較了新診斷的未經治療的COPD患者與無COPD患者的hsCRP和CIMT，結果顯示COPD組的CIMT和hsCRP顯著高於COPD組(p<0.05)。50一項大型研究評估了2502例COPD患者的hsCRP、纖維蛋白原和CIMT之間的關係，結論是這兩種炎症生物標誌物在多變量調整分析中與CIMT相關，吸煙與男性CIMT較高有關。35在APPLE試驗中，再次考慮到替格瑞洛潛在的抗炎作用，我們探索了APT對COPD患者CIMT的影響。需要進行長期隨訪，以顯示對CIMT的重大影響。然而，這項研究並不是計劃作為一個長期的後續研究，而是一項了解基本機製的研究，這可能有助於我們指導未來的研究計劃。
使用Xario XG超聲機和血管探頭測量CIMT，以獲得左右頸總動脈的心電門控圖像。使用手動校準方法在頸動脈球近端約1cm處測量近壁和遠壁的可視化CIMT。得到最大和平均CIMT讀數。
肺功能檢查
COPD的標誌之一是肺功能的加速下降，可以用肺活量測定法來測量。炎症、氧化應激和其他途徑被假設在這種惡化中是重要的。我們想評估APT治療對肺部炎症負擔的影響是否會導致使用肺活量測定法測量的肺功能的改善。由研究團隊中訓練有素的成員在基線時(除非之前在常規門診預約中在基線前30天進行過)和在6個月隨訪時使用Vitalograph金標風箱肺活量計進行肺活量測定。
生活質量問卷
COPD患者的生活質量受損。51肺功能的改善可能會改善這些患者的生活質量。兩份問卷用於評估基線、1個月和6個月隨訪時的生活質量。這些是SGRQ-C和EQ5D-5L。SGRQ- c是SGRQ的簡寫版本，是一種研究工具，已被證明具有良好的鑒別特性，並對治療試驗有響應;SGRQ-C評分與COPD嚴重程度之間有很強的相關性。51 52EQ5D-5L問卷評估問卷完成時自我報告的健康狀況。53在本研究中，我們將能夠評估不同治療組的生活質量變化。
後續
在整個研究過程中，在1個月、3個月和6個月持續評估患者對研究藥物的依從性和不良事件的發生情況。此外，上述所有研究相關程序均在1個月和6個月時進行測量。活動時間表顯示在表1．
樣本量計算
每個研究問題，一個弗萊明·阿赫恩54早期設計用於調查(i)阿司匹林和(ii)替格瑞洛的作用是否值得進一步研究。為了確定阿司匹林或替格瑞洛是否有可能達到值得進一步研究的最低療效水平，弗萊明阿赫恩54設計需要說明6個月以上和以下的反應率，這將表明是否繼續進行III期試驗。這些比率是根據Perl的一項研究選擇的等，55Who報告，在非隨機比較中，替格瑞洛和普拉格雷1個月的有效率分別為100%和91.3%。APPLE COPD試驗設計假設6個月的比率較高，類似於報告的Perl的1個月比率et al。因此，假設拒絕任何一種治療的反應率(p0) <65%，進一步研究任何一種治療的反應率(p1) >80%。試驗設計的重點是證明80%的響應率是合理的，響應率至少為65%。對於每個研究問題，進一步研究任何一種治療方法的理由都是基於觀察每個介入組的最小反應數，即臨界數。由於背景證據很少，控製組提供了直接和公正的基準。作為一項早期試驗，誤差水平被誇大，超出了一項明確的大型III期研究的預期，但限製在早期試驗的可接受水平，即12% α(類型1)和12% β(類型2)。根據這些規定的參數，在2×2設計中，目標招募計算為每組50名患者，每次比較:(i)阿司匹林(n=50)與不阿司匹林(n=50);替格瑞洛(n=50)與不替格瑞洛(n=50)，如下所示。50是滿足上述設計標準的最小數字。在本試驗中，由於背景證據極少，“無阿司匹林”組和“無替格瑞洛組”提供了無偏倚的對照基準反應率。由於本試驗是調查隨機化後6個月的結果，因此將樣本量調整為6個月內預期15%的退出率，四舍五入為120名患者的目標招募。在整個征聘期間將監測估計的輟學率。 The Fleming A’Hern design54如果在每個幹預組(分別用於阿司匹林和替格瑞洛)觀察到的反應數小於臨界數，則表明沒有進一步的單獨研究每種治療。
招聘
COPD患者將在PIC中被確診。PIC將通過向符合條件的患者發放PIS來提供有關研究的信息，並/或通過在候診室張貼海報來宣傳參與研究的機會。研究團隊(pi、臨床研究助理或研究護士)在給予患者充分的研究信息後，將邀請患者參與研究。
隨機
符合納入和排除標準的同意患者使用紐卡斯爾臨床試驗單元安全的網絡係統隨機分組。參與者被分配到四組中的一組，分別接受阿司匹林加安慰劑、替格瑞洛加安慰劑、阿司匹林加替格瑞洛或僅服用安慰劑，使用分層的阻塞治療分配(可變長度的隨機排列塊)。隨機列表是由一位獨立的統計學家生成的。分層是基於年齡這一重要混雜因素(分為≤65歲，>65歲)。在隨機分配時，每個患者都被分配了一個唯一的試驗編號。治療分配是雙盲的，因此隨機化過程為每個參與者生成一個與相應分配的研究藥物相關的治療包編號。這一自動化程序將生成一個藥房處方，包括患者的唯一試驗編號和治療包編號，以確保研究藥劑師分發正確的試驗藥物。
基礎墊層
分配到主動組或安慰劑組將對參與者和研究人員/評估人員(雙盲)都是盲的。認為不太可能需要緊急開盲，最好避免。在緊急情況下(出血)，將假定患者正在使用雙APT。在常規實踐中，如果在這類藥物上出血，則簡單地中止治療。在這種情況下，在開始簡單的支持措施以減少出血(包括壓)後，沒有專門的治療方法。如果醫療保健專業人員看到研究參與者(無論是作為研究團隊的一員還是作為緊急服務的一員)出現任何臨床顯著出血，將建議患者提供患者參與卡。這將包括研究團隊的緊急聯係電話(如果認為需要，可以聯係)，以及停止試驗藥物的明確說明。
數據收集和管理
在1個月、3個月和6個月複查所有患者的策略將提高參與者的保留率和完成隨訪。如果患者僅停止使用研究藥物，在患者允許的情況下，將努力繼續獲取隨訪數據。數據將由研究團隊直接輸入到數據管理係統中，並存儲在紐卡斯爾臨床試驗單元的MACRO數據庫中，MACRO數據庫由愛思唯爾的軟件作為服務係統提供，是一個安全有效的臨床數據管理係統。數據將按照1998年數據保護法進行處理、計算機化和存儲。任何參與者身份數據都不會離開研究現場。研究數據的質量和保留將由首席研究員負責。所有研究數據將按照最新的良好臨床實踐(GCP) (2005/28/EC)和當地政策進行保存。
患者和公眾參與
在這項試驗中，患者和公眾都沒有參與。
統計分析
描述性統計數據將按比較組和總體表列出來。連續測量將以平均值(SD)或中位數(IQR)表示。作為2×2析因設計，主要分析基於阿司匹林與不服用阿司匹林、替格瑞洛與不服用替格瑞洛的比較。對於每項分析，主要終點指標是6個月時測定的血小板緩解率(1個月緩解率作為次要終點指標評估)。響應率將在意向治療(ITT)數據集中計算，作為響應的患者總數占所有隨機患者的比例(缺少主要結果數據的患者被歸為無響應患者)，並描述性地報告為95% ci的率和未調整OR。將對修改後的ITT數據集進行敏感性分析。將在修改後的ITT數據集上計算響應率，即響應的患者總數占6個月時隨機進行主要結果測量的所有患者的比例。任何在6個月時不能評估的患者將被列為失蹤並移除。敏感性分析將在每個方案(PP)集上進行，其中響應率將在PP數據集上計算為響應的患者總數占PP數據集每個比較組患者數量的比例。任何缺少主要結果數據的患者，如果是協議偏差者，將被刪除。 Secondary analyses will be based on adjusted OR of the treatment effect adjusted by the stratification variables (age) estimated in a multivariable logistic regression model and 1 month reported response rate. AEs will be reported descriptively as the number of events, and number of unique patients experiencing an AE as a proportion of the total number of patients starting treatment. Biological outcome measures will be presented graphically and descriptively as medians (with IQRs). Patient quality of life will be scored according to instructions for the individual questionnaires and reported graphically and descriptively as means (with SD). Due to the randomisation process, platelet reactivity is assumed balanced at randomisation. Previous literature is minimal and as such this trial is designed using early phase methodology with the aim to investigate levels of activity worthy of further investigation in later studies. As such, the trial is not powered for any hypothesis testing.
試驗監測
監測研究的進行和收集的數據將通過中央審查和現場監測訪問相結合的方式進行，以確保研究按照GCP進行。研究現場監測將由紐卡斯爾臨床試驗單位在經主辦方批準的基於風險的評估後進行。主要重點領域將包括同意書、嚴重不良事件、研究檔案中的基本文件、藥物問責製和管理。
根據新的安全性信息，或試驗監督委員會和/或試驗管理小組、主辦方、監管機構或相關倫理委員會給出的其他原因，試驗可以提前終止。試驗監督委員會將就是否繼續或停止研究提出建議，並向發起人提出建議。如果該研究在患者招募方麵過早終止，將通知迄今為止已登記的參與者，不再隨機抽取其他參與者，並將對已登記的參與者進行隨訪。
危害
本研究中發生的大多數不良事件和藥物不良反應，無論嚴重與否，由於本研究中使用的藥物，預計將產生與治療相關的影響。所有非嚴重不良反應將在隨訪6個月時記錄，嚴重不良反應將在整個試驗期間記錄，直到試驗治療停止後4周。藥品和保健產品監管機構(MHRA)和主要研究倫理委員會(REC)將根據以下時間表，通過MHRA電子報告係統通知主辦方在研究期間發生的所有疑似意外嚴重不良反應(SUSARs);致命和危及生命的在通知後7天內，非危及生命的在通知後15天內。在個案基礎上，所有研究人員將被告知在整個研究過程中發生的所有susar。
審計
該研究將接受紐卡斯爾泰恩醫院NHS基金會信托基金會作為讚助商的檢查和審計，以及其他監管機構，以確保遵守GCP。研究者/機構將允許與試驗相關的監測、審計、REC審查和監管檢查，提供對源數據/文件的直接訪問。
道德
本研究的進行將按照《赫爾辛基宣言》(1996)通過的對參與人體研究的醫生的建議進行。研究開始前還獲得了MHRA和NHS研發批準(紐卡斯爾泰恩醫院NHS基金會信托)的臨床試驗授權。信息表(見網上)補充附件)提供給所有符合條件的受試者，並在任何研究程序之前獲得書麵知情同意書。
協議的修正案
紐卡斯爾與泰恩醫院NHS信托基金和阿斯利康商定了議定書修正案，並在實施前得到了東北泰恩和威爾南研究倫理委員會的批準。在最初的協議版本中，我們打算繼續收集AEs數據長達1年。然而，在最新批準的方案修訂版本中，我們決定隻收集長達6個月的數據。
同意
研究小組的一名成員將與患者接觸，看他們是否同意參加這項研究。知情同意討論將由適當的現場工作人員(根據代表團日誌)進行，包括醫務人員和研究護士，參與者有機會提出任何問題。在收到有關研究的信息後，參與者將有合理的時間來決定他們是否願意參與。希望參與研究的人員應簽署《患者知情同意書》並注明日期，提供書麵知情同意，該知情同意書將由研究團隊的一名成員見證並注明日期，並有文件記錄並授權責任。
保密
所有個人資料將嚴格保密。為了保持匿名性，任何離開網站的數據都將通過參與者姓名的首字母和唯一的研究識別代碼來識別。這項研究將遵守1998年的數據保護法。所有研究記錄和研究者現場檔案將保存在現場一個上鎖的文件櫃中，並限製訪問權限。所有實驗室樣本將僅標記唯一的研究識別號和患者出生日期(以匿名形式鏈接)。
訪問數據
首席研究員、聯合研究員和試驗團隊將可以訪問數據集，這些數據集受密碼保護。
輔助和試驗後護理
紐卡斯爾泰恩醫院NHS基金會信托是讚助商，通過讚助商，國家衛生服務(NHS)就研究管理引起的潛在責任和過失傷害提供賠償。本研究中的兩個地點都是紐卡斯爾泰恩醫院NHS基金會信托的醫院，NHS賠償是針對研究行為引起的潛在責任和過失傷害。與研究設計相關的過失傷害所引起的潛在責任賠償由NHS計劃為與NHS有實質性雇傭合同的方案作者提供，由紐卡斯爾大學保險計劃為與紐卡斯爾大學有實質性雇傭合同的方案作者提供。
傳播
數據將是首席研究員和共同研究員的財產。發表將由首席研究者負責，並以符合ICMJE作者標準的共同研究者和試驗團隊同意的作者身份發表。beplay体育官网官方登录該研究計劃在同行評議的期刊上發表，並在國內和國際會議上提交數據。研究結果亦會向讚助及資助機構報告。在研究結束時，參與者將被告知他們的治療方法和對研究的貢獻，包括結果的概要。
結論
該試驗是首個評估APT特異性替格瑞洛在無CAD病史的COPD患者中的應用的研究。這項研究將有助於詳細了解COPD患者的心血管疾病基線負擔以及APT在血小板抑製方麵的反應率。此外，還探討了APT對炎症和CV疾病負擔的影響。這將有助於我們非常仔細地規劃未來COPD患者的大規模多中心一級預防研究，評估心肌梗死和死亡率等硬終點。
試驗管理組
Vijay Kunadian博士(首席研究員);Anthony De Soyza博士(首席研究員);Deborah Stocken教授(高級統計學家，共同研究員);Andrew Fisher教授(合作研究員);Nina Wilkinson博士(試驗統計學家);Graham Burns博士(研究員);Nicola Howe女士(數據庫經理);肖恩·斯科特(讚助商代表);Elaine McColl教授(合作研究員);Jared Thornton博士、Lesley Hall博士(高級試驗經理); Dr Alexander von Wilamowitz-Moellendorff, Andrea Bell (trial managers); Dr Eva-Maria Holstein (trial administrator); Laura Robertson (trial secretary).
審判監督委員會
Stephan James教授(主席)瑞典烏普薩拉大學烏普薩拉臨床研究中心;Neil Swanson博士，英國米德爾斯堡詹姆斯庫克大學醫院;Alex McConachie博士，英國格拉斯哥大學羅伯遜生物統計中心健康與福祉研究所;約翰赫斯特博士，炎症和組織修複中心，倫敦大學學院。
審判讚助商
紐卡斯爾泰恩醫院國民保健服務基金會信托。研發參考文獻7356。
致謝
首席研究員:VK。主要研究者:ADS。作者非常感謝AF、GB、Sophie West博士、Stephen Bourke博士和Jim Lordan博士允許他們的患者參與這項試驗。臨床研究員:HA, Dr Sophie Gu, Adam Miller, DC。初級護理組:勞拉·倫威克和莎莉·鄧恩。東北部和坎布裏亞郡初級保健臨床研究網絡的所有全科醫生實踐都貢獻了患者。紐卡斯爾NIHR臨床研究設施:Philip McGrouther, Louise McCormack, Ashley Eglon, Vanessa Ludley。紐卡斯爾醫院藥房:Ian Campbell, Maria Allen, Lesley Rigdon。
參考文獻
腳注
貢獻者VK:研究構想，對整個研究、研究方案和最終提交的稿件承擔全部責任;DC:對手稿和修改的批判性審查;HA:撰寫此稿初稿;NW:統計輸入和稿件評審;NH:數據管理和稿件評審;EM:審稿，方案開發;JT:對議定書進行嚴格審查;AvW-M:稿件批判性審閱;E-MH:對手稿的批判性審查;DS:高級統計輸入、方案製定和稿件批判性審核; GB: critical review of the manuscript; AF: protocol development and critical review of the manuscript; ADS: protocol development and critical review of the manuscript.
資金該研究由阿斯利康公司(資方編號ISSBRIL0303)的外部研究基金支持。該研究得到了紐卡斯爾國家健康研究所紐卡斯爾生物醫學研究中心的支持/資助，該中心位於紐卡斯爾醫院NHS基金會信托和紐卡斯爾大學。
免責聲明所表達的觀點是作者的觀點，不一定是NHS、NIHR或衛生部的觀點。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準該研究已獲得東北-泰恩-威爾南部研究倫理委員會(REC 15/NE/0155)的批準，並根據《赫爾辛基宣言》進行。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。