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摘要
客觀的評價亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR食管癌患者的基因多態性和對氟嘧啶基化療的反應。
設計薈萃分析。
方法我們搜索了PubMed、Embase和Web of Science數據庫，從成立到2017年10月進行相關研究。采用STATA V.12.0軟件進行統計分析。合並ORs和95% ci用於評估等位基因、顯性和隱性模型下的關聯強度。我們還進行了按癌症類型、種族和研究設計分層的亞組分析。此外，敏感性分析通過連續省略個別研究進行，並使用Begg檢驗和Egger檢驗來檢測發表偏倚。
結果這項薈萃分析共納入了來自12項研究的2020例患者。結果表明，兩者之間無顯著相關性MTHFRC677T (rs1801133)和A1298C (rs1801131)多態性和所有三種遺傳模型下氟嘧啶基化療的臨床反應(T vs C: OR 0.93, 95% CI 0.76至1.15;C vs A: OR 0.88, 95% CI 0.56至1.40。CT+TT vs CC: OR 0.94, 95% CI 0.72 ~ 1.23;AC+CC vs AA: OR 0.80, 95% CI 0.47 - 1.35。TT vs CC+CT: OR 1.02, 95% CI 0.74 ~ 1.39;CC vs AA+AC: OR 1.15, 95% CI 0.50至2.67)。當按癌症類型、種族或研究設計進行分層時，所有亞組的相關性仍不顯著。
結論這個元分析表明MTHFR多態性不能被認為是預測食管癌患者對氟嘧啶類化療反應的可靠因素。
- MTHFR
- 多態性
- fluoropyrimidine
- 化療反應
- Oe食管癌
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
我們采用隨機效應模型對彙總數據進行分析，以考慮每個群體的不同效應，並進行分層分析以避免異質性。
本研究受到一些變量的限製，如年齡、性別、飲食、生活習慣、環境暴露和患者病理類型。
本研究在一些亞組分析中也受到樣本量小的限製。
簡介
氟尿嘧啶(5-FU)是治療胃癌和食管癌的主要藥物。口服氟嘧啶類藥物包括卡培他濱和替加福與5-FU療效相似。1 - 4氟嘧啶類藥物本身沒有抗腫瘤活性，但它們被轉化為5-氟- dump，可進一步與5,10 -亞甲基四氫葉酸(5,10 - mthf)和胸苷合成酶(TS)形成三元配合物。這種三元複合物的形成導致TS的持續抑製;它阻止2 ' -脫氧尿苷-5 ' -單磷酸轉化為2 ' -脫氧胸苷- 5 ' -單磷酸，從而抑製DNA的合成。5這被認為是氟嘧啶抗腫瘤作用的主要機製。
葉酸代謝是影響氟嘧啶類抗腫瘤活性的重要因素。增加5,10 - mthf可以產生更緊密的三元配合物，提高氟嘧啶類藥物的療效。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是葉酸代謝途徑中的關鍵酶。它催化5,10 - mthf向5-甲基四氫葉酸的不可逆轉化，並減少了可用於與FdUMP和TS結合的5,10 - mthf的量。5個6因此，MTHFR在氟嘧啶對活性代謝物的合成代謝中起著關鍵作用。MTHFR該基因位於染色體1p36.3，具有高度多態性。7的兩種常見的功能多態性MTHFRC677T (rs1801133)和A1298C (rs1801131)是降低MTHFR活性的主要變異。8 9因此,MTHFRC677T和A1298C基因多態性可能對氟嘧啶類化療的臨床反應有很大影響。
從理論上講,MTHFR基因多態性與氟嘧啶類藥物治療胃癌和食管癌的療效密切相關。然而，臨床中基因多態性研究的現有證據較弱，且發表的研究結果不一致。10 - 13因此，需要進一步的評估。在本文中，我們對已發表的數據進行了係統回顧和薈萃分析，以全麵估計的相關性MTHFR食管癌患者C677T和A1298C基因多態性與氟嘧啶類化療的臨床反應
方法
文獻檢索
我們使用以下術語組合對PubMed、Embase和Web of Science數據庫進行了從創建到2017年10月的全麵搜索:“亞甲基四氫葉酸還原酶”或“MTHFR”、“多態性”或“藥物遺傳學”或“基因型”或“變體”、“氟嘧啶”或“氟尿嘧啶”或“5-Fu”或“卡培他濱”或“替加福”，以及“胃癌”或“食管癌”或“食管癌”。搜索僅限於英文報道的文章。我們已經把PubMed的完整搜索策略作為在線的一個例子補充文件．為了確定更多潛在相關的研究，還進行了對符合條件的文章中引用的參考文獻的手動搜索。
選擇標準
本研究納入的文獻符合以下標準:(1)涉及胃癌和食管癌的研究;(2)含5-FU、卡培他濱或替加福爾的化療方案;(3)使用經過驗證的分子方法進行基因分型的研究;(4)提供基因分型相關信息的研究MTHFR多態性或估計基因對治療反應的影響。研究的設計沒有任何限製，可以是前瞻性或回顧性研究。調查易感性、進展或嚴重程度的研究，以及病例報告、信件、會議摘要、薈萃分析和綜述被排除在外。
數據提取
數據由兩名研究人員(LZ和QF)獨立提取。對於每一項納入的研究，收集以下信息:第一作者、發表年份、研究人群的種族、研究設計、患者的性別和年齡分布、癌症類型、化療方案、臨床反應、基因型分布MTHFR基因分型方法和Hardy-Weinberg平衡檢驗結果。數據提取中的任何差異都通過協商一致解決。
研究質量評估
納入研究的質量由兩名審稿人根據紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)獨立評估。NOS包括研究質量的三個參數:研究人群的選擇、研究對象的可比性和暴露評估，得分範圍為0至9。NOS評分0-4分為低質量研究，5-9分為高質量研究。
統計分析
OR和相應的95% CI用於評估兩者之間的關聯強度MTHFRC677T和A1298C基因多態性與臨床反應。三種遺傳模型包括等位基因模型(C677T: T vs C;A1298C: C vs A)，主導模式(C677T: CT +TT vs CC;A1298C: AC +CC vs AA)和隱性模型(C677T: TT vs CC +CT;A1298C: CC vs AA +AC)。合並OR和95% ci采用隨機效應模型進行評估。采用q檢驗評價各研究間的異質性。P<0.1被認為是顯著的異質性。我2統計學也被計算來量化異質性:I2< 25%,我2= 25% - -50%,我2= 50%-75%和I2>75%，分別為無異質性、中等異質性、較大異質性和極端異質性。根據癌症類型(胃癌和食管癌)、種族(白種人和亞洲人)和研究設計(前瞻性和回顧性)進行亞組分析。敏感性分析通過連續遺漏個別研究來評估結果的穩定性。采用Begg-Mazumdar調整秩相關檢驗和Egger 's回歸檢驗檢測發表偏倚。所有統計分析均采用STATA V.12.0軟件進行。
結果
納入研究的特征
如圖1，從數據庫中檢索了113份相關出版物。根據納入/排除標準，12項研究的數據調查了糖尿病和糖尿病之間的關係MTHFR收集食管癌患者C677T和A1298C基因多態性及對氟嘧啶類化療的反應進行薈萃分析。12-23符合條件的研究發表於2006年至2017年，樣本量在52至369之間(表1)．其中4篇(33.3%)為前瞻性研究;9項研究針對白種人，3項針對亞洲人;其中7份為胃癌報告，4份為食管癌報告，1份為食管癌報告(表1)．在這些研究中，有反應者被定義為完全緩解、部分緩解或無複發的患者，無反應者被定義為病情穩定、病情進展或早期複發的患者。在符合條件的研究中，12份報告(包括2020名患者)報告了與腫瘤相關的腫瘤反應事件MTHFRC677T多態性，5項研究提供1183例患者進行相關性檢測MTHFR對化療有反應的A1298C變體(表1)．NOS對每篇符合條件的文章進行質量評估，所有研究都獲得了較高的NOS評分(≥5分，數據未顯示)。
研究選擇流程圖。
薈萃分析結果
主要結果為元分析和異質性檢驗MTHFRC677T在表2．兩者之間無顯著相關性MTHFRC677T多態性與三種遺傳模型對氟嘧啶化療的反應:等位基因模型(OR 0.93, 95% CI 0.76 ~ 1.15) (圖2一個)，主導模型(OR 0.94, 95% CI 0.72 ~ 1.23)(在線)補充圖S1A)和隱性模型(OR 1.02, 95% CI 0.74 ~ 1.39)(在線補充圖S1B)．q檢驗和I的結果2等位基因和顯性基因均存在中度異質性(P問>0.1, 25% < I2<50%)，隱性模型下無顯著異質性(P問= 0.356,我2= 9.4%)。
森林的陰謀。(A)亞甲基四氫葉酸還原酶等位基因對比森林圖(MTHFR) C677T變異和對氟嘧啶基化療的反應;(B)等位基因對比的森林圖MTHFRA1298C變異和對氟嘧啶類化療的反應。
在按癌症類型進行分層分析時，采用了7項研究來評估癌症的相關性MTHFR胃癌中C677T多態性與氟嘧啶基化療反應的關係，以及食管癌中的四項研究。如表2在所有遺傳模型下，胃癌和食管癌均未觀察到顯著相關性。根據種族或研究設計進行分層分析，得到相似的結果。兩者之間的聯係仍然沒有顯著改變MTHFRC677T多態性與各亞組對氟嘧啶類化療的反應(表2)．
對於兩者之間的聯係MTHFRA1298C多態性與氟嘧啶類化療反應，綜合結果顯示在所有遺傳模型中均無顯著相關性(表3，圖2 b，及網上補充圖S1C,D)．等位基因和顯性基因差異具有較大的異質性(P問< 0.1,我2> 50%;表3)．此外，如表3當按癌症類型、種族或研究設計進行分層時，所有亞組中均無顯著相關性。
發表偏倚
采用Egger 's回歸檢驗和Begg 's檢驗評價發表偏倚。如圖4 a, B和在線補充圖S3A-S3D，漏鬥圖形狀對稱，所有遺傳模型下Begg檢驗和Egger檢驗的p值均大於0.05 (表2和表3)，表明整體元分析中不存在顯著的發表偏倚。
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發表偏倚。(A)的等位基因模型中發表偏倚的Begg漏鬥圖MTHFRC677T多態性。(B)的等位基因模型中發表偏倚的Begg漏鬥圖MTHFRA1298C多態性。
討論
影響氟嘧啶類藥物化學敏感性的因素很多;其中，氟嘧啶代謝相關基因的多態性是最關鍵的因素之一。24 - 27日盡管生物學原理表明MTHFR影響氟嘧啶療效的多態性，與胃癌和食管癌患者對氟嘧啶化療反應相關的遺傳多態性研究結果仍存在矛盾。張等進行了回顧性比較探索性研究MTHFR胃癌的多態性，並得出純合基因型rs2274976G/G和rs1801131A/A在反應性患者中過度代表;rs2274976A等位基因型(G/A和A/A)攜帶者和rs1801131C等位基因型(A/C和C/C)攜帶者在無反應患者中普遍存在。19這些結果表明，基因的多態性MTHFR基因可作為胃癌對氟尿嘧啶化療反應的預測因子。然而，其他幾個研究小組在食管癌和胃癌方麵的研究發現兩者之間沒有顯著的相關性。22日23日進一步綜合評價的效果MTHFR食管癌患者氟嘧啶基化療中C677T和A1298C基因的多態性，一項包括12項研究的薈萃分析。彙總數據的結果表明，兩者之間沒有顯著的相關性MTHFR三種遺傳模式下胃癌和食管癌患者C677T和A1298C多態性與氟嘧啶基化療的臨床反應在基於癌症類型、種族或研究設計的亞組分析中，仍未檢測到相關性。這一結果與Zintzaras進行的元分析相似等在結直腸癌中，它表明MTHFRC677T和A1298C基因多態性不能被認為是結直腸癌患者對氟尿嘧啶化療反應的可靠預測因子。28
目前的薈萃分析的幾個潛在的局限性應該被承認。首先，本研究基於符合條件的研究的報告數據，未對年齡、性別等其他協變量進行調整，這可能導致對真實關聯的估計能力相對較低。這也是薈萃分析在彙集初級研究數據時的一個普遍問題。29 30其次，食管癌的治療也會受到飲食、生活習慣、環境暴露和患者病理類型的影響，而這些因素在本研究中未被考慮。第三，本文中一些分層分析不夠大(僅包含兩項研究)。因此，相關亞組分析中的相關性不具有說服力，需要進一步估計。最後，異質性是本薈萃分析中一個值得注意的問題，我們在大多數比較中發現中度或較大的異質性。敏感性分析未發現潛在的異質性來源。當按癌症類型、種族和研究設計分層時，部分亞組的異質性大大降低(表2和表3)．
本研究的異質性可能是多種因素造成的。治療環境可能是最關鍵的影響因素之一。符合條件的研究涵蓋了食管癌治療的所有階段，包括新輔助治療(術前)、輔助治療(術後)和姑息治療。同時，在化療方案中，氟嘧啶均與其他藥物聯合使用。治療類型和聯合方案的差異可能導致療效的多樣性，從而導致研究間的異質性。葉酸攝入狀況也是影響氟嘧啶類藥物療效的一個因素。31日32MTHFR是葉酸代謝途徑中的一種關鍵酶，葉酸狀態可能會影響葉酸的關聯MTHFR通過基因-營養相互作用對氟嘧啶治療反應的多態性。然而，除非在個別研究中特別尋求和解釋，否則無法評估這種影響。此外，氟嘧啶類藥物的給藥方式也可能是異質性的原因之一。氟嘧啶有兩種不同的給藥方式(丸劑/輸注)。大劑量氟嘧啶可與RNA結合，阻斷蛋白質合成，而持續輸注對TS發揮主要作用。33本薈萃分析中符合條件的研究使用了兩種氟尿嘧啶給藥模式。
結論
總之，我們證明了這一點MTHFRC677T和A1298C基因多態性不能被認為是預測食管癌患者氟嘧啶類化療臨床反應的可靠因素。然而，由於異質性的存在，本薈萃分析的結果應謹慎解釋。因此，基於更大樣本量的精心設計的前瞻性研究有必要驗證目前的發現。此外，鑒於氟嘧啶類藥物通過多步驟、多基因級聯發揮作用，因此，複合藥物基因組學分析可能更準確地預測以氟嘧啶為基礎的方案的療效。
參考文獻
腳注
貢獻者LZ和QF共同參與了這項工作，進行了研究並起草了手稿;LZ、QF和QP設計了研究;LC, SZ和QP對結果進行了解釋，並對稿件進行了修改。
資金本工作由四川省衛生和計劃生育委員會科研課題(16PJ483)、四川省醫學科學院、四川省人民醫院青年科學家專項基金(2016QN11)和四川省科技廳基本科研業務費(2017YSKY0001)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意不是必需的。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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