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介紹某些個人的益生菌菌株已經被證明是有效地降低antibiotic-associated腹瀉(AAD)的風險。然而,使用multispecies益生菌(MPs)的影響尚不清楚。我們的目標是評估一個特定的有效性議員準備(Winclove 612)在減少廣告對兒童的發病率。
和分析方法總共350個孩子年齡在6個月到18年,接受抗生素治療,將隨機分配接受議員組成的兩株雙歧杆菌屬(b . bifidumW23和b . lactisW51)和6株乳酸菌(l .嗜酸的W37,l .嗜酸的W55,l . paracaseiW20,l .杆菌W62,喂食W71和唾液l .W24)的總劑量1010菌落每日或安慰劑,抗生素治療的第一天至7天抗生素停止後,最多17天。主要結果將AAD的發病率,定義為≥3鬆散或水樣便(阿姆斯特丹嬰兒糞便量表上的得分或5 - 7分布裏斯托糞便形式規模)在24小時內,通過造成的艱難梭狀芽胞杆菌或另有原因不明的病因學,在幹預期間發生。次要結果將包括AAD的發病率據替代定義;任何類型的腹瀉的發病率;腹瀉的持續時間;需要住院治療;靜脈補液或停用抗生素治療由於腹瀉;不良事件;和腸道菌群組成。
道德和傳播這項協議是經倫理委員會批準的華沙醫科大學。研究結果將發表在同行評議的雜誌上發表並提交相關會議。
日期和協議版本標識符14/10/2017。
試驗注冊號碼NCT03334604;Pre-results。
- 益生菌
- 抗生素
- 腹瀉
- 個隨機對照試驗
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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本研究的優點和局限性
目的本研究的設計是簡單的回答一個精確的和明確的臨床問題。
研究協議密切遵循規則包含在標準協議項目:建議介入試驗(精神)的聲明。
這將是第一次試驗的這個特定的益生菌配方在兒科人口。
antibiotic-associated腹瀉的發病率(AAD)在特定人群中是很難預測的,可能會低於預期,限製試驗的統計能力。
因為可能發生AAD抗生素治療8周後,某些情況下可能會錯過在這個研究。
介紹
抗生素是眾所周知的對腸道菌群的組成造成幹擾,導致胃腸道(GI)症狀的發展。1Antibiotic-associated腹瀉(AAD)可以定義為腹瀉發生的排斥與抗生素治療其他的目的,是一種常見的兒童使用抗生素的並發症。2基於隨機對照試驗的數據分析(相關的),兒童廣告的總風險是19%。3然而,從研究研究風險變化很大,從2.1%4到80%,5根據等因素采用腹瀉的定義,研究人口和抗生素治療的類型。6AAD的潛在機製還沒有完全理解。這可能是由於特定的腸道病原體(如c . perfringens種名為梭狀芽胞杆菌、金黃色葡萄球菌或白色念珠菌)、代謝改變腸道微生物群的後果或直接抗生素對粘膜的影響。7廣告可能不同的嚴重程度(從簡單的腹瀉pseudomembranous結腸炎)和潛伏期(從第一天的抗生素治療8周後停藥)。8
抗生素對腸道共生的微生物的影響的證明使用益生菌的概念減少AAD的發病率。根據一個共識的定義,益生菌是活的微生物,當管理充足,賦予宿主的健康利益。9有很多的潛在機製的行動,包括腸道流明的活動(如競爭、或直接抑製致病微生物),與粘膜屏障的交互(例如,upregulation緊密連接,調製的水和離子通道)和影響腸道免疫係統。10
益生菌特性具有種特異性和毒株特異性,因此每個應變或它們的組合應該單獨檢查。2 11在兒童,兩個益生菌菌株與預防AAD的證明效力乳杆菌GG和釀酒boulardii。12日13都是目前建議減少廣告在兒童的發病率,如果使用益生菌被認為是。2益生菌製劑組成的一種以上的病毒還沒有建議減少廣告在兒童的發病率,盡管一些證據的有效性。3 14
在這個試驗中,製備組成的八個益生菌菌株(Winclove益生菌Winclove 612年,荷蘭),包括兩個菌株雙歧杆菌屬(b . bifidumW23,b . lactisW51)和6株乳酸菌(l .嗜酸的W37,l .嗜酸的W55,l . paracaseiW20,l .杆菌W62,喂食W71和唾液l .W24),將使用。以後,這個益生菌菌株組合被稱為“multispecies益生菌”(MP)。沒有個人的菌株包括在國會議員已經被證明是有效地降低AAD的發病率。然而,研究的有效性與準備,生態法,減少腹瀉症狀已經執行。15日16上述準備工作也有類似的議員組成;然而,它還包含腸球菌都有效W54。這個物種大腸都有效不推薦用於兒童由歐洲學會兒科胃腸病學肝髒病學和營養(ESPGHAN)由於不清楚安全問題17因此,是排除在目前的配方。在41個隨機對照試驗進行了健康成人誌願者接受阿莫西林與生態法或安慰劑,對實驗組的受試者有顯著降低的速度diarrhoea-like排便與服用安慰劑的那一組(分別為48%和79%,相對危險度(RR) = 0.61, p < 0.05)。15另一個隨機對照試驗在45進行成人慢性阻塞性肺疾病加重患者使用抗生素治療沒有揭示不同生態之間的利率diarrhoea-like排便的油氣地質和安慰劑組(分別為77%和70%,RR = 1.1, p > 0.05)。16然而,這項研究是在一個特定群體的患者,也就是說,那些頻繁和長期使用抗生素的曆史。到目前為止,還沒有相關的使用這個益生菌製劑在大組的參與者或兒童。
和分析方法
目的
本研究的主要目的是測試假設的議員可以減少廣告在兒童的風險接受抗生素治療。其他目標包括調查的議員對發病率的影響其他類型的腹瀉,腹瀉持續時間、腸道菌群組成和潛在不良事件與議員的使用有關。
試驗設計
這項研究是一個隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗以1:1的比例分配。
研究背景
參與本研究將招募在兒科醫院的住院病人和門診病人的醫科大學的華沙,波蘭。對於招聘率低(定義為“監控”一節中描述的文檔),其他醫院和醫療中心也會合理的來源的參與者,提供訓練有素的人員。加入更多的招聘中心,足夠的信息將被添加到協議注冊網站,和生物倫理學委員會將通知。
合格標準
合格標準如下:(1)年齡在6個月和18年,(2)用口服或靜脈注射抗生素治療常見的感染,(3)能力開始益生菌幹預後24小時內開始抗生素攝入量,(4)治療廣譜抗生素(青黴素類、頭孢菌素類廣譜、氟喹諾酮類原料藥、克林黴素)和(5)簽署了知情同意。
排除標準將包括以下幾點:前4周內使用抗生素之前,存在嚴重或普遍感染,曆史上嚴重的慢性疾病(如癌症、炎症性腸病、肺結核),關鍵/危及生命的疾病,免疫缺陷,存在前4周內的腹瀉的曆史,純母乳喂養,過敏或過敏研究的任何組件產品,管喂養,使用服用ppi抑製劑、瀉藥、antidiarrhoeal藥物或任何益生菌14天之前或在研究過程中,
幹預措施
實驗組接受議員的劑量1010每天菌落(CFU)。這食物補充由八個菌株:
b . bifidumW23
B。lactisW51
l .嗜酸的W37
l嗜酸的W55
lparacaseiW20
l杆菌的W62
l喂食W71
l唾液鏈球菌W24
除了益生菌菌株,活躍的產品由玉米澱粉、麥芽糊精、fructo-oligosaccharides P6、玉米糊精票數,氯化鉀,水解大米蛋白質、硫酸鎂、澱粉酶和硫酸錳。議員在這項研究中使用的劑量是人類研究基於上述類似的準備。15日16對照組將接受安慰劑的產品區別在顏色、氣味和味道從國會議員,和將有相同的成分,但沒有活細菌,fructo-oligosaccharides和玉米糊精。國會議員和安慰劑都將是一個粉,在使用之前必須溶解在水或牛奶。攝入抗生素,益生菌消費之間的間隔至少2小時。研究產品(MP和安慰劑)將製造和提供的Winclove益生菌B。V(阿姆斯特丹,荷蘭)免費的。
產品將被轉移到學習網站與溫度控製係統,和一個溫度計的讀數將驗證後交付。研究產品將被存儲在一個鎖著的研究網站,黑暗和幹燥的地方,在室溫下。
解釋選擇的比較器
使本研究評估發生AAD的人口,安慰劑將用作比較器。與“最好的療法”模型,使用安慰劑可能導致開發理論上可以避免AAD的病例數在安慰劑組。然而,過高的議員的有效性也將避免。18一個可能會爭辯說,益生菌證明LGG或等功效美國boulardii應該使用在對照組。然而,值得注意的是他們隻是建議如果使用益生菌預防法被認為是由於存在的風險因素如類的抗生素,抗生素治療時間,年齡,需要住院治療,並發症或以往AAD腹瀉。2 19由於這些因素,沒有統一的標準的護理在兒科人口減少AAD的風險定義。
研究過程
招聘醫生熟悉研究協議將執行一個資格屏幕上潛在的患者,開始用抗生素治療前24小時,基於他們的醫療記錄。然後,在麵對麵的會見病人的護理人員,招聘人員將獲得信息缺失有關納入和排除標準,解釋研究過程、風險和利益和為他們提供一個包含研究的描述的傳單。之後,在兩份書麵知情同意將獲得從參與者的看護者。同意也將獲得參與者自己如果他們15歲以上。隨後,病人的病例報告形式(CRF)將被創建並存檔和知情同意的一個副本。參與者將隨機獲得口頭每天兩次議員在一個劑量的5×1091×10 CFU(每日總劑量10CFU)或安慰劑在抗生素治療和抗生素停止直到7天後,最多17天。這一時期被稱為幹預期後的文檔。從早期的研究數據表明,劑量> 5×109CFU益生菌的微生物比劑量更有效的< 5×109CFU預防法。20.
幹預期間(即整個議員/安慰劑政府時期),凳子數量和一致性將記錄在日記的一項研究中,基於阿姆斯特丹嬰兒糞便量表(中特別有指導性211年以下的兒童和布裏斯托糞便形式(BSF)規模22兒童年齡超過1年。研究日記會被照顧者的參與者填寫由參與者自己14年或以下,隻要超過14年。分中特別有指導性或5 - 7的生物沙子飲用水過濾係統規模將被視為鬆散或水樣糞便。護理人員也將指示記錄其他觀測有關的健康參與者,包括所有涉及胃腸道不良事件(如嘔吐、食欲下降或腹痛)或其他係統以及信息符合治療(例如,如果參與者采取了MP)在研究日記。日記研究將返回網站在幹預期的結束。住院病人的結果數據(如腹瀉的發生)將驗證使用醫院的圖表。
參與者將被提醒不要使用其他治療幹預期間,可能會影響或腹瀉的發生率,即其他益生菌,diosmectite,洛派丁胺,質子泵抑製劑或瀉藥。使用任何上述準備工作將被視為違反協議,這樣的病人將不包含在協議分析。照顧者將被要求研究中寫下的日記所采取的任何其他藥物或膳食補充劑參與者在幹預期間。撤回同意參與這項研究將有可能在任何時刻,沒有結果,沒有義務給原因決定。嚴重不良事件的發生或者新形勢下影響參與者的安全(例如,吞咽困難,一個新的診斷免疫缺陷),幹預將會停止。
發生腹瀉,糞便樣本將獲得並分析了常見的腹瀉pathogens-rotavirus,腺病毒,諾瓦克病毒,彎曲杆菌仕達屋優先計劃、沙門氏菌仕達屋優先計劃、誌賀氏杆菌仕達屋優先計劃,就要spp-via色譜免疫測定(病毒)或隔離從凳子上文化(細菌)。此外,梭狀芽孢杆菌大便中毒素A和B將確定使用免疫測定兒童的案件超過1年。
此外,作為一個獨立的研究中,參與者的微生物群組成將測試在凳子上四個時間點:在基線,在抗生素戒煙的日子,在幹預和幹預的停止後1個月。測試將由微生物基因序列分析16 s rRNA-based多樣性的方法。將從糞便中提取DNA樣本通過先進的方法在一個專業實驗室。PCR amplificated 16 s rRNA基因片段將分析Illumina公司HiSeq編曲的使用,和隨後的生物信息學分析將由標準化的管道在這個實驗室。下,微生物生物量將測量定量PCR和/或流式細胞術。微生物功能(產生的代謝物)可以除了進行成分分析,並將由蛋白質組分析。
後續
主要和次要結果(詳情見下文)將評估幹預期間。不會有後續的時期。在住院病人出院的情況下在年底前幹預期以及門診病人,護理人員將被要求把剩下的產品連同研究日記研究網站的最後7天幹預期。
合規
遵守這項協議將由直接評估病人和/或照顧者的采訪中,從研究日記通過分析信息,並通過檢查返回零成本研究產品的數量。參與者收到< 75%的推薦劑量MP /安慰劑會被認為是不一致的。
結果測量
主要結果衡量法,定義為三次以上稀便或水樣便(得分中特別有指導性或5 - 7 BSF規模)每天24小時內,造成的梭狀芽孢杆菌感染或其他原因不明病因學(測試常見的腹瀉病原菌)後,在幹預期間發生。
次要結果評估幹預期間將包括AAD基於兩個其他腹瀉的定義中使用先前的研究:
≥3鬆散或水樣便每天至少48小時內所致梭狀芽孢杆菌感染或其他原因不明的病因學。
≥2鬆散或水樣便每天至少24小時內所致梭狀芽孢杆菌感染或其他原因不明的病因學。
兩個定義,鬆散或水樣便會對應一個分數中特別有指導性或5 - 7的淨水器。廣告需要造成的梭狀芽孢杆菌感染或原因不明的病因學(測試常見的腹瀉病原菌後),並且必須在幹預期間發生。
其他次要結果措施如下:
任何腹瀉(定義為≥3鬆散或水樣便每天至少24小時無論其病因學)。
梭狀芽孢杆菌相關的腹瀉(腹瀉定義為上圖所致梭狀芽孢杆菌經產毒的存在梭狀芽孢杆菌在凳子(積極的毒素測試))。
腹瀉持續時間(定義為時間的正常化糞便一致性根據淨水器或中特別有指導性的規模(生物沙子飲用水過濾係統規模、數字1、2、3和4;規模中特別有指導性,字母B或C)和正常的大便48小時)的存在。
停用抗生素治療由於嚴重的腹瀉。
在門診住院治療引起的腹瀉。
需要靜脈補液的學習小組。
不良事件。
腸道菌群組成,在糞便樣本如上所述測試四個時間點:在基線,在抗生素戒煙的日子,在幹預和幹預的停止後1個月。
這項研究提出了的時間表表1。
樣本大小
法確定的總風險從先前在華沙醫科大學的研究23日24是12.4%。然而,在這些研究中,腹瀉的定義更strict-loose或水樣便必須持續至少48小時,所以AAD預計將更頻繁的在計劃的研究。因此,我們選擇執行樣本量計算基於預期AAD 16%的風險,這是一個妥協的結果AAD華沙醫科大學和彙集Cochrane薈萃分析報道19%的風險。3顯示不同的學習小組治療效果11%α= 0.05%和80%(未配對學生t),假設提取率為20%,總共需要337名參與者。樣本大小的計算進行StatsDirect (V.3.1.4, StatsDirect統計軟件;StatsDirect,英國柴郡)。
隨機序列生成和分配隱藏
Winclove益生菌的隨機將集中進行帳麵價值,一個人沒有參與這項研究。被隨機(4塊)將被用來確保每組參與者的一個很好的平衡特征。分配將取決於使用計算機隨機數生成過程。所有研究產品將按順序編號。編碼研究的產品將移交給研究人員。研究結束後,參與者將被分為兩組,蒙蔽了將用於統計分析。在執行分析之後,代碼數字將打開的協調,主要調查人員。密封信封包含每個號碼的分配將交給首席研究員確保如果發生醫學問題的治療需要分配,代碼可以在任何時候被打破。
基礎墊層
益生菌製劑和安慰劑將存儲在相同的包中。將內容看,嗅覺和味覺。研究人員、照護者、參與者、醫務人員和結果評估都是盲目幹預,直到完成研究和數據分析。
數據收集和管理
所有的研究參與者將收到一個研究身份證號碼。控包含每個參與者的編號和基線數據將電子和打印填寫。結果數據將被添加到紙張和電子副本的CRF接待後的學習日記。電子數據將存儲在一個有密碼保護的電子數據庫。原論文的副本crf及所有的研究數據將存儲在儲物櫃在研究網站。兩個版本控將訪問相關人員隻有。總的來說,隻有相關人員將獲得參與者的個人信息,也沒有個人資料將由公司執行隨機或與以外的任何其他方。
統計分析
將使用描述性統計總結基線特征。連續變量,對比組將使用學生的學習任務或完成Mann-Whitney U測試,根據變量分布是否正常。常態分布將使用Shapiro-Wilk測試檢查。的χ2測試將使用或確切概率法,適當的,比較兩個變量。組之間的差異將持續結果的差異意味著或中位數差異(分別為正常或非正態分布)和95%可信區間。二分結果,RR和數量需要治療,計算逆的絕對風險降低,將會決定和95%可信區間。在第二階段的分析,主要結果將由邏輯回歸分析,控製五AAD的判斷潛在風險因素(年齡、性別、抗生素類、抗生素治療時間和住院時間)。學習小組之間的差別將被視為重大時,p值< 0.05,95% CI RR(或)不包括1.0或95%可信區間的平均差不包括0。所有統計測試將雙尾和在5%水平的意義。
意向性治療模型將應用了數據從所有參與者隨機將用於分析,包括較低的遵從性或那些輟學或撤回他們的同意。按方案分析將被執行,它將包括所有參與者根據協議完成這項研究。
監控
這項研究將按照協議執行,因為它將注冊。任何更改後的研究協議預計將在這項研究開始。然而,在意外的情況下要求變更協議的,變化將立即應用於協議在clinicaltrials.gov注冊網站,而且,如果相關,向生命倫理委員會報告。一個獨立的數據和安全監測委員會(DSMB)將被創建之前研究的開始。DSMB招聘後將審查數據從25%,50%和75%的參與者評估研究進展(包括招聘,數據的完整性和適當的集合)和所有的不良事件。招募病人的數量將被監控並隨時更新;適當的變化(即招募醫生的培訓,研究傳單,添加新的招聘中心)將被應用到研究過程和協議如果招聘的速度不夠高在既定的時間內完成這項研究,這是2年。
危害
所有八個益生菌菌株的研究中使用的合格的推定由歐洲食品安全局建立安全狀態。25嚴重不良事件的發生在免疫活性的人群口服益生菌是不可能的。26
相同的產品在以前的研究尚未進行評估。然而,一些臨床研究已經進行了一個類似的產品,在不同的人群(健康誌願者和慢性阻塞性肺疾病患者)在荷蘭和奧地利沒有嚴重的副作用。15日16日27此外,目前,正在進行的一項研究與生態AAD脊髓損傷患者住院期間需要抗生素治療康複(審判數量:NTR5831)。
此外,準備是商用在幾個國家(奧地利、德國、希臘、挪威、俄羅斯、斯洛文尼亞、烏克蘭和荷蘭)自從2007年市場介紹,沒有嚴重的不良反應報道。在荷蘭,益生菌被認為是食物或食品補充劑,因此,必須下產生了危害分析和關鍵控製點的規定,這是荷蘭監管係統安全衛生食品和食品補充劑。所有組件在法律上承認作為食品添加劑或者食品組件。Winclove是一個NSF國際製造業良好生產規範認證機構膳食補充劑,和食品安全管理體係ISO 22000:2005。
總體而言,基於文獻和製造商的數據,我們假設接收隻研究產品提出了邊際風險的參與者。然而,在整個研究期間,參與者將受益於電話和電子郵件聯係主調查員,因此所有的潛在不良事件報告和谘詢醫生。此外,患者出現嚴重不良事件的可能性更高(如關鍵/危及生命的疾病,免疫缺陷或嚴重的慢性疾病)不會被招募,如上所述的排除標準。
益生菌使用不太可能不良事件以來,沒有指定列表將是一個學習日記或CRF的一部分。相反,一段名為“其他症狀”將包括,護理人員的參與者能夠寫下期間發生的任何其他症狀的幹預。此外,研究日記接待的時候,醫生會親自詢問看護者在研究任何症狀的發生。顯示在報告的統一標準試驗(配偶)擴展危害文檔,28所有這些症狀會報道的所有隨機參與者,包括那些退出研究。不良事件的數據將為每個單獨研究的胳膊,每種類型的不良事件,每個事件的準確計數,區別患者單個和多個事件。
涉嫌嚴重不良事件,項目負責人將立即通知倫理委員會,DSMB,所有研究人員和產品的製造商關於事件的性質。決定繼續或中止試驗將由項目負責人與倫理委員會和DSMB協議。所有不良事件也將指出在控。
病人和公眾參與
病人和公眾沒有參與的設計研究。
道德和傳播
這項研究是進行審核和批準的協議華沙醫科大學的倫理委員會。參與者(或其法定代理人)將全麵了解這項研究,並將獲得知情同意。研究產品的生產商評論協議的初稿;然而,所有最終決定是由研究團隊還將負責所有研究數據。
製造商將沒有作用進行的研究中,在分析或數據的解釋。本研究的發現,無論是積極的還是消極的,將依照配偶在同行評審的雜誌上發表。摘要將提交相關國家和國際會議。
引用
腳注
貢獻者HS概念化的研究。JŁ發達手稿的初稿。兩位作者貢獻和批準最終的手稿。HS是擔保人。
資金本研究將由華沙醫科大學。安慰劑和益生菌製劑生產,請提供研究目的Winclove益生菌容積(阿姆斯特丹,荷蘭)。分配隱藏和隨機過程也將由該產品的製造商,如前所述,免費的。同時,製造商將會沒有訪問病人的個人信息和角色行為的研究中,管理、分析和解釋數據或傳播的結果。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意不是必需的。
倫理批準華沙醫科大學的倫理委員會。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。