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摘要
目標評估住院期間醫療患者靜脈血栓栓塞(VTE)預防的現行指南的遵守程度，並確定與靜脈血栓栓塞預防並發症相關的危險因素。
設計前瞻性群組研究。
設置聖地亞哥德孔波斯特拉大學醫院內科(三級轉診醫院)。
參與者共有396名住院的老年患者，他們沒有接受手術，沒有主動或之前口服抗凝或低分子肝素(前一年)治療，並在住院期間接受靜脈血栓栓塞預防。
主要和次要結果測量通過計算所有病例的PADOVA和IMPROVE指數來評估其符合現行指南的程度。我們分析了以下並發症的發展:大出血和小出血，大出血和小血腫和血小板減少。
結果我們發現靜脈血栓栓塞預防在88.4%的患者中是正確的。大出血2例(0.5%)，小出血17例(4.3%)，血小板減少30例(7.6%)，大出血29例(7.3%)，小出血82例(20.7%)。經過多因素logistic回歸分析，大出血的存在與肥胖相關(OR 4.1;95% CI 1.8 ~ 9.2, p=0.001)，合並抗血小板治療(OR 2.7;95% CI 1.1 - 6.5, p=0.03)和依諾肝素使用(OR 3.5;95% CI 1.1 ~ 10.9, p=0.029)，輕度血腫的存在與PADOVA指數<4分相關(OR 3.1;95% CI 1.5 ~ 6.4, p=0.003)和糖尿病(OR 2;95% CI 1.1 ~ 3.7, p=0.031)。
結論在老年住院醫療患者靜脈血栓栓塞預防期間，並發症是經常發生的，即使正確應用當前指南。與血腫相關的主要因素是肥胖和伴隨的抗血小板治療，這些因素的存在應導致醫生采取極端謹慎的態度。在這些患者中使用丁紮肝素預防靜脈血栓栓塞具有更好的安全性。
- 血栓栓塞
- 老年醫學
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本研究的優勢和局限性
老年患者的臨床研究，他們通常被排除在大型研究之外。
現實條件下靜脈血栓栓塞(VTE)預防的現行指南符合性分析。
發現在以前的研究中通常被低估的輕微並發症和危險因素。
觀察性研究僅在一家醫院的一個部門進行，這不允許精確的亞組均質化。
納入靜脈血栓栓塞預防患者隻會引入選擇偏倚。
介紹
低分子肝素(LMWH)被廣泛用於符合靜脈和肺栓塞高危標準的住院患者。1美國胸科醫師學會重新定義了低分子肝素的處方標準。現在，他們把重點放在計算靜脈血栓栓塞(VTE)發展的風險和出血風險，然後開始對手術和非手術住院患者靜脈血栓栓塞的預防。2 3從這個意義上說，值得注意的是，與較高出血風險相關的因素已經在接受外科手術的患者中進行了深入分析，但缺乏對非手術患者的數據。4此外，在未接受手術的靜脈血栓栓塞患者中，一些非危及生命的繼發性影響的發生，如腹部血腫的研究很少。5
真實的日常臨床實踐與當前的建議相一致是另一個值得注意的有趣點。之前的研究表明，在外科患者中，指南和臨床實踐之間的匹配是可以接受的，但同樣，隻有少數對非手術患者的觀察性研究分析了這一事實。1 6 - 8
因此，本研究的目的是，一方麵分析內科非手術患者對當前靜脈血栓栓塞預防指南的符合性，另一方麵描述低分子肝素預防的主要和次要副作用的發生率，並檢測與之相關的潛在危險因素。
患者和方法
納入標準為住院的非手術患者，無主動或既往口服抗凝或低分子肝素治療(前一年)。住院的原因沒有任何限製。在所有病例中，醫生指出靜脈血栓栓塞的預防，沒有研究人員的幹預。獲得所有患者的書麵知情同意，並通過訓練有素的工作人員進行個人訪談和審查其電子病史來收集數據。
采用年齡調整Charlson指數(ACI)評估納入患者的共病程度。9我們還應用了Barthel指數(BI)來計算功能狀態，10使用CONUT評分(CS)來檢測和建立營養缺陷11和Pfeiffer測試(PT)對所有納入的患者進行精神狀態評估。12
根據目前的建議，計算所有病例的PADOVA指數，以檢查臨床實踐對指南的遵守情況。4如果PADOVA指數至少達到4分，則考慮靜脈血栓栓塞預防。13采用改進指數計算出血風險，7分以上為高危患者。14
在入院前至少3個月腎小球濾過率(GFR)降低(<60 mL/min)的患者中評估慢性腎髒疾病(CKD)，按照當前指南。15入院時GFR <60 mL/min且無CKD診斷的患者可考慮急性腎損傷(AKI)。既往CKD且入院時GFR惡化的患者被定義為CKD加重(CKDE)。所有病例的GFR均采用2009年ckd -流行病學協作(EPI)肌酐方程計算。16
所有體重指數(BMI)超過30 kg/m的患者2被認為是肥胖。對於血液計數的主要改變，我們采用了世界衛生組織的貧血標準，我們將入院時血液計數低於12萬/µL的所有患者分類為血小板減少症。我們認為國際標準化比值(INR)超過1.2或部分凝血活酶激活時間(APTT)超過35 s的凝血試驗均為升高。
在研究期間，我們中心可獲得的肝素類型隻有依諾肝素和丁紮肝素，因此這是我們分析中唯一包括的肝素。
關於所分析的並發症，我們將其定義如下。
大出血:胃腸道或顱內出血、咯血、鼻出血或血尿，血紅蛋白水平至少降低2克/分升。
輕微出血:咯血、鼻出血或血尿，但血紅蛋白水平無變化或下降低於2克/分升。
血小板計數減少:與基線值相比至少減少50%。
大血腫:所有病例均認為腹膜後或腹肌直處為大血腫。我們還將其他部位的腹部血腫視為嚴重血腫，其中至少有2個點的血紅蛋白水平下降。
輕微血腫:腹壁血腫(任何部位)，延伸超過5厘米，無血紅蛋白丟失或血紅蛋白丟失低於兩點。我們也將任何延伸的腹壁血腫視為輕微血腫，引起疼痛或瘙癢等症狀，需要特殊治療。
肺栓塞:我們對住院期間確診的入院時未確診和未懷疑的所有病例進行了編碼。
深靜脈血栓形成:我們考慮住院期間診斷的所有入院時未診斷和未懷疑的病例。
通過計算定性變量率+均值和標準差進行描述性分析。我們使用了Χ2用Fisher確切檢驗(期望頻率值<5)比較定性變量，用Student 's t檢驗比較定量變量。采用多因素logistic回歸分析確定與並發症相關的因素。p值<0.05被認為顯著。所有分析均采用SPSS V.22.0軟件包進行。
患者和公眾的參與
沒有患者或公眾參與研究設計、方案、招募或結果的傳播。
結果
我們納入了396名連續住院患者，他們在住院期間接受靜脈血栓栓塞預防。性別方麵，51.8%為女性，全球平均年齡80.7歲(SD=11.5，範圍= 22-107)，91%患者年齡在65歲以上。隻有32例(8.1%)患者居住在養老院，入院時使用的不同分類工具的平均得分為ACI 5.5分(SD=2.2)、BI 55.5分(SD=35.5)、PT 3.3分(SD=3)、CS 6.2分(SD=2.6)。91例(23.2%)患者存在慢性腎病，111例(28.3%)患者存在糖尿病，111例(28.3%)患者存在肥胖。其他顯著的共病是活動性癌症(37例，9.5%)和血液病(9例，2.5%)。主要血栓危險因素的完整基線特征和頻率詳細描述表1．
應用PADOVA指數後，我們發現88.4%符合這些標準的患者正確指示靜脈血栓預防，這意味著在46例低危患者中開具了靜脈血栓預防處方。在改進指數的情況下，我們發現6.3%的患者有較高的理論出血風險，這應建議不使用靜脈血栓栓塞預防處方。有22例(5.7%)患者同時滿足PADOVA和IMPROVE標準，這意味著伴隨VTE和出血的高風險。我們僅發現2例(0.5%)患者的PADOVA指數低於4分，而IMPROVE指數中出血風險較高。
至於他們入院時的一般情況，316例(79.8%)患者出現感染，155例(39.1%)出現貧血，137例(34.6%)出現急性心力衰竭，95例(24%)符合AKI標準，79例(19.9)符合CKDE標準。在血小板計數和凝血試驗中，93例(23.5%)患者入院時凝血試驗升高，27例(6.8%)患者血小板減少。
靜脈血栓栓塞的預防中，使用最多的低分子肝素是依諾肝素(69.7%)，其次是丁紮肝素(30.3%)，平均持續時間為12天(SD=11.8)。最常用的治療方案是依諾肝素4000 IU /天(219例患者)和丁紮肝素3500 IU /天(103例患者)。所有CKD、CKDE或AKI患者的劑量調整均正確。在研究期間我們沒有記錄任何靜脈血栓栓塞的發作。
在並發症方麵，我們發現2例(0.5%)出現大出血，17例(4.3%)出現小出血，30例(7.6%)出現血小板減少，29例(7.3%)出現大血腫(9例位於直腹肌，20例位於腹部其他部位)，82例(20.7%)出現小血腫。所有發生並發症的患者均接受保守治療，所有病例病程均良好。在單因素分析後，我們發現輕度出血與入院時貧血和AKI之間存在關聯。在嚴重血腫的情況下，該分析顯示肥胖、合並抗血小板治療、感染或心力衰竭作為入院的主要原因以及使用依諾肝素的患者之間存在顯著差異。對於輕微血腫，我們發現與糖尿病有關，PADOVA指數低於4點。最後，血小板計數下降僅與感染有關，而與其他分析的並發症無關。
經過多變量分析，沒有一個變量顯示與輕微出血或血小板計數減少有關。大血腫的存在與肥胖有關(OR 4.1;95% CI 1.8 ~ 9.2, p=0.001)，合並抗血小板治療(OR 2.7;95% CI 1.1 - 6.5, p=0.03)和依諾肝素使用(OR 3.5;95% CI 1.1 ~ 10.9, p=0.029)，輕度血腫的存在與靜脈血栓栓塞預防指征的缺失相關(PADOVA指數<4分)(OR 3.1;95% CI 1.5 ~ 6.4, p=0.003)和存在糖尿病(OR 2;95% CI 1.1 ~ 3.7, p=0.031)。
鑒於這些結果，我們進行了亞分析來比較接受依諾肝素和汀紮肝素的患者的臨床資料，結果顯示僅在腎功能方麵有顯著差異，如表1．
討論
據我們所知，目前的研究首次對非手術患者靜脈血栓栓塞預防過程中的臨床相關並發症及其主要危險因素進行了詳盡的分析。
在臨床實踐中觀察到的與當前指南的高度符合性是顯著的。然而，改進的餘地很小，特別是在低風險患者過度開處方的情況下。我們的研究隻包括住院期間接受靜脈血栓預防的患者，這使得與諸如背書(急性醫院護理係統中靜脈血栓風險患者評估)或AVAIL ME等研究比較困難，因為它們顯示正確應用建議的百分比較低，甚至低於50%。17 18
我們研究的另一個相關差異是，它僅局限於內科患者，我們隊列的年齡和共病程度極高，而在更大的係列中，平均年齡小於10歲以上的患者和非常低的多重共病率都被納入。19日20
在我們的研究中，靜脈血栓栓塞病例的缺失反映了醫療患者靜脈血栓栓塞預防的高效，這已經得到了廣泛的研究和高質量的證據支持。21日22
關於並發症，我們分析了輕微的並發症，如血腫，通常被醫生低估，但對患者很重要。事實上，我們認為我們的結果可以幫助醫生改善他們的日常臨床實踐和患者在住院期間的體驗，通過添加工具來檢測患者發展這些並發症的風險。
出血發生率不高，但貧血和輕微出血之間的關係可能反映出先前消化道出血的存在，在使用低分子肝素住院期間消化道出血增加。盡管在我們的隊列中沒有發現顯著的未調整劑量率，但這些患者中肝素的過度作用可以解釋與AKI的相關性。事實上，出血風險增加是改善評分中考慮的主要風險因素之一，盡管在該研究中貧血並不是出血風險的有用標記。14因此，我們的研究結果有助於擴大可用的工具，以確定靜脈血栓栓塞預防處方前有高出血風險的患者。
在嚴重血腫的情況下，我們必須強調發生這些並發症的患者比例相對較高。盡管腹腔和腹膜後血腫具有臨床相關性，但這些並發症並未在任何隊列研究中進行分析，因此我們隻能將我們的結果與病例報告進行比較。14 18 23 24從這個意義上說，以前的報告顯示，接受靜脈血栓栓塞預防的患者中腹部血腫的發生率估計為5%，這與我們的結果可以比較。25在危險因素方麵，既往研究顯示，老年患者發生腹部血腫的風險較高23日25日26日；我們確實發現了這種關聯，可能是因為年齡小於65歲的患者很少。由於抗血小板治療與低分子肝素的協同作用，其他作者已將其確定為與血腫相關的危險因素，我們的研究結果加強了評估老年患者住院期間維持這些藥物的必要性的重要性。23日25日26日在之前的研究中，肥胖也被描述為一個風險因素，25 27這種關係可能是由於肥胖患者的脂肪組織功能障礙，與皮下血管生成異常和細胞外基質變化有關。28 - 30這些改變導致靜脈血栓栓塞預防下的肥胖患者發生局部血腫的風險更高，獨立於達到的血漿低分子肝素水平。26
對於我們研究中使用的不同類型的低分子肝素，我們發現主要血腫的風險較低，其中丁紮肝素是唯一的顯著差異。有趣的是，兩種lwmah治療的患者在腎功能方麵的特點是不同的，因此在腎功能較差的患者中使用丁紮肝素可能提醒醫生需要更好的劑量調整。因此，這可以被認為是一種潛在的選擇偏差，在解釋我們的結果時應予以考慮。盡管如此，在高共病的老年患者中出現了潛在的更高的安全性，甚至應該考慮到設備、針頭和給藥方式的差異。需要進一步的研究才能正確地確定這種差異。
關於輕微血腫，值得注意的是，這種並發症通常被認為與臨床無關。然而，我們決定把它包括在內，因為我們認為它與我們的病人高度相關。與PADOVA指數低於4點的關聯本身不能被認為是一個危險因素，但它幫助我們強調正確應用靜脈血栓栓塞預防指南的重要性。糖尿病以前沒有被描述為腹部血腫發展的危險因素，但微血管糖尿病並發症可能是這種聯係的基礎。25
盡管凝血試驗變化的患者比例很高(23.5%)，但我們沒有發現這些變化與相關並發症之間的聯係。這可能是由於凝血試驗的大多數變化相關性很小，包括INR或APTT的小增量。
根據我們的研究結果，我們認為任何與靜脈血栓栓塞預防相關的嚴重或輕微並發症發生的危險因素的存在，都應該引導醫生在開具靜脈血栓栓塞預防處方前仔細考慮適應證、劑量和治療時間，特別是在老年患者中。
結論
即使在正確應用當前指南的情況下，住院的老年醫療患者在靜脈血栓栓塞預防過程中發生的並發症發生率也高於其他人群的預期發生率。在我們的隊列中，與血腫相關的主要因素是肥胖和伴隨的抗血小板治療，這些因素的存在應該使醫生保持高度謹慎。在這些患者中使用丁紮肝素預防靜脈血栓栓塞具有更好的安全性。
參考文獻
腳注
貢獻者IN-V、LA-S和AP-R對研究的概念、設計和撰寫都有貢獻。IN-V、LA-S和AC-G有助於受試者和/或數據的獲取。采用in - v、JS-D、FF-V和AP-R對數據進行分析和解釋。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意不是必需的。
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