條文本
PDF
摘要
簡介Roux-en-Y胃分流術(GBP)與心髒代謝危險因素和藥物生物利用度的變化有關，但這些變化是否由熱量限製、體重減輕或手術本身引起仍不確定。雞尾酒研究旨在通過在兩組中誘導相似的體重減輕來解開GBP和極低能量飲食(VLED)的短期(6周)代謝和藥代動力學效應。
方法與分析這項開放、非隨機、三臂、單中心的研究在挪威的一個三級保健中心進行。它的目的是比較GBP和VLED對探測藥物和生物標誌物的生物利用度和藥代動力學(24小時)的短期(6周)和長期(2年)的影響，其次，它們對代謝、心髒代謝危險因素和生物標誌物的影響。主要結果將通過以下變化來衡量:(1)所有6種探針藥物曲線下的絕對生物利用度麵積(AUC)口服/ AUC4(CYP3A4探針)，全身暴露(AUC口服)地高辛、瑞舒伐他汀和藥物:奧美拉唑、氯沙坦和咖啡因的代謝物比例，內源性CYP3A生物標誌物水平和基因型變異，各器官活檢中藥物代謝、藥物轉運和藥物調節蛋白的表達和活性數據的變化，以及(2)身體成分、心髒代謝危險因素和代謝生物標誌物。
倫理與傳播雞尾酒試驗方案已由區域醫學和衛生研究倫理委員會審查和批準(參考文獻:2013/2379/REK sørøst A)。研究結果將通過會議上的演講、同行評審期刊上的出版物和新聞稿向學術和衛生專業觀眾和公眾傳播，並提供給所有參與者。
試用注冊號NCT02386917．
- 基礎科學
- 臨床藥理學
- 心髒病學
這是一篇開放獲取文章，根據創作共用屬性非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此作品的基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本研究的主要優勢在於它有可能通過誘導兩組相似的體重減輕來解開減肥手術本身和卡路裏限製(極低能量飲食)的短期(6周)代謝和藥代動力學效應。
將提供來自胃腸道和肝髒的配對組織活檢，用於“組學”調查，結合來自雞尾酒探針的體內藥物處置活性測量。
這項研究為全球“組學”或有針對性的生化分析建立了高質量的組織生物庫。
探索性研究設計限製了結果的臨床推廣。
簡介
肥胖是一種全球性的流行病1與過早死亡和2型糖尿病、心血管疾病和癌症風險增加有關。2減肥是肥胖及其合並症的主要治療方法，即使是很小的體重減輕也會對幾種心髒代謝危險因素產生有益的影響。3 4減肥可以通過限製卡路裏、運動、藥物治療或減肥手術來實現。5有趣的是，文獻表明Roux-en-Y胃分流術(GBP)可能對糖代謝和2型糖尿病有獨立的、與減肥無關的有益影響，例如改善胰島素敏感性。6 - 8然而，減肥手術後急性代謝改善背後的機製仍不清楚。9同時，也很難從外科手術中區分熱量限製和體重減輕的相對作用。現有的有限的人類數據主要集中在葡萄糖穩態的變化，很少有研究評估所涉及的途徑，大多數詳細的機製研究都是在齧齒動物中進行的。8 10 - 13
為了獲得足夠的效果和最小化副作用，對藥物劑量進行個體化是很重要的。14對於大多數藥物，劑量個體化是按每公斤總體重給藥，盡管這可能不一定是最好的方法。15在病態肥胖患者中，發現細胞色素P450 3A (CYP3A)底物的全身清除率相似，而口服生物利用度和分布體積與正常體重患者相比更高。16然而，其他研究表明，嚴重肥胖患者的藥物清除可能不正常。17日至19日最近的一項研究表明，體重指數(BMI)和CYP3A蛋白表達與另一種CYP3A4底物的口服清除之間存在顯著的負相關。20.因此，嚴重肥胖的受試者可能存在藥物過度暴露的風險。21這種CYP酶的表達和活性改變背後的機製尚不清楚，但有人假設改變了炎症狀態22 - 24同時可能涉及肝功能障礙。25
一些(但不是全部)減肥手術技術通過繞過部分腸道來減少吸收表麵積。26因此，減肥手術可能會影響一係列藥物的吸收率和生物利用度。27-31先前的研究表明，阿托伐他汀的生物利用度在手術減少腸表麵積後早期(數月)增加。32 33可以推測，繞過腸道代謝最活躍部分的淨效應導致了這種乍一看矛盾的效果。有趣的是，腸道中的適應過程似乎使生物利用度在較長時間內正常化。34盡管文獻稀少且基於小型研究，但腸道旁路後早期對其他腸道酶底物的吸收減少已被證實。35 36
口服藥物的生物利用度受到腸細胞和肝細胞中各種轉運蛋白和代謝酶的限製。遺傳、環境和疾病相關因素誘導這些蛋白的表達和活性的變化。基因型變異可以很容易地從單一的血液樣本中評估，但為了研究表型變異，必須在體內使用特定的探針藥物。已經描述了幾種使用探針藥物雞尾酒(針對不同的CYP酶和藥物轉運體)的方法。37
本研究旨在通過在兩組中誘導相似的體重減輕來解開GBP和極低能量飲食(VLED)的短期(6周)代謝和藥代動力學(PK)效應。它將包括一係列限製許多藥物生物利用度的關鍵藥物代謝酶和轉運體的反複雞尾酒研究。該設計允許揭示PK變化以及GBP和卡路裏限製本身特異性誘導的代謝變化機製。將測定體內CYP酶和轉運體活性與蛋白質表達和相同蛋白質的體外CYP活性相結合，是進一步闡明體重變化、GBP和卡路裏限製本身對藥物處置的機製的有力工具，並允許在未來改進體外-體內推斷。20 37 38更詳細的描述的研究原理和證據缺口填補顯示在網上補充表1．9 10 20 33 34 39-51
研究目標
主要目標本研究與(1)藥物生物利用度和處置(2)代謝、心髒代謝危險因素和生物標誌物有關。
藥物生物利用度和處置
該研究旨在研究身體成分與肝髒/腸道蛋白質(藥物代謝酶、轉運蛋白和調節因子)表達和活性之間的關係，這些蛋白質對藥物生物利用度和分布範圍從正常體重到病態肥胖橫截麵的三個研究組:膽囊切除術患者、GBP和VLED。
該研究旨在比較短期(6周)和長期(2年)GBP和VLED對CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A、p -糖蛋白(P-gp)和有機陰離子轉運多肽1B1 (OATP1B1)探針藥物的生物利用度和PKs的影響，並進行類似的6周體重減輕。
代謝，心髒代謝危險因素和生物標誌物
該研究旨在比較三個研究組(GBP、VLED和膽囊切除術)在基線時的身體成分、心髒代謝危險因素和代謝生物標誌物。
該研究旨在比較類似減重(GBP vs VLED)的短期(6周)糖代謝、血壓、血脂和身體成分的變化，以及GBP和VLED對身體成分、心髒代謝危險因素和代謝生物標誌物的長期(2年)影響。
次要目標是:
比較GBP和VLED對身體活動、能量消耗、健康相關生活質量、焦慮/抑鬱、飲食行為和阻塞性睡眠呼吸暫停的短期和長期(6周- 2年)影響。
評估所有調查部位(活組織檢查和血液)蛋白質和核苷酸之間的關係。
深入分析每例GBP患者同一部位的空腸和肝髒活檢以及膽囊切除術患者的肝髒活檢中CYP蛋白的體內表達和體外CYP活性之間的相關性。
研究炎症、腸道菌群/抗菌肽、蛋白質/肽、核苷酸和體內時間對心髒代謝疾病、信號通路和PK參數的影響。
評估2型糖尿病患者、空腹血糖受損和正常血糖水平在蛋白質/肽、核苷酸、代謝物、脂質和膽汁酸水平上信號通路的差異，以揭示心髒代謝疾病的重要性機製。
研究bmi範圍大的人以及VLED與GBP減肥相似的患者信號通路的差異，目的是進一步闡明對健康和疾病重要的機製。
方法與分析
設計及設置
這項開放、非隨機、三臂、單中心的研究在挪威的一個三級保健中心(Vestfold醫院信托的病態肥胖中心)進行。該研究旨在遵循該中心目前的常規治療程序，除了6周的VLED。這些調查是在計劃進行膽囊切除術的患者中進行的，或者根據臨床適應症進行GBP或VLED減肥，並且治療程序不受當前方案的影響(圖1)．
從篩查到最後一次隨訪的參與者流程。繁榮正義黨,藥物動力學;VLED，非常低能量的飲食。
患者和公眾參與
研究問題和結果測量的製定不受患者的優先事項、經驗或偏好的影響。當主要文章發表時，參與者將收到一份試驗結果的摘要，如果合適，結果將通過總結主要發現的簡報文件傳達給決策者和體重管理服務專員。
患者選擇和招募
計劃接受手術(GBP)或藥物(VLED)減肥治療的連續患者以及計劃接受膽囊切除術的患者，由告知該研究的項目研究員通過電話或麵對麵的方式聯係。有興趣參與研究的患者會收到一封邀請信，詳細說明參與研究的內容，並建議預約進行篩選檢查的時間。篩查時，根據合格標準對患者進行評估。根據《赫爾辛基和良好臨床實踐宣言》(GCP)，在任何方案確定的活動之前均獲得知情同意。患者與告知患者的醫生簽署患者信息;原始副本存放在中心，患者也得到了一份副本。患者還被告知他們有責任保險，他們可以在任何時候退出研究，而不需要給出任何理由。
入選標準
願意並能夠給予參與研究的知情同意。
計劃進行GBP、VLED或膽囊切除術。
BMI≥18.5 kg/m2．
年齡18歲或以上。
能夠並願意捐贈活檢組織，根據臨床研究方案要求進行24小時PK調查和其他評估。
入組前3個月體重穩定(自報體重變化<5 kg)。
排除標準
同時服用藥物和/或其他可能影響雞尾酒藥物pk的物質，如西柚汁、塞維利亞橙、柚子汁、聖約翰草、尼古丁和咖啡/茶，與調查結果非常接近。
心動過緩，沃爾夫-帕金森-懷特綜合征和房室傳導阻滯2-3。
電解質紊亂(特別是低鉀血症或低鎂血症)。
估計腎小球濾過率(GFR) <30 mL/min/1.73 m2．
入組前4個月的獻血記錄。
既往有減肥或上消化道手術史。
服用格列酮，胰島素或磺脲類藥物。
懷孕(篩查時檢查尿中HCG)和哺乳母親。
已知對雞尾酒中的藥物過敏(包括過敏)和/或局部麻醉。
與活組織檢查聯合使用抗凝血藥物有相關風險。
疑似不遵守探視和/或飲食規定。
參與者流程和跟進
共有196名患者被篩查，其中88名患者被排除在外，剩下108名患者被納入研究(圖1而且補充附錄1)．納入後，兩組體重減輕組都進行了24小時的PK雞尾酒調查(基線1)，兩組都開始了3周的低能飲食(LED;1200千卡/天)後直接。隨訪3周時(基線2;GBP組術前1天)，重複24小時PK雞尾酒調查。第三組是計劃接受膽囊切除術的患者，他們在手術前一天接受了24小時的PK雞尾酒調查。
第二次PK調查後(第0周，基線2)，VLED患者開始800 kcal/day飲食，而GBP患者接受手術，並從不同組織中獲得活檢。在24小時PK雞尾酒調查後的第二天，膽囊切除術患者也接受了手術和活檢。這組人沒有接受任何進一步的調查或隨訪。VLED組和GBP組在6周隨訪時進行了24小時的PK雞尾酒調查，這也將在2年隨訪時重複。在6周和2年的隨訪中，這些患者的腸道活檢均在GBP手術期間的相同位置進行。除上述訪問外，兩組在安全訪問時也進行了樣本生物庫(隨訪2周、4個月和1年，見網上補充附錄1)．
在研究的前9周(包括3周的LED飲食)，臨床營養團隊密切跟蹤並激勵患者，以確保GBP組和VLED組之間有類似的體重減輕。在6周到2年的隨訪期間，由營養師或門診多學科團隊的其他成員為患者提供個性化的隨訪。
樣本大小
這項研究有許多主要的研究目標，關於減肥手術後生物利用度的文獻通常包括非常小的樣本。36 52-57根據之前的研究，20 34我們決定以幹預組咪達唑侖口服生物利用度為基礎計算樣本量。為了評估米達唑侖生物利用度在GBP/VLED治療前至治療後6周的變化，功率為80%，顯著性水平為5%，假設GBP組生物利用度比(6周:基線)為1.4,VLED組無變化，兩組SD均為0.5，20 34每組至少納入25例患者。由於本方案的探索性，為了確保其他結果變量的相關評估，額外納入了一些患者。因此，總共有80例患者被計劃納入GBP組(n=40)和VLED組(n=40)，我們的目標是盡可能地替代過早停藥。膽囊切除術對照組計劃由20名患者組成，基於最佳猜測，因為沒有以前的數據可用。
幹預和活檢程序
胃旁路手術
常規腹腔鏡下GBP實施前胃前結腸Roux-en-Y配置與omega環。58標準的端口放置應用4支無葉片套管針和Nathanson肝牽開器(Cook Medical)。所有的裝訂都使用線性訂書機進行。將胃從小彎曲處水平和垂直縫合，形成約25毫升的胃袋。胃空腸吻合術使用45毫米吻合器，並通過運行縫合完成。膽胰肢體60 cm。大網膜未常規橫切。腸-腸吻合采用側對側技術，使用45毫米吻合器，並通過運行縫合完成。在手術開始時進行肝髒、脂肪和肌肉活檢，以最大限度地利用時間監測止血。
膽囊切除術
標準四口腹腔鏡膽囊切除術，並將光口插入臍上。
活組織檢查
皮下脂肪活檢在所有患者每次就診的上午獲得。這是通過14G×3-1/4 ' G針抽吸完成的，用20毫升注射器手動抽吸。浸潤麻醉時，采用利多卡因10 mg/mL +腎上腺素5微克/L。
的剪切活組織檢查在每次手術開始時，從所有接受膽囊切除術或GBP的患者中收集肝髒、內髒脂肪和腹肌的脂肪，以確保安全監測出血。活檢後，用雙極透熱法止血切口表麵。空腸的一部分，吻合的位置，也從GBP患者中取樣。
捏活組織檢查所有GBP患者均取胃室、空腸和回腸腸黏膜。這是在打開腸子進行吻合時進行的。術後6周和2年，在腸的同一位置，用同樣的掐法，通過內窺鏡對胃腦室和空腸進行活檢。
熱量限製(幹預措施)
低能量飲食
LED飲食的目標是在兩個幹預組(第3周至第0周)的3周磨合期內每天能量攝入<1200大卡。它以全麥脆麵包(Wasa, Barilla Norge AS, Hamar, Norway)為基礎，結合低脂、高蛋白產品，每天四頓飯中的三頓。第四餐(正餐)包括一定量的魚、家禽或瘦肉，再加上蔬菜、土豆、米飯或意大利麵。參與者被要求每天至少喝1.5升的水或無能量液體。建議每天補充一片複合維生素和礦物質片(Nycoplus Multi, Takeda A/S, Asker，挪威)。此外，參與者每天可以吃無限量的蔬菜和一種水果。
低能量飲食
VLED飲食的目標是在LED完成後的6周內(0-6周)，每天的能量攝入量<800千卡，實施與LED相同的飲食方法，但對包括蔬菜在內的所有食物的數量進行了更嚴格的限製。
卡路裏限製
在術後第一周，每天每隔2 - 3個小時隻給患者開富含蛋白質的湯和乳製品的流食，在術後第二和第三周，患者吃高蛋白低脂土豆泥的VLED。在第4-6周，建議手術患者使用VLED。
補充維生素和礦物質
GBP手術後給予標準的維生素和礦物質補充(每天2片複合維生素/礦物質片(Nycoplus Multi, Takeda A/S, Asker, Norway)，早晚服用2片咀嚼性維生素D/鈣片(每個含有10µg D)3./500毫克碳酸鈣，Calcigran Forte, Takeda AS, Asker，挪威)，鐵，100毫克硫酸亞鐵(育齡婦女)或如果需要(Duroferon, ACO HUD AB, Väsby，瑞典)和維生素B12術後1個月肌肉注射，此後每3個月注射1毫克維生素B12Depot, Takeda AS, Asker，挪威))。
24小時PK調查和測量時間表
詳細日程安排見網上補充表2．簡而言之，患者從調查前2天開始不喝含咖啡因的飲料，並從調查前一天22:00開始禁食。07:30，患者在實驗室進行基線血液采樣，隨後進行尿液和糞便采樣，皮下脂肪組織活檢，並給予探針藥物雞尾酒。通常在接下來的12個小時內采集血液和尿液樣本，患者也會在第二天回到實驗室進行23和24小時的樣本。
雞尾酒藥物包括:咖啡因(100毫克，口服)，CYP1A2;氯沙坦(25mg，口服)，CYP2C9;奧美拉唑(20mg，口服)，CYP2C19;咪達唑侖(總劑量2.5 mg;基線時口服1.5 mg, 4小時後靜脈注射1.0 mg)， CYP3A;地高辛(0.5 mg，口服)，P-gp;瑞舒伐他汀(20mg，口服)，OATP1B1。
生物材料(血液、尿液、糞便和活組織)的取樣和儲存程序載於在線補充表3．生物材料樣品將根據PK調查期間的評估時間表和程序收集(在線)補充附錄1)．
實驗室方法
雞尾酒探針藥物(和代謝物)濃度和其他生物標誌物(包括細胞因子)將在血漿和尿液中進行分析，分析方法將基於當時美國食品和藥物管理局和歐洲藥物管理局的現行指南。
臨床化學分析將在血清/血漿中進行分析，主要在Vestfold醫院信托的醫學生物化學部進行。它們總是包括:電解質(鈉+K+和Ca2 +)、肌酐、ALP、ASAT、ALAT、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、遊離脂肪酸、空腹葡萄糖、空腹胰島素(兩個樣本平均間隔15分鍾)、HbA1c、紅細胞壓積和血紅蛋白。
遺傳和核苷酸分析
在整個研究過程中，將從VLED組和GBP組的EDTA全血樣本中提取DNA補充表4)．將從每個樣品中提取大約20µg DNA。下一代測序將用於捕獲與探針藥物PK、肥胖、肥胖相關疾病和心髒代謝狀態相關的遺傳區域的不同類型的遺傳變異(如單核苷酸多態性、拷貝數變異、整個外顯子和遺傳間區域以及表觀遺傳修飾)。
通過半定量RT-PCR方法或其他適當的方法確定活檢和尿液中相關核苷酸表達和表觀遺傳分析。
蛋白質，代謝物和生物標誌物分析
活檢樣本的分析將采用最先進的方法進行(例如，定量的全局和靶向LC-MS/MS分析或類似方法)。脂類、膽汁酸和代謝物的分析可以用最先進的方法進行。
高敏C反應蛋白、白細胞介素6和胰島素將用商業ELISA試劑盒進行分析。
微生物群分析
一個外部合作者將對糞便樣本中的微生物群進行分析。此外，空腸中抗菌肽的分析也在計劃之中。
體外CYP活性
將在GBP患者的空腸和肝髒活檢中分析CYP活性，並在手術時獲得的膽囊切除術患者的肝髒活檢中進行分析。製備肝髒和腸道微粒體，通過選擇性探針藥物孵育評估7種CYP酶(CYP3A、CYP2C9、CYP2C8、CYP2D6、CYP2B6、CYP1A2和CYP2C19)的活性，然後LC-MS/MS定量代謝物形成。
體內時間
獲得用於評估體內時間的樣本，並將通過經過驗證的LC-MS/MS方法進行分析。
登記基於問卷調查的患者報告的結果測量數據
所有基於問卷的數據收集，包括與健康相關的生活質量(SF-36，59 60IWQOL-lite,61OWQOL和WRSM，62 63焦慮/抑鬱(HADS64 65)和飲食行為(TFEQ66 67)將以網絡為基礎，使用網上調查係統SurveyXact。患者將被引導到研究中心的一間安靜的辦公室，並被要求填寫問卷(在線)補充表5)．預計完成時間約為45分鍾。
體育活動登記
身體活動將使用加速度計進行監測(美國佛羅裏達州彭薩科拉市ActiGraph有限責任公司的GT3X+版本)。加速度計提供了整體身體活動的客觀測量，將分別在LED期的第一周以及GBP或VLED期開始後的第6周使用，並在1年和2年隨訪調查中再次使用。
食品的記錄
參與者將被要求在以下時間點記錄4天內(三個工作日和周六或周日)所消耗的所有食物和飲料:分別是GBP手術後的第一周、第三周和第六周，以及VLED期開始時。在2年的隨訪中，兩組的習慣性飲食攝入量將由注冊營養師進行結構化訪談，使用光學可讀的食物頻率問卷(奧斯陸大學營養係，挪威奧斯陸)進行評估。
測量
在線補充附錄1顯示收集的測量結果的摘要。
社會人口特征
登記了年齡和性別。
病史
記錄病史、更年期狀況、飲酒習慣、尼古丁使用、伴隨藥物(包括膳食補充劑和非處方藥物，如歐米茄-3、聖約翰草和類似物質)、可能的食物/飲料相互作用、過去3個月體力活動和/或飲食的變化以及可能影響藥物生物利用度的共病。
此外，使用ApneaLink評估阻塞性睡眠呼吸暫停。
人體測量數據
使用電子秤(Inbody 720, Body Composition Analyzer, Biospace, Korea)記錄患者的體重，患者穿著輕薄的衣服，最接近0.1 kg。患者不穿鞋，用安裝在牆上的卷尺(Soehnle Professional 5002.01, Backnang, Germany)測量身高至最接近1厘米。BMI的計算方法是體重(公斤)除以身高(米)的平方。腰圍和臀圍分別用與地麵平行、第12根肋骨和髂骨中間、臀部最寬處周圍的抗拉伸膠帶測量。生物電阻抗測量使用Inbody 720，身體成分分析儀(Biospace，韓國)收集。
退出，保留和過早終止研究
患者可根據GCP隨時自由退出。過早退出將降低研究的力量，因此每個退出的患者都被替換。在與標準臨床實踐相比出現非自然高不良事件(AE)頻率的情況下，指導委員會將重新評估繼續研究在倫理上是否可行。
分析計劃
主要的結果
藥物生物利用度和處置
絕對生物利用度(AUC)的短期(6周)和長期(2年)變化口服/ AUC4)和全身性暴露AUC0-last，或藥物:代謝物比，視情況，其他探針藥物和內源性CYP3A4生物標誌物，分別在GBP和VLED之後。
GBP組和膽囊切除術組回腸、肝髒、內髒脂肪、皮下脂肪和骨骼肌活檢中藥物代謝、藥物轉運和藥物調節蛋白的基線表達、基因型變異和活性數據。
新陳代謝
短期(6周)心血管危險因素的變化，如空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素敏感性、血壓、血脂水平、總脂肪、BMI、腰圍和臀圍以及測量的心髒代謝生物標誌物，長期(2年)GBP組和VLED組空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素敏感性、血壓、血脂水平、總脂肪、BMI、腰圍和臀圍、睡眠呼吸暫停和心髒代謝生物標誌物的變化。
心血管危險因素，如空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素敏感性、血壓、血脂水平、全身脂肪、BMI、睡眠呼吸暫停和心髒代謝生物標誌物(基線時接受GBP、VLED和膽囊切除術的參與者的橫斷麵比較)。
二次結果
GBP組和VLED組的健康相關生活質量(SF-36、IWQOL-lite、OWLQOL和WRSM)、焦慮/抑鬱(HADS)、飲食行為(TFEQ)、體力活動(加速度計)和總能量消耗從基線到6周、1年和2年隨訪的變化，以及阻塞性睡眠呼吸暫停(ApnelaLink)從基線到6周和2年隨訪的變化。
所有患者血漿和組織樣本中蛋白質/肽、核苷酸、代謝物、脂質、膽汁酸和其他代謝/炎症/信號通路/體內時間參數的基線特征和幹預後的變化。
短期(6周)和長期(2年)活檢中藥物代謝、藥物轉運和藥物調節蛋白的表達、核苷酸序列和活性數據的變化:
GBP組胃心室和空腸。
GBP組和VLED組的皮下脂肪組織。
CYP蛋白表達和微粒體CYP活性，通過從每個GBP患者的腸道和肝髒活檢材料中提取的微粒體的體外特異性活性測定。
與肥胖和糖尿病狀態相關蛋白質編碼基因的遺傳變異和表觀遺傳改變。
三組在基線時以及GBP和VLED組隨著時間的推移的腸道微生物群，以及與心髒代謝疾病信號通路和PK變量的關聯。
三組在基線時的體內時間以及GBP和VLED組隨時間的變化以及與心髒代謝疾病信號通路和PK變量的關聯。
GBP組和VLED組尿成分的變化預測尿結石的發展。
GBP和VLED組尿代謝組學隨時間的變化。
統計分析
采用線性混合模型對GBP組和VLCD組在一段時間內(2年，4個時間點)的重複測量進行比較，主要終點分別為6周和2年後。額外的靈敏度分析將包括重複測量的方差分析(ANOVA)，這兩種方法都應用於通過多種imputation技術和每個協議分析來處理缺失觀測值的原則。線性回歸將用於評估臨床變量之間以及不同蛋白表達和其他連續變量之間的關聯。
將在基線時對三組患者的身體成分、葡萄糖代謝、心血管疾病和代謝生物標誌物進行描述性分析，包括相關性分析。簡單和多元線性回歸模型將在研究中探討與臨床變量的關係。
在第一個次要終點中，將通過方差分析評估與健康相關的生活質量、焦慮/抑鬱、飲食行為和阻塞性睡眠呼吸暫停的群體效應，以進行重複測量。其他次要終點將用適當的方法製成表格並進行分析。
時間表
首次納入患者: 2015年4月15日。
最後一位患者:2017年5月31日。
招聘時間:大約2年。
後續:每位病人最多可使用2年。
學習結束: LPLV，研究開始後約4年(包括最後一位患者後2年)，2019年5月至6月。
組織
雞尾酒研究是由挪威Vestfold醫院信托基金病態肥胖中心、挪威奧斯陸大學藥學院和瑞典哥德堡阿斯利康公司合作開展的。
試驗督導委員會
TSC包括7人，分別來自兩個挪威合作小組(Vestfold醫院信托基金和挪威奧斯陸大學)的兩名成員和來自瑞典哥德堡阿斯利康的三名成員，由Anders教授Åsberg(挪威奧斯陸大學藥學院製藥生物科學係)領導。主要研究員是Jøran Hjelmesæth教授(Vestfold醫院信托)。TSC將監督與參與者安全有關的所有事項。由於COCKTAIL研究的低風險性質以及它是一項務實的開放標簽試驗，TSC還具有數據監測委員會的作用。然而，沒有早期停止規則，所有ae都由試驗管理組和TSC根據在線概述的標準定義進行無盲評估補充表6．如果與標準臨床實踐相比，出現非自然的高聲發射頻率，TSC將評估繼續研究在倫理上是否可行。
TSC已審查了研究方案、統計分析計劃和擬收集的安全性數據的適用性。本試驗不計劃進行中期分析。
倫理與傳播
該研究是根據GCP，國際協調委員會(ICH)的指導方針和赫爾辛基宣言進行的。
這項研究注冊在https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02386917於2015年2月24日發布，最後更新於2018年1月19日。任何新的方案修改都將送交研究倫理委員會審查，並將在臨床試驗注冊中心進行修改。
在研究開始前，對不同藥物的安全性細節進行了全麵考慮，並判斷為可接受補充表7)．在PK調查期間，將密切監測患者，評估全天的脈搏和一般健康狀況。此外，調查室配備了急性藥物和必要的設備，以便在醫院待命小組到位之前處理任何緊急情況。
研究結果將通過在會議上的演講和同行評審期刊上的出版物，傳播給學術和衛生專業觀眾。當主要文章發表時，參與者將收到一份試驗結果的摘要，如果合適，結果將通過總結主要發現的簡報文件傳達給決策者和體重管理服務專員。
參考文獻
- 1.↵
- 2.↵
- 3.↵
- 4.↵
- 5.↵
- 6.↵
- 7.↵
- 8.↵
- 9.↵
- 10.↵
- 11.↵
- 12.↵
- 13.↵
- 14.↵
- 15.↵
- 16.↵
- 17.↵
- 18.↵
- 19.↵
- 20.↵
- 21.↵
- 22.↵
- 23.↵
- 24.↵
- 25.↵
- 26.↵
- 27.↵
- 28.↵
- 29.↵
- 30.↵
- 31.↵
- 32.↵
- 33.↵
- 34.↵
- 35.↵
- 36.↵
- 37.↵
- 38.↵
- 39.↵
- 40.↵
- 41.↵
- 42.↵
- 43.↵
- 44.↵
- 45.↵
- 46.↵
- 47.↵
- 48.↵
- 49.↵
- 50.↵
- 51.↵
- 52.↵
- 53.↵
- 54.↵
- 55.↵
- 56.↵
- 57.↵
- 58.↵
- 59.↵
- 60.↵
- 61.↵
- 62.↵
- 63.↵
- 64.↵
- 65.↵
- 66.↵
- 67.↵
腳注
JH和AÅ的貢獻相當。
貢獻者JH、AÅ、TBA和CK設計了這項研究，SA、RS、IR、LKJ、PCA、JKH、ES、MH、A-LE、VK、T-IK和HC對製定該方案和當前工作做出了重大貢獻。JH和AÅ起草了手稿的第一版，所有作者都對重要的知識內容進行了批判性的修改。所有作者都批準了提交的手稿版本。所有作者同意對工作的各個方麵負責，以確保與工作的任何部分的準確性或完整性相關的問題得到適當的調查和解決。JH是主要研究者。ES是試驗統計學家。
資金這項研究由三個合作者資助:(1)挪威Tønsberg的Vestfold醫院信托基金;(2)奧斯陸大學藥學院，挪威奧斯陸;(3)瑞典哥德堡阿斯利康公司。這項試驗的發起人是Vestfold醫院信托基金。研究結果將於督導委員會進行適當檢討後公布。
免責聲明資助機構對出版的決定沒有影響力。
相互競爭的利益JH, AÅ， RS, LKJ, JKH, ES, VK, T-IK和HC沒有從試驗中獲得個人經濟利益。PCA已獲得博士資助，IR已從研究預算中獲得博士後資助。CK、TBA、A-LE、MH、SA受雇於阿斯利康，CK、A-LE、MH持有阿斯利康股份。
病人的同意獲得的。
倫理批準該方案(2014年9月5日版本2)在2015年3月18日研究開始之前，於2014年11月5日由區域醫學和衛生研究倫理委員會(編號:2013/2379/REK sørøst A)審查並批準。研究方案的最後一個版本(版本4;2015年8月12日)於2014年11月5日獲得區域醫學與健康研究倫理委員會的批準(編號:2013/2379/REK sørøst A)。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明根據挪威的個人數據保護法，我們不允許發布或共享參與者級別的數據集。隻有在向挪威數據監察局提出具體申請後，在特殊情況下，數據集才可用於審計/檢查。