條文本
PDF
摘要
簡介世衛組織建議優先使用肺炎球菌結合疫苗(PCV)。然而，仍有許多國家尚未引入PCV，特別是在亞洲。本試驗旨在評估不同的PCV時間表，並提供PCV10和PCV13的正麵比較，以產生證據，以協助有關PCV引入的決定。時間表將比較其免疫原性和對鼻咽運輸的影響鏈球菌引起的肺炎而且流感嗜血杆菌．
方法與分析這項隨機單盲對照試驗涉及1200名2個月大的嬰兒，納入6個嬰兒PCV計劃之一:PCV10為3+ 1,3 + 0,2 +1或2劑量計劃;PCV13在2+1計劃;對照組分別在18個月和24個月時接受兩劑PCV10。在18個月時招募200名兒童作為對照組，在24個月時接受一劑PCV10。所有參與者均被隨訪至24個月。主要結果是原發性係列免疫原性，表示為PCV10中每種血清型血清型特異性抗體水平≥0.35µg/mL的參與者比例。
倫理與傳播已獲得北部地區衛生部人類研究倫理委員會和Menzies衛生研究學院(EC00153)以及越南衛生部倫理委員會的倫理批準。研究結果、解釋和結論將在國內和國際會議上提交給家長和監護人，並發表在同行評審的開放獲取期刊上。
試用注冊號NCT01953510；Pre-results。
- 臨床試驗
- 微生物學
- 流行病學
這是一篇根據創作共用署名(CC BY 4.0)許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許其他人出於商業用途分發、混音、改編和構建此作品，前提是正確引用原始作品。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本研究是專門針對一項研究中兩個獨立的問題設計的:使用哪個時間表提供肺炎球菌結合疫苗(PCV)，以及使用哪種PCV。
本研究對兩種已獲許可的pcv進行了正麵比較，從而可以直接評估其相對免疫原性和對鼻咽運輸的影響。
主要結果是用於許可和PCV時間表變化的標準。
本研究對於次要鼻咽轉運結局的效力相對較低，因此在低於預期的轉運率的情況下，得出與這些結局相關的結論的能力是脆弱的。
簡介
背景及理論依據
鏈球菌引起的肺炎(肺炎球菌)仍然是幼兒嚴重感染的主要疫苗可預防原因，盡管有有效的疫苗。第一個嬰兒肺炎球菌疫苗，7價肺炎球菌結合疫苗(PCV7)，於2000年在美國獲得許可。PCV7的引入與肺炎球菌病的顯著減少有關。1 - 3然而，血清型分布的地理差異4 - 7以及引入疫苗後由非pcv7血清型引起的侵襲性肺炎球菌病(IPD)的增加8需要開發更高價的pcv。
目前有兩種獲得許可的pcv: PCV10，一種使用不可分型的10價肺炎球菌疫苗流感嗜血杆菌(NTHi)蛋白D作為10種血清型中的8種的載體蛋白(SynflorixPHiD-CV;葛蘭素史克);PCV13，一種13價肺炎球菌CRM197結合疫苗(prevnar 13 / Prevenar-13；輝瑞)。在共享血清型的原發性係列免疫原性方麵，兩者都已被證明不遜於PCV7。9 - 11盡管多年來PCV10和PCV13均可獲得，但迄今為止還沒有發表的研究直接比較它們的原發性係列免疫原性或對鼻咽(NP)運輸的影響。
pcv的成本是低收入到中等收入國家引進疫苗的主要障礙;因此，研究減少劑量的替代時間表是非常重要的。在亞洲引進PCV的過程尤其緩慢。目前，全世界在PCV引進方麵常規使用三種方案:3+1方案(三劑主要係列，然後在出生後第二年進行加強劑量)，3+0方案(三劑主要係列，不含加強劑量)和2+1方案(兩劑主要係列，然後在出生後第二年進行加強劑量)。美國PCV7短缺時期的數據顯示，針對IPD的兩劑主要係列疫苗具有很高的有效性，12日13客戶關係管理的試驗數據197-偶聯pcv在兩劑或三劑主要係列後表現出類似的免疫原性，盡管兩劑後血清型6B和23F的抗體水平往往較低。14日15PCV10和PCV13的試驗也支持使用兩劑主要係列。歐洲的一項PCV10試驗直接比較了兩劑和三劑主要係列的免疫原性，結果顯示，對於所有10種血清型，達到保護性抗體水平(≥0.2µg/mL)的參與者比例相似。16在墨西哥的一項PCV13試驗中，超過93%的參與者在兩次劑量後，對13種血清型中的大多數達到了保護性抗體水平(≥0.35µg/mL)，除血清型6B和23F外。17在歐洲進行的四項直接比較PCV13和PCV7反應的試驗顯示，兩劑疫苗之間的免疫反應相當。18
在發展中國家，2+1計劃，在出生後的第一年加強劑量可能是有利的。這一修改後的時間表可能會提高依從性，將在接近肺炎球菌疾病發病率高峰時提供全麵免疫接種，並可能使加強劑量與麻疹疫苗接種相一致。或者，進一步減少PCV計劃，隻有兩劑可能是最佳的肺炎球菌疫苗接種。我們之前在斐濟進行的試驗表明，在14周齡時單次注射PCV7後，7種血清型中的5種達到了保護性抗體水平。15此外，與四種血清型的兩劑或三劑主要係列相比，在12月齡時接種23價肺炎球菌多糖疫苗加強劑量的PCV7單劑初級係列更具免疫原性，其他三種血清型的免疫原性也相當。19來自南非的一項PCV9試驗也表明，在6周齡時注射一劑對7種血清型產生了顯著反應，20.來自美國的模擬數據表明，單劑量PCV可預防高達62%的IPD。21最近，在英國，嬰兒PCV常規疫苗接種已經實施了10多年，與9種血清型的2+1計劃相比，1+1計劃的PCV13顯示出等效或更好的加強後反應。22
鼻咽攜帶肺炎球菌通常是IPD的先決條件，也是細菌的常見傳播途徑。肺炎球菌疫苗接種的群體效應是由對NP攜帶的影響介導的。23接種pcv疫苗通常會導致疫苗型(VT)肺炎球菌攜帶量的減少，這在加強劑量後最常見，並且通常伴隨著非VT攜帶量的代償性增加。汽車出行目前很少有試驗評估不同PCV時間表對運輸的影響。荷蘭的一項試驗表明，與對照組相比，有或沒有增強劑的兩劑主要係列減少了12個月大時的室速。28與未接受增強劑的組相比，接受增強劑的組在18個月時VT的運輸量進一步減少，盡管這種差異在24個月時不存在。同樣，我們在斐濟的試驗表明，與對照組相比，使用兩劑或三劑的初級係列(無論是否使用增強劑)在12月齡時減少了VT，但在17月齡時沒有發現差異(F Russell，個人交流)。
有假設認為PCV10中的蛋白D載體可能會導致對流感嗜血杆菌馬車。最近一項關於含蛋白d的pcv對NTHi載體影響的綜述得出結論，盡管載體密度的變化還有待評估，但任何此類影響都可能是小而短暫的。兩項大型III期試驗(POET試驗的11價PCV和COMPAS試驗的PCV10)顯示，在加強劑量PCV後，NTHi攜帶的減少趨勢，以及在肯尼亞的幼兒中進行的PCV10試驗，但在芬蘭、荷蘭和捷克共和國進行的其他試驗顯示，PCV10對NTHi攜帶沒有影響。29
該試驗包括六種嬰兒疫苗接種計劃:四種不同的PCV10計劃(A組，2、3、4和9個月大的3+1計劃;B組為2、3和4個月的3+0計劃;C組為2+1計劃，分別為2、4和9.5個月;D組，2個月和6個月的兩劑計劃);2+1 PCV13計劃在2、4和9.5個月(E組);對照組在18個月和24個月時接受兩劑PCV10 (F組)。為了響應最近對僅使用一劑或兩劑PCV的計劃的興趣，這可能足以維持種群水平的群體免疫，在18個月大時招募了另一組對照組，與初始對照組進行比較(G組)。
比較國的選擇說明
在2013年協議敲定時，越南還沒有PCV獲得許可。因此，納入沒有接受PCV嬰兒劑量的對照組是合理的。對照組在嬰兒期招募的參與者在18個月和24個月時接受兩劑量的PCV10。對照組在18個月大時招募的參與者在24個月大時接受單劑量PCV10。幹預組的參與者在出生後的第一年接受至少兩劑PCV。所有參與者都接受了肺炎球菌免疫接種，這可能是有效的，在越南沒有其他方法。評估的具體方案是基於未來可能的全球推薦，並直接比較兩種已獲許可的pcv。
對於這兩種疫苗共有的血清型，PCV10和PCV13已被證明不遜於PCV7，並且有可能對包括在內的其他血清型提供保護。9 - 11對於這兩種疫苗，最常見的不良反應是注射部位發紅和過敏，這在注射其他疫苗後很常見。其他不良反應包括嗜睡;食欲不振:食欲暫時喪失;注射部位疼痛、紅腫;和發燒。這種反應通常是暫時的。
目標
本試驗旨在同時回答兩個獨立的問題，涉及對包含PCV10的不同時間表的評估以及PCV10和PCV13的比較:
提供包含PCV10的計劃免疫疫苗的最佳時間表是什麼;而且
對PCV10或PCV13疫苗接種的反應如何比較?
兩個研究問題的主要終點都是主要係列後免疫原性。對於這一終點，A組和B組的數據是合並的，因為它們接受相同的三劑量主要係列(見表1有關試驗武器的詳細描述)。每個研究問題的主要分析是評估原發性係列免疫原性的非劣效性(根據受試者達到血清型特異性IgG保護水平≥0.35µg/mL的比例)，使用A組+B組作為比較器(詳情見下文)。對PCV10的10種血清型中的每一種進行非劣效性評估，如果在10種血清型中發現至少7種，則得出總體非劣效性結論。
提供包含PCV10的擴大免疫規劃(EPI)疫苗的最佳時間表是什麼?
主要目標
主要目的是比較2+1計劃在2、4、4和9.5月齡時與3+1計劃在2、3、4和9月齡時的效果。主要假設是，兩劑主要係列(組C)與三劑主要係列(組a +B)相比，具有保護性抗體水平的參與者比例不低。還將比較與IgG和調理吞噬後初級係列的幾何平均濃度(GMCs)相關的時間表;具有保護性抗體水平、IgG和調理吞噬後GMCs的參與者比例;記憶b細胞反應;以及對鼻咽(NP)攜帶率和感興趣細菌密度的影響。
主要次要目標
研究2個月和6個月大的實驗性兩劑量計劃(D組)，與3+1計劃(a組±B組)和2+1計劃(C組)進行比較;而且
為了評估加強劑量對肺炎球菌和NTHi攜帶NP的影響，將3+1計劃(a組)、3+0計劃(B組)和未接種疫苗的對照組(F組)進行比較。
對PCV10或PCV13疫苗接種的反應如何比較?
主要目標
主要目的是比較2、4、9.5月齡的PCV13方案和2、3、4、9月齡的PCV10方案。主要假設是兩劑PCV13主要係列(E組)與三劑PCV10主要係列(a +B組)相比，具有保護性抗體水平的參與者比例不低。還將比較與IgG和調理吞噬後初級係列的GMCs相關的時間表;具有保護性抗體水平、IgG和調理吞噬後GMCs的參與者比例;記憶b細胞反應;以及對鼻咽(NP)攜帶率和感興趣細菌密度的影響。
主要次要目標
在2、4和9.5月齡時比較PCV10 (C組)和PCV13 (E組)的2+1計劃;而且
比較單劑量PCV10 (D組)和PCV13 (E組)的反應。
額外的目標
與第二控製組(G組)有關的其他目標是:
評估18個月大時單劑量PCV10，比較18、19和24個月大時F組和G組血清型特異性抗體水平;而且
比較其免疫原性和反應原性Infanrix-hexa在18個月大的兒童中接受三劑Infanrix-hexa或Quinvaxem在嬰兒期(臂G)。
試驗設計
越南肺炎球菌項目是一項單盲、開放標簽、隨機對照的II/III期非劣效性試驗，旨在研究更適合發展中國家使用的簡化兒童疫苗接種計劃。這是一個七組試驗，包括六個不同的嬰兒疫苗接種計劃(a - f組)和一個18個月大的額外對照組(G組)(表1)．A組在2、3、4和9個月齡(3+1)時接受PCV10;臂B在2,3和4個月(3+0)時接受PCV10;臂C在2,4和9.5個月(2+1)時接受PCV10;D組在2和6個月時接受PCV10(兩劑);E臂在2,4和9.5個月(2+1)時接受PCV13;F組在18個月和24個月時接受兩劑PCV10;G組在24個月時接受一劑PCV10。參加者還會收到Infanrix-hexa(DTP-Hib-HBV-IPV)而不是常規的計劃免疫疫苗Quinvaxem(DTP-Hib-HBV): A-F組參與者四劑，G組參與者一劑。
方法與分析
研究背景
PCV在亞洲的引進一直緩慢，部分原因是缺乏關於PCV效果的本地或區域數據。我們選擇了東南亞國家越南作為試驗地點，因為該國擁有強大的衛生係統、開展相關臨床試驗的記錄，而且該國政府對試驗和在不久的將來引入PCV都有濃厚的興趣。此外，越南的試驗結果很可能被認為適用於該地區的其他國家。這是在越南最大的城市胡誌明市進行的首次涉及嬰兒的試驗。該試驗在第4區和第7區兩個地區進行。各區被劃分為公社，每個公社都有一個保健中心，提供預防性保健服務，包括擴大免疫計劃免疫，以及一些初級保健服務。這項研究在每個地區的一個社區保健中心進行，參與者來自該地區的周邊社區。
合格標準
入選標準
受試者必須符合以下所有入選標準才有資格參與:年齡在2個月至2個月加2周之間(A-F組)或年齡在18個月至18個月加4周之間(G組);無明顯的孕產史或圍產期史;妊娠36周或之後出生的;父母/法定監護人書麵知情同意;住在距離社區保健中心約30分鍾車程的地方;預計未來22個月(A-F組)或6個月(G組)在研究區生活;分別注射了三劑Quinvaxem或Infanrix-hexa嬰兒期(僅G臂)。
排除標準
在基線時符合以下任何排除標準的受試者將被排除在研究之外:已知對疫苗的任何成分過敏;對既往疫苗過敏或過敏反應;已知的免疫缺陷疾病;已知感染艾滋病毒的母親;已知血小板減少或凝血功能障礙;關於免疫抑製藥物;出生後使用或計劃使用任何免疫球蛋白或血液製品;需要持續醫療護理的嚴重出生缺陷;慢性或進展性疾病;癲癇發作; history of invasive pneumococcal, meningococcal or流感嗜血杆菌b型疾病，或破傷風、麻疹、百日咳或白喉感染;通過擴大免疫方案獲得任何為期兩個月的疫苗(A-F武器)，或獲得PCV (G武器);或者家庭計劃給嬰兒Quinvaxem(武器f)。
幹預措施
PCV時間表
符合條件的參與者在嬰兒期被隨機招募到六種不同的疫苗接種計劃之一(表1)．隨機分為a - d組的參與者在2、3、4和9個月大時接受PCV10治療，治療方案為3+1;在2、3和4個月大時進行3+0計劃;在2個月、4個月和9.5個月時采用2+1計劃;或者分別在2個月和6個月大的時候服用兩劑。隨機分到E組的參與者分別在2個月、4個月和9.5個月大時接受PCV13 2+1治療。對照組參與者如果隨機分配到F組，在18和24個月時接受PCV10，如果在18個月時招募到G組，在24個月時接受PCV10。PCV在18個月以下的兒童大腿前外側肌肉注射，在18個月及以上的兒童手臂三角肌注射。所有疫苗接種均由接受過嬰兒疫苗注射專門培訓的護士進行。
PCV10
PCV10 (Synflorix)是一種以蛋白D (NTHi中高度保守的表麵蛋白)為主要載體蛋白的10價肺炎球菌多糖結合疫苗。PCV10呈白色混濁懸浮液，兩劑小瓶。一劑由0.5 mL液體疫苗組成，含有1µg來自血清型1,5,6b, 7F, 9V, 14和23F的肺炎球菌多糖和3µg來自血清型4,18c和19F的肺炎球菌多糖。血清型1、4、5、6B、7F、9V、14和23F與蛋白質D結合;血清型18C與破傷風類毒素載體蛋白結合;血清型19F與白喉類毒素載體蛋白結合。
PCV13
PCV13 (prevnar 13)是一種使用無毒白喉CRM的13價肺炎球菌多糖結合疫苗197載體蛋白。PCV13為0.5 mL懸液，單劑量預充注射器。一劑含有約2.2µg來自血清型1,3,4,5,6a, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F和23F的肺炎球菌多糖和4.4µg來自血清型6B的肺炎球菌多糖。
停止或修改已分配幹預的標準
在這項研究中，參與者的劑量沒有改變。如果參與者對疫苗接種有過敏或過敏反應，他們將退出研究。在研究過程中，如果參與者拒絕任何進一步的研究程序或製定任何排除標準，他們也可以由父母/法定監護人或研究工作人員隨時自願退出。
改善和監測依從性的策略
父母保管的健康記錄卡上記錄了預定的探視日期。如果參與者沒有參加預定的訪問，研究診所將撥打提醒電話。如果無法直接聯係到參與者，則通過電話或家訪聯係他們當地的社區保健中心，以便進一步跟進。
相關伴隨護理
參與者收到Infanrix-hexa這種疫苗隻能在私人市場上買到，而不是常規的擴大免疫計劃疫苗Quinvaxem．A - f組的參與者在以下時間表之一接受四劑:2、3、4和19個月(A組和B組);2、4、9.5和19個月(C組和E組);2、4、6、19個月(D組);或2、3、4和18個月(F組);G組的參與者在18個月大時接受一劑。在研究過程中還提供了常規的擴大免疫計劃麻疹和麻疹-風疹免疫接種:9個月大的麻疹和18個月(A-E組)或19個月(F-G組)的麻疹-風疹。被分配到2+1疫苗接種計劃之一(C組和E組)的參與者在9個月大時接種麻疹，並接種PCV和Infanrix-hexa兩周後。對於兩次接種疫苗的訪問，在不同的四肢接種疫苗。本研究允許接種其他疫苗，研究疫苗間隔2周，除Quinvaxem在臂彎裏;除了免疫抑製藥物和被列為研究疫苗禁忌症的藥物外，其他藥物也被允許。
結果
主要結果測量
主要結局指標是PCV10和PCV13共有的10種血清型的血清特異性IgG濃度，在主要係列後4周評估，並使用改良的第三代標準化ELISA檢測。30.各組之間的初步比較是根據單個血清型抗體濃度≥0.35µg/mL的兒童比例進行的。0.35µg/mL的臨界值是通過對療效試驗數據的彙總分析確定的31並被用作批準新pcv的非劣效性評估的基礎。尺碼
二級免疫原性結果測量
鼻咽運輸結局測量
肺炎球菌血清型的NP攜帶量通過傳統培養(菌落形態、α-溶血、光chin試驗和lytAPCR(如有指示)36所有組在2、6、9和12月齡時使用類型特異性抗血清進行乳膠凝集，對照組在18和24月齡時(F組和G組)使用類型特異性抗血清進行乳膠凝集。肺炎球菌血清型的NP攜帶量和密度通過實時定量PCR (qPCR)靶向測量lytA在18個月和24個月大的時候植入芯片。37 38總體而言，膠囊型，疫苗型和血清型特異性攜帶率被描述。臨床和實驗室標準研究所(CLSI)在12個月大時測定肺炎球菌分離株的抗微生物藥物耐藥性，對苯唑西林、紅黴素、甲氧苄啶/磺胺甲新唑、氧氟沙星、克林黴素、萬古黴素、四環素和氯黴素。進行青黴素、頭孢曲鬆和萬古黴素的e -測試，並應用CLSI斷點。
NP運輸流感嗜血杆菌是通過傳統文化來衡量的(殖民形態，X和V依賴，SiaTPCR鑒別h . haemolyticus以及Phadebact嗜血杆菌凝血試驗)在12月齡時，在6和9月齡時，在A組和C組，以及在對照組的所有拭子(F組和G組)流感嗜血杆菌qPCR靶向檢測攜帶量保護局而且SiaT18個月和24個月的診斷目標。39 40
免疫原性的Infanrix-hexa
免疫原性的Infanrix-hexa是根據對白喉、破傷風、Hib PRP抗原、乙型肝炎表麵抗原及百日咳博德特氏菌．IgG水平將由ELISA檢測，使用商業檢測試劑盒。
血液和NP樣本的收集、運輸和實驗室分析程序的概述可在網上找到補充附錄1．
樣本大小
嬰兒招募(A - F組)的目標樣本量為1200，分配比例為3:3:5:4:5:4，因此目標組規模為A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F=200。g組招募了另外200名18個月大的目標兒童，樣本量計算基於兩個研究問題的原發性係列免疫原性後主要結局(血清型特異性抗體濃度≥0.35µg/mL的參與者比例)。根據監管機構的規定，絕對風險差異為10%的非劣效邊界被認為具有臨床顯著性。對PCV10的10種血清型中的每一種進行非劣效性評估(將A+B組與C組或E組進行比較)，如果10種血清型中的至少7種替代假設被接受，則得出非劣效性的總體結論。這個樣本量為非劣性的總體結論提供了99%的效力，其中5%的單側I型錯誤率，通過使用為在Stata中實現而編寫的定製程序進行模擬估計，共進行了10,000次重複。41針對血清型的假設的權力範圍從83%到>99%，在PASS Software 2002中使用Farrington-Manning(1990)方法計算。42根據我們早期在斐濟工作的發現和文獻中可用的數據，43-45對於血清型1,4,5,7f, 9V, 14和19F，抗體濃度≥0.35µg/mL的假設概率為95%;血清型18C占90%;血清型23F占80%;血清型6B為75%。在隨機效應logistic回歸模型中，多個二元終點之間的受試者內相關性由受試者水平變異項(SD為1.7)捕獲，隨訪率損失假設為原發性隨訪後為5%，12月齡為10%。樣本量還提供了98%的能力來檢測兩次劑量PCV10或PCV13後原發性係列免疫原性的差異，根據Fisher精確試驗的絕對風險差異為10%(5%雙側)。
馬車的結果
樣本量提供了76%和71%的能力來檢測12月齡時a組和F組以及a組和B組之間NTHi攜帶率的差異，以及64%和59%的能力來檢測a組和F組以及a組和B組之間疫苗型肺炎球菌攜帶率的差異。運輸差異定義為相對風險為0.6。計算基於Fisher精確測試(5%單側)，假設F組(對照組)NTHi的攜帶率為30%，疫苗型肺炎球菌的攜帶率為24%，基於越南的數據(L Yoshida，個人交流)。
招聘
A-F組的參與者是從注冊期間在研究社區出生的嬰兒中招募的。社區保健中心的工作人員根據社區保健中心的出生記錄確定潛在參加者。根據預期的出生人數，在研究社區出生的嬰兒中，大約四分之一需要登記，才能在12個月的目標登記期限內完成招募工作。將每月監測征聘率，並與研究人員和社區保健中心工作人員舉行會議，討論征聘率的任何顯著下降。社區保健中心的工作人員在嬰兒大約6周大時訪問潛在參與者的家，並用越南語提供有關試驗的口頭和書麵信息。有興趣參與的人在嬰兒大約2個月大時被轉到研究診所。此時，獲得書麵知情同意(在線補充附錄2)，然後由研究護士/醫生檢查嬰兒，以確保符合所有資格標準。G組的參與者是從研究社區中18個月大的兒童中招募的，與A-F組18個月大的兒童平行。
分配
a - f組的分配順序是使用計算機生成的隨機數字列表，使用區塊隨機方案，按地區分層。小組分配包含在研究診所的一個密封信封中，信封外麵寫有連續的身份證號碼。分配序列由孟席斯健康研究學院生成。研究醫生將登記參與者，並通過選擇下一個可用的信封將他們分配到研究小組。在完成知情同意和資格評估流程後，信封才會打開。
基礎墊層
所有實驗室工作人員都不了解研究組的分配情況，因為解決研究目標的關鍵結果指標都是基於實驗室的。實驗室樣本標有ID號，這並不能識別研究組。考慮到不同組的疫苗接種時間安排不同，研究護士、疫苗管理人員和參與者不會對研究組的分配視而不見。
數據收集方法
使用標準化的複寫數據收集表格，並由專門的、訓練有素的研究人員完成。原件被運送到試驗辦公室進行數據錄入，複寫件在診所存檔。血液樣本和NP棉簽由經過專門培訓的嬰兒樣本采集人員采集，並記錄采集的血量和棉簽質量。
保留:預約記錄在父母持有的健康記錄卡上，並在計劃訪問前一周打提醒電話。如果參與者未能參加預約，則會撥打後續電話重新預約。參與者將獲得一筆小額費用，用於每次研究訪問來診所的交通費用。錯過研究訪問的參與者將在可能的情況下繼續進行樣本收集和疫苗注射的隨訪，並嚐試與他們聯係，直到他們完成研究為止。
數據管理
數據收集表單由專門的數據輸入人員雙重輸入預編碼的EpiData V.3.1文件，具有內置範圍和一致性檢查。輸入的數據每月進行驗證，然後上傳到Microsoft Access中央數據庫，存儲在安全服務器上。免疫結果在微軟Excel電子表格中重複輸入。NP培養結果輸入Microsoft Access數據庫，qPCR和微陣列結果從SentiNET導出到Microsoft Excel數據庫。分析時將數據收集表格與實驗室結果聯係起來。
統計方法
主要和次要結果分析
對於兩個研究問題中的每一個，主要目標是比較(1)PCV10和(2)PCV13的2+1計劃與PCV10的3+1計劃。主要結果是主要研究後4周(5個月齡)血清型特異性抗體濃度≥0.35µg/mL的參與者比例。將A組和B組的數據合並形成三劑量後一期係列組。初步分析評估了(1)2、4月齡(組C)兩劑PCV10與2、3、4月齡(組A+B)三劑PCV10的非劣效性;(2)在2、4月齡時給予2劑PCV13 (E組)，與在2、3、4月齡時給予3劑PCV10 (A+B組)進行比較。測定10種PCV10血清型中每一種在4周後達到血清型特異性IgG保護水平的兒童比例(≥0.35µg/mL)。非劣效邊界定義為絕對風險差異為10%。使用紐科姆評分方法計算90% CI的血清型特異性風險差異(A組+B組/ C組)，如果CI的上限<10%，則拒絕原假設。如果10個個體零假設中至少有7個在片麵的5%顯著性水平上被拒絕，則總體非劣效性被宣布。針對主要目標的次要數據分析包括95% ci的GMCs後係列(臂C/臂A+B和臂E/臂A+B)的比例，以及通過協方差分析分析助推器反應，調整助推器前水平。
分析研究問題1的主要次要目標
如主要目標所述，將評估2月齡(D組)單劑量PCV10與2、3和4月齡(A+B組)三劑量PCV10的非劣效性。
加強劑量對肺炎球菌和NTHi攜帶的影響將在12個月時進行評估。總體肺炎球菌，莢膜肺炎球菌，PCV10型和NTHi攜帶率將被確定。首先比較3+1組(A組)和對照組(F組)的比例，使用Fisher精確測試。如果發現顯著差異，將比較3+0組(B組)和對照組之間以及3+1組和3+0組之間的比率。
分析研究問題2的主要次要目標
兩種劑量的PCV10或PCV13的免疫原性將與血清型特異性抗體濃度≥0.35µg/mL(10種共有血清型)的參與者比例進行比較，在主要係列後4周(5個月齡)。PCV10 (C組)與PCV13 (E組)的絕對風險差異為10%，表明存在顯著差異，如果10個個體零假設中至少有7個被拒絕，且7個差異方向相同，則表明存在總體差異。
如兩劑PCV10或PCV13的免疫原性所述，將比較單劑PCV10或PCV13的免疫原性。
額外的分析
將對OPA、ELISPOT和微陣列數據進行分組水平的描述性分析。
群體分析
分析將針對每個協議進行。主要非劣效性分析將在意向治療人群(ITT)中重複，所有參與者都在隨機分組中進行分析。每個方案和ITT分析之間的任何差異都將被報告。對於每個結果，所有可用的數據都將有助於分析。為了調查數據是否完全隨機缺失，我們將基於基線協變量探索不同研究組的人員流失率是否存在差異。如果差異減員依賴於基線變量，我們將使用建模方法對任何此類基線因素進行調整，並將在初步分析中顯示調整後的結果。
分析的附加總體
外地活動將在每組100名參與者中進行。每組前100名參與者均有初級係列和增強後血液樣本，將有助於OPA分析。
a - e組每組50名受試者進行b細胞檢測，F組和g組每組100名受試者進行b細胞檢測。每組最後登記的50/100名受試者將采集血液樣本進行b細胞分析。
數據監控
數據監測委員會:安全監督由獨立的數據安全和監測委員會(DSMB)指導，根據試驗辦公室保存的DSMB章程。DSMB將每年召開大約三次會議，審查與安全性、數據完整性和試驗整體進行相關的彙總和個人參與者數據，包括對所有嚴重不良事件(sae)的詳細審查。
臨時分析和停止指南:不計劃進行臨時分析。停止指南是基於安全的。如果出現嚴重的安全性問題，將召開DSMB特別會議，提出終止試驗的建議。最終決定是否終止由主要研究人員和主辦方決定。
危害
在整個研究過程中，將收集sae的數據，在每次研究訪問中，並通過定期審查醫院記錄，詢問父母的住院情況和顯著症狀。任何sae的詳細信息將記錄在越南衛生部的標準報告表格上，並報告給首席研究員和倫理委員會。接種疫苗後，將對參與者進行30分鍾的觀察，以監測任何不良反應，並將疫苗接種後72小時內的反應原性信息記錄在父母持有的日記卡上。
審計
FHI360將提供外部現場監測，以獨立評估方案和良好臨床實踐(GCP)合規性。在每個研究診所，監測訪問將在研究開始、結束和大約每年兩次進行。100%的知情同意書和sae以及隨機選擇的約20%的參與者文件夾，以及試驗法規文件和實驗室記錄將被監測。
患者和公眾參與
患者沒有參與研究的開發、設計、招募或實施。在設計階段，在區一級進行了社區協商，並由區和市一級衛生部和胡誌明市人民委員會討論和批準了設計。參與者將以郵寄方式得知整體研究結果，並在最後一次研究訪問時收集郵寄地址。
倫理與傳播
研究倫理批準
該方案、簡單語言聲明(PLS)和知情同意書(ICF)已獲得胡誌明市巴斯德研究所機構審查委員會、越南衛生部倫理審查委員會、北部地區衛生部人類研究倫理委員會和Menzies衛生研究學院的批準。兩個倫理委員會都會收到關於試驗進展的年度報告，以便繼續批準試驗。
協議的修正案
對方案的任何可能影響研究進行的修改將記錄在正式的方案修正案中，並在實施更改前由兩個倫理委員會批準。修改後的協議將被賦予新的版本號和日期。對議定書的任何輕微更正/澄清或行政變更也將通知倫理委員會，並將其記錄在議定書修訂書中。ClinicalTrials.gov記錄中也將更新重大的協議變更。
同意
獲得同意
同意過程由經過專門培訓的研究人員進行。研究人員將與潛在參與者的父母/法定監護人詳細閱讀翻譯成越南語的PLS和ICF。研究人員隨後將進一步討論試驗並回答可能出現的任何問題。在將嬰兒納入研究之前，需要書麵知情同意。由於參與者年齡太小，無法自行表示同意，因此必須獲得父母/合法監護人的同意。家長/合法監護人將會獲交一份自置居所同意書及自願入學同意書副本作記錄。
輔助研究
為將來與試驗相關的研究而無限期儲存血液和NP樣本的具體同意將獲得父母/法定監護人的同意，並記錄在ICF上。未來的任何研究都將接受倫理審查。任何不同意無限期保存的樣品將在試驗結束時銷毀。
保密
所有與研究相關的信息將被安全存儲並嚴格保密。所有保存在研究診所的文件，包括icf和參與者文件夾，都存儲在上鎖的櫃子裏。所有集中保存的文件都存放在審判辦公室，並上鎖。電子數據存儲在試驗辦公室和受密碼保護的安全服務器上。電子數據和實驗室樣本由唯一的參與者編號編碼，不包含參與者姓名。FHI360將獲準訪問參與者的信息，用於監控目的，如有需要，倫理委員會或DSMB也可訪問參與者的信息。
訪問數據
最終的試驗數據集將由試驗讚助商默多克兒童研究所(MCRI)保管。首席研究員、試驗經理和試驗統計員將有權訪問完整的匿名最終數據集。
輔助和試驗後護理
建議參與者前往研究診所接受輔助護理，或前往胡誌明市第二兒童醫院，在那裏他們不會收取治療和服務費用。所有參與者都有臨床試驗相關傷害保險。
傳播策略
計劃
參與者將以郵寄方式得知整體研究結果，並在最後一次研究訪問時收集郵寄地址。試驗完成後，研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在相關國際會議上發表。MCRI與胡誌明市巴斯德研究所和GSK生物製品公司之間的協議規定，在提交手稿發表之前，一方必須事先獲得其他方的批準，並且這種批準不得被無理拒絕。
作者
出版小組委員會將審議所有擬議的出版物，關於內容和作者的最終決定由首席研究員作出。每個作者的角色將被公布。在適當的地方可以使用組作者。沒有使用專業作家的計劃。
可再生的研究
目前還沒有計劃允許公眾訪問完整的協議、參與者級別的數據集或統計代碼。
致謝
作者感謝研究參與者和他們的家人。
參考文獻
腳注
貢獻者BT參與了研究設計，主導了資金和倫理應用，參與了試驗的日常管理和數據分析，並起草了方案和本手稿。NTT就研究設計和地點提供了建議，參與了越南的審批流程，並參與了試驗的日常管理和實施。DYU為研究的設計和地點提供了建議，並參與了試驗的日常實施。AB為研究設計提供建議，協助資助申請，並為免疫實驗室程序提供建議和監督。KB對研究的設計和地點提出了建議，並負責試驗的日常管理和實施。YBC在研究設計和資金申請方麵提供了建議，特別是在試驗的統計方麵。PL就研究設計提供建議，協助資助申請，並就免疫實驗室程序提供建議和監督。CDN為研究設計和統計分析計劃提供建議。NTMP為研究的設計和地點提供了建議，參與了越南的批準流程，並參與了試驗的日常管理。CS為研究設計提供建議，協助資助申請，並為微生物實驗室程序提供建議和監督。 HS-V advised on the study design, assisted with the funding applications, and advised on and provided oversight of the microbiology laboratory procedures. TQHV advised on the study design and advised on and provided oversight of the laboratory procedures at Pasteur. TNH advised on the study design and location, undertook consultations, was involved in the approval processes in Vietnam and has had overall responsibility for the conduct of the trial in Vietnam as Site Principal Investigator. EKM conceived the study, undertook consultations, provided oversight for the funding and ethics applications, provided oversight for the conduct of the trial and data analysis, and has had overall responsibility for all aspects of the trial as the Principal Investigator. All authors contributed to refinement of the study protocol and reviewed and approved this manuscript.
資金這項工作得到了澳大利亞國家衛生和醫學研究理事會的支持(批準號:no.;566792)以及比爾和梅琳達·蓋茨基金會(批準號為566792)。OPP1116833)。PCV10的劑量和調理吞噬實驗的資金由葛蘭素史克生物製品公司提供。
相互競爭的利益所有作者都從澳大利亞國家衛生和醫學研究委員會和/或比爾和梅林達·蓋茨基金會的補助金中獲得工資支持。GSK Biologicals SA提供非財政支持(以PCV10疫苗劑量的形式)和調理吞噬實驗的資金。EKM是目前Novavax試驗的DSMB成員，為此他獲得了谘詢費。他曾獲得GSK集團公司為參加一次國際會議提供的差旅費，以及默克公司(Merck)為參加一次顧問團會議提供的酬金。他沒有與製藥公司有任何有償谘詢，也沒有從製藥公司獲得任何研究資金。CS團隊的成員獲得了由輝瑞公司資助(但未評估)的獎項。所有作者都沒有其他競爭利益需要聲明。
病人的同意監護人同意。
倫理批準越南衛生部倫理委員會、北部地區衛生部人類研究倫理委員會和Menzies衛生研究學院。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。