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摘要
簡介1型糖尿病患者需要強化胰島素治療來實現血糖控製，但副作用，包括低血糖和體重增加，可能降低治療依從性。我們假設，在1型糖尿病患者的胰島素治療中添加短效胰高血糖素樣肽-1受體激動劑艾塞那肽，將減少胰島素需求量、血糖波動和體重，並在不增加低血糖風險的情況下改善血糖控製。本文描述了一種用於測試該假設的協議。
和分析方法100例1型糖尿病患者1年以上，血糖控製不足(糖化血紅蛋白A1c (HbA1c)在58 - 86 mmol/mol之間)，體重指數>22.0 kg/m2將被隨機分為艾塞那肽10 μ g /天3次(吃飯時)或安慰劑作為常規基礎-胰島素治療的附加治療，持續26周。主要終點是治療結束時兩組患者糖化血紅蛋白的變化。次要終點包括血糖漂移的變化(通過持續血糖監測進行評估);胰島素劑量;低血糖和不良事件;體重、瘦體、脂肪量;飲食模式;生活質量與治療滿意度;心血管疾病風險;代謝組學; and arginine-tested plasma glucose, glucagon and C-peptide levels.
道德和傳播該研究得到了丹麥藥品管理局、丹麥首都大區區域科學倫理委員會和數據保護局的批準。該研究將根據ICH-GCP準則和《赫爾辛基宣言》，在哥本哈根大學醫院Bispebjerg良好臨床規範(GCP)部門的監督和指導下進行。積極的、消極的以及不確定的結果將在科學會議上以及在國際同行評議的科學期刊上傳播。
試驗注冊號碼NCT03017352．
- 一般糖尿病
- 臨床試驗
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
首次隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，研究一種短效胰高血糖素樣肽-1受體激動劑作為1型糖尿病的附加治療。
本研究將包括血糖控製不足的正常至超重人群，他們在全世界1型糖尿病患者中占很大比例。
該研究有助於得出關於血糖控製(通過糖化血紅蛋白評估)、血糖變異性和接近正常血糖的時間的結論。
這項研究可能不足以對所有次要終點得出明確的結論。
簡介
背景和理論基礎
1型糖尿病是一種影響數百萬人的全球性疾病，發病率不斷上升。1 2大多數1型糖尿病患者沒有實現血糖控製，高達50%的患者超重或肥胖，體重指數為>25 kg/m2．3 - 6強化胰島素治療對於確保血糖控製是必要的，這可以延緩微血管並發症(糖尿病視網膜病變、神經病變、腎病和大血管疾病)的發生和進展。7號到9號血糖控製失敗可能是由於強化胰島素治療的副作用，即體重增加和低血糖。10 11體重增加和低血糖都已被證明會降低治療依從性。嚴重的低血糖與嚴重的生理和心理共病甚至死亡有關。11輕微的低血糖發作會導致對未來發作的恐懼，不必要的體重增加會導致胰島素劑量減少。12日131型糖尿病患者不希望超重，超重本身會帶來高血壓、癌症和心血管疾病風險增加等問題。14
為了改善1型糖尿病的治療，必須始終考慮和解決這些問題。針對2型糖尿病開發的非胰島素藥物的附加療法最近在1型糖尿病研究中引起了越來越多的興趣。15腸促素激素胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)通過GLP-1受體誘導的胰腺和胰腺外作用調節葡萄糖代謝，例如，增加葡萄糖依賴性胰島素分泌，降低餐後胰高血糖素分泌和降低胃排空率。16此外，GLP-1促進飽腹感，從而促進體重減輕。幾種GLP-1受體激動劑(GLP-1RAs)被成功地用於2型糖尿病的治療，包括使用胰島素治療的2型糖尿病患者。17根據其藥代動力學特征，GLP-1RAs可分為短效和長效化合物，具有重要的類間差異。
在2型糖尿病中，長效化合物發揮持續的降胰島素和抑胰高血糖素作用。因此，與短效GLP-1RAs相比，它們對空腹血糖有更大且持續的影響。在胰島素治療的2型糖尿病中，降低空腹血糖是關鍵，因此長效複合治療通常比短效GLP-1RAs更好地控製血糖。與此相反，短效GLP-1RAs治療可有效地持續減緩胃排空，有效降低餐後血糖漂移，而長效GLP-1RAs治療則由於過敏反應而失去了這種效果。17因此，與長效GLP-1RA相比，空腹血糖得到充分控製、需要餐後降糖以實現血糖控製的人最有可能從短效GLP-1RA中獲益更多。18與不同GLP-1RAs的不同降糖作用相比，GLP-1RAs的減重作用似乎與它們的藥代動力學特征無關。17
GLP-1RAs為2型糖尿病患者提供了有價值的治療理念。它們不依賴胰島素的作用，即葡萄糖依賴的胰高血糖素抑製(僅在血糖濃度高於4-5 mmol/L時發生)、食欲降低和胃排空減慢，從1型糖尿病的治療角度來看，它們很有趣。長效GLP-1RA利拉魯肽曾在幾項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中作為1型糖尿病患者的附加治療進行過檢驗。這些研究表明體重和總外源性胰島素劑量顯著降低，總的來說，血糖控製有適度改善，但在兩項附加研究中，症狀性低血糖和高血糖伴酮症的發生率增加。19號
重要的是，短效化合物對餐後血糖漂移的影響可能是特別有趣的，因為一些研究表明，1型糖尿病患者餐後血糖控製與糖化血紅蛋白(HbA1c)之間有很強的相關性。18然而，目前尚無評價短效GLP-1RA治療1型糖尿病效果的大型對照臨床試驗報道。艾塞那肽是一種短效GLP-1RA，通常每天服用兩次，對其進行的較小的、主要是機械性的研究表明，餐後血糖波動和胰島素需求(0.17-1.19 U/kg/day)減少，體重減輕(2.8-4.5 kg)，血糖控製得到改善，或至少沒有改變。24 - 26日這些影響的主要機製似乎包括胃排空的減速，-可能是餐後胰高血糖素分泌減少。30 31重要的是，4周治療後，每天兩次艾塞那肽在低血糖夾夾期間並沒有降低胰高血糖素反應，32說明艾塞那肽的降糖作用並不影響低血糖期間的主要反調節作用。
假設
我們假設，對於血糖控製不佳(HbA1c在58 - 86 mmol/mol之間)的正常至超重/肥胖1型糖尿病患者，添加艾塞那肽10µg每日三次的基礎-胰島素治療，將減少胰島素需求、血糖波動和體重，並改善血糖控製，而不增加低血糖的風險。
目標和端點
本研究的總體目標是評估短效GLP-1RA艾塞那肽作為標準基礎-胰島素治療方案的附加治療對1型糖尿病患者的安全性和有效性。艾塞那肽每日三次(每頓正餐前)。主要終點是與安慰劑組相比，治療26周後HbA1c的變化。次要終點包括血糖漂移的改變;胰島素劑量;低血糖和不良事件;體重，瘦體重，脂肪質量;飲食模式;生活質量與治療滿意度;心血管疾病風險;代謝組學; and arginine-tested plasma glucose, glucagon and C-peptide levels (箱1)．
主要端點和次要端點
主要終點
糖化血紅蛋白
二次端點
CGM:低血糖、接近正常血糖和高血糖的血糖變異性和時間
胰島素劑量
低血糖
體重
身體質量指數
身體構成(臀腰比)
DXA掃描:瘦體質量和脂肪質量組成
空腹血漿葡萄糖
飲食模式
精氨酸檢測:刺激前後胰高血糖素、c肽和葡萄糖水平
心血管疾病風險概況:膽固醇水平、生物標誌物、血壓和心率
生活質量和治療滿意度
不良事件
BMI，身體質量指數;CGM，持續血糖監測;DXA，雙能x線骨密度儀;糖化血紅蛋白、糖化血紅蛋白。
試驗設計
MAG1C試驗(1型糖尿病患者進餐時應用艾塞那肽控製血糖:一項隨機、安慰劑對照試驗)是一項為期26周、由研究者發起、雙臂、平行、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究。
和分析方法
總共，100名接受基礎-胰島素治療的1型糖尿病患者將被隨機分成1:1的比例，分別與餐時艾塞那肽10 μ g /天3次或安慰劑作為常規胰島素治療的附加治療。獨立研究人員將使用計算機生成的隨機列表進行治療分配。數據將存儲在紙質病例報告文件(CRF)中。將使用雙重數據輸入數字數據庫，並對數據值進行範圍檢查。在緊急情況下，將個別進行揭盲，不影響其他研究參與者。所有數據都將被偽匿名化。
研究人群
研究參與者將從丹麥首都大區的門診部招募。所有在篩查中符合資格標準的招募參與者將被納入該研究，並在丹麥Gentofte的哥本哈根斯坦諾糖尿病中心(Steno Diabetes Center Copenhagen, Gentofte, Denmark)接受26周的治療。框2)．
合格標準
入選標準
1型糖尿病，符合WHO標準，持續時間≥1年
年齡≥18年
體重指數> 22.0公斤/ m2
訪視0時HbA1c >7.5%， <10.0%(篩查)
能夠計算碳水化合物
能夠理解病人的書麵信息，並給予知情同意
排除標準
胰島素泵治療
低血糖意識不清(無法記錄低血糖)
糖尿病胃輕癱
損害腎功能(eGFR <60 mL/min/1.73 m2、透析或腎移植)
肝病，血漿丙氨酸轉氨酶>升高3倍於正常值上限(隨訪0時測量，一周內可能進行一次重複分析，最後一次測量值為決定性值)
急性和/或慢性胰腺炎病史
有個人或家族骨髓癌或MEN綜合征病史的受試者
炎症性腸病
癌症，除非完全緩解5年
增生性視網膜病變
其他根據研究者評估使患者不適合參與研究的伴隨疾病或治療
酒精和藥物濫用
未使用化學(片劑/藥片、孕酮儲存注射、孕激素皮下植入、激素陰道環或透皮激素貼片)或機械(螺旋)避孕的育齡婦女
孕婦或哺乳期婦女
已知或疑似對試驗產品或相關產品過敏
就診前30天內收到試驗用藥物
同時參與任何其他臨床幹預試驗
退出標準
在懷孕(或想懷孕)的情況下，女性受試者被排除在外
研究者不遵守任何重要的研究程序
參與研究時出現任何被認為會危及安全的障礙
在研究者的自由裁量權中不可接受的不利影響
我們將隨時接受參加者的要求，無須作進一步解釋
BMI，身體質量指數;eGFR，估計腎小球濾過率;糖化血紅蛋白、糖化血紅蛋白;男性，多發性內分泌瘤1型和2型。
試訓考察
在哥本哈根斯坦諾糖尿病中心獲得書麵知情同意之前，研究人員將向研究參與者提供書麵和口頭信息。在篩查(來訪0)時，將獲得有關人口統計學、病史、吸煙/飲酒狀況和伴隨用藥的信息。此外，還會進行身體評估，包括心率、血壓、體重、臀腰比和心電圖，以及血液樣本和尿檢(盒3)．將在隨機分組前(來訪1)、第4周(來訪2)和治療結束時(來訪4)進行6天連續血糖監測(CGM)和3天飲食記錄。在進入研究前，將為不熟悉碳水化合物計數的參與者提供標準課程。試驗期間將抽取血液樣本及尿液化驗(盒3)．將在隨機分組(來訪1)和治療結束(來訪4)時進行精氨酸檢測和雙能x線吸收儀(DXA)掃描(盒3)．胰島素劑量將由研究人員或合格的研究人員在研究訪問期間根據7點血糖譜、CGM和HbA1c調整。血糖治療目標將基於國際指南，9即餐前4 - 7mmol /L，餐後< 10mmol /L。隨機分組後，不允許改變胰島素類型。研究參與者將被要求填寫關於生活質量的問卷(糖尿病依賴生活質量審計)和糖尿病治療滿意度問卷:現狀(DTSQs)和變化版本(DTSQc)。33 34在所有就診時，將記錄不良事件、當前用藥、基礎-胰島素劑量、低血糖事件和會診血壓和心率的信息。除第三次來訪外，還將測量體重和臀腰比。隨訪期間將進行電話聯係，以確保研究參與者的安全性和依從性，並對胰島素治療進行評估。此外，如果出現任何胰島素劑量或血糖控製問題，研究參與者將被指導與研究團隊聯係。所有接觸者將記錄在CRF (圖1而且表1)．為了進一步降低低血糖的風險，在訪問研究1天不服用胰島素，在給第一劑研究產品之前和攝入標準餐後30分鍾測量血糖。接下來，在隨機分配後1周和2周進行電話聯係，並仔細指導報告任何低血糖和高血糖事件。最後，研究產物在5µg開始，在電話接觸2後升級到10µg，如果允許的話。所有接觸者將記錄在CRF (圖1而且表1)．最後，為了確保合規，將在研究訪問時收集使用過的研究產品墨盒。
流程圖。
血液樣本
篩檢及控製探訪
血紅蛋白，白細胞，血小板，血糖，鉀，鈉，肌酐，TSH，膽固醇，甘油三酯，穀丙轉氨酶，穀草轉氨酶，澱粉酶，脂肪酶，血清白蛋白，血清總酮，-羥丁酸酯和乙酰乙酸酯
生物
CVD標記:HsCRP, pro-BNP
骨標誌物:CTX, P1NP，硬化蛋白，骨鈣素
炎症標誌物:IL-2、IL-6、TNF-α
尿白蛋白:肌酐比，hCG
精氨酸測試
胰高血糖素，c肽，血糖
ALT,丙氨酸轉氨酶;AST、天冬氨酸轉氨酶;1型c端末端肽CTX;心血管疾病、心血管疾病;人類絨毛膜促性腺,人類choriongonadotropin;hsCRP，高敏C反應蛋白;2、白介素2;IL-6、白細胞介素-6、P1NP、血清1型前膠原n端;腦利鈉肽前肽;腫瘤壞死因子-α; TSH, thyroid-stimulating hormone.
還將進行一項由丹麥監管當局批準並自願參與的關於腸道微生物菌群作用的亞研究，包括在每次研究訪問期間收集糞便標本。
患者和公眾的參與
MAG1C研究旨在減輕胰島素治療的副作用:低血糖和體重增加。此外，我們研究的藥物方案有望使每日血糖波動更容易控製。我們在研究期間通過問卷調查來評估研究參與者的治療滿意度和生活質量，以確保我們的結果有益於1型糖尿病患者。研究參與者將被告知我們的結果在外行人的術語，以及他們的個人艾塞那肽/安慰劑分配在發表後的信件。最後，在研究方案撰寫過程中，我們一位患有1型糖尿病的同事閱讀並評論了最終的方案草案。
幹預
名稱:Byetta(艾塞那肽)或對照安慰劑。
藥物形式:艾塞那肽0.25 mg/mL, 3 mL的可重複使用的Ypsopen，用於皮下注射。安慰劑，3毫升可重複使用的Ypsopen針管，用於皮下注射。
藥物劑量:為了降低副作用風險，艾塞那肽或安慰劑的劑量將從最初的5 μ g /天3次增加到全劑量，10 μ g /天3次，隨機化2周後。注射必須在正餐前1小時內進行。劑量增量可根據個體研究參與者的研究藥物耐受性進行滴定，在隨機化3個月後，劑量增量最少為每天3次5 μ g。如果此時不可能，參與者將退出本次研究。
副作用:常見副作用(1%-10%)包括惡心、嘔吐、腹瀉、低血糖和頭痛。研究參與者將被仔細指導，如果出現胃腸道副作用，應避免脫水。
運輸和包裝:所有研究藥物將由Byetta的生產商阿斯利康生產、盲檢、包裝和運送。
樣本大小
為了能夠檢測HbA1c變化(主要結果)在6 mmol/mol(80%)、5%顯著性水平和假定9 mmol/mol SD研究組之間的差異，每個研究組應納入42人(雙邊試驗)。為了考慮到20%的輟學率，本研究共納入100人:每個研究組50人。樣本量的計算基於GLP-1RA利拉魯肽類似研究的數據。21退出的研究參與者將不會被替換。
數據分析
按方案研究人群包括所有完成研究的參與者，他們在完成研究時對主要終點進行了記錄的、有效的基線和治療結束評估，沒有任何重大違反方案的情況。如有遺漏，則繼續進行最後一次觀察。意向治療人群包括所有隨機分組的人群。主要端點分析將基於每個協議的總體。將報告組間的絕對差異和調整後的平均值變化，以及95% CI。療效分析將采用線性混合效應模型進行，到訪、治療及其相互作用作為固定因素，並在人員層麵隨機截取。正態分布的變量用平均值±SD或平均值的SE表示。對於非正態分布，采用非參數統計和對數變換。雙尾p值≤0.05被認為具有統計學意義。如果發生隨訪損失，將對意向治療人群進行額外分析，以評估各方案人群結論的有效性。 These calculations will include duration in study and reason for discontinuation.
在完成最後一個病人最後一次就診後，將分兩步進行揭盲。在數據分析過程中，將在分組層麵進行揭盲，即將參與者分為1組和2組。在預先指定的數據分析完成後，將顯示具體的治療組。
道德和傳播
我們希望目前的研究能提供有關短效GLP-1RAs作為1型糖尿病患者胰島素附加治療的重要信息。我們希望能夠回答兩個與世界範圍內許多人相關的問題:每天三次(每頓正餐)在常規胰島素治療中添加餐時艾塞那肽10µg(1)改善餐後血糖波動(2)提供改善的長期血糖控製(測量為HbA1c和血糖變異性)?
在研究過程中，一名醫生將跟蹤每位參與者，仔細評估胰島素治療與血糖優化，並研究藥物的安全性和有效性。這有望降低不良事件風險。Exenatide被歐洲藥品管理局和美國食品和藥物管理局批準用於治療2型糖尿病。此前的研究顯示，副作用有限，如惡心、嘔吐、低血糖和頭痛。惡心和嘔吐，通常是短暫的，通常在治療開始後3周內發生。如本研究計劃的那樣，可通過逐步劑量滴定將其降至最低。通過在研究開始時減少胰島素劑量和指導參與者仔細監測血糖，可以降低低血糖風險。在2型糖尿病患者中使用艾塞那肽發生急性胰腺炎的病例很少，但發病率與2型糖尿病背景人群相似。總體而言，本研究的副作用風險預計是適度的。精氨酸注射是一種經過驗證的、安全的評估胰腺α和β細胞功能的方法，但可能與短暫的輕微潮紅、惡心和金屬味有關。 Vein puncture may cause a short pain, risk of a small haematoma and a minimal risk of puncture site infection. In total, 400 mL blood and 80 mL of urine per person will be collected throughout the study. At the two DXA scans, participants will be exposed to weak X-ray radiation (less than 1 mSv in total). For comparison, the background radiation in Denmark is about 3 mSv per year. The risk of complications, or adverse events, is negligible for all other planned study procedures.
數據將被處理並合並為一篇或多篇科學文章，並根據CONSORT 2010聲明在國際、同行評審的科學期刊上發表，並在國家和國際科學會議上發表。陽性、陰性和不確定的結果連同統計方法將在科學合理的情況下盡快公布。阿斯利康對研究設計進行了評論，但不影響試驗的進行、數據分析、解釋或發表。所有數據歸作者所有，他們都有完全的數據訪問權。
研究批準
MAG1C試驗獲得批準，目前已批準(2018年2月15日)的研究方案V.1.6。它在ClinicalTrials.gov (NCT03017352)．該研究將根據ICH-GCP準則和《赫爾辛基宣言》，在哥本哈根大學醫院Bispebjerg良好臨床規範(GCP)部門的監督和指導下進行。該研究於2017年1月開始，預計將於2019年報告。目前(2018年5月)，58名研究參與者被納入MAG1C研究。
致謝
我們要感謝Andreas Brønden，醫學博士，作為我們的患者顧問閱讀和評論研究方案的最終草案。
參考文獻
腳注
貢獻者NJJ、TFD、AL、TV、HUA和FKK對研究進行構思和設計。FKK是這項研究的擔保人和試驗的讚助商。NJJ起草了手稿，所有作者都對手稿的修訂做出了貢獻，並閱讀和批準了最終版本的手稿。
資金這項由研究者發起的研究得到了阿斯利康的支持。
相互競爭的利益NJJ和TV沒有競爭利益。TFD獲得了諾和諾德和阿斯利康的研究支持，並獲得了諾和諾德的講座費。AL獲得了諾和諾德、勃林格殷格翰和禮來的講座費。HUA擁有諾和諾德的股票，並在諾和諾德和阿斯利康的顧問委員會任職。FKK曾擔任安進、阿斯利康、勃林格殷格翰、禮來、古布拉、默沙東、諾和諾德、賽諾菲和西蘭製藥的科學顧問團和/或演講局的顧問和/或獲得研究支持。
病人的同意不是必需的。
倫理批準丹麥藥品管理局(Eudract-nr。: 2016-001365-92);丹麥首都大區科學倫理區域委員會(H-16034515);數據保護機構(2012-58-0004)
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明數據將被處理並合並為一篇或多篇科學文章，並根據CONSORT 2010聲明在國際、同行評審的科學期刊上發表，並在國家和國際科學會議上發表。陽性、陰性和不確定的結果連同統計方法將在科學合理的情況下盡快公布。阿斯利康對研究設計進行了評論，但不影響試驗的進行、數據分析、解釋或發表。所有數據歸作者所有，他們都有完全的數據訪問權。