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糖尿病和內分泌學
協議
用餐時間管理協議Exenatide 1型糖尿病血糖控製的情況下(MAG1C試驗):一個隨機,雙盲,安慰劑對照試驗
  1. 無恙Jarvela約翰森1,
  2. 托馬斯Fremming Dejgaard1,
  3. asg隆德1,
  4. 蒂娜Vilsbøll1,2,
  5. Henrik Ullits安徒生3,
  6. 菲利普Krag頂華1,2,4
  1. 1速記員糖尿病中心哥本哈根,根措夫特醫院,Hellerup、丹麥
  2. 2臨床醫學係,哥本哈根大學,哥本哈根、丹麥
  3. 3速記員糖尿病中心哥本哈根,根措夫特、丹麥
  4. 4諾和諾德基金會基本代謝研究中心,哥本哈根大學,哥本哈根、丹麥
  1. 對應到教授菲利普Krag頂華;filipknop在{}dadlnet.dk

文摘

介紹1型糖尿病人需要強化胰島素治療來達到血糖控製,但副作用,包括低血糖和體重增加,可以減少治療依從性。我們假設,附加的短效glucagon-like peptide-1受體激動劑,exenatide,胰島素治療1型糖尿病人將減少胰島素需求,血糖遠足和體重和改善血糖控製不增加低血糖的風險。本文描述了一個協議開發測試這個假說。

和分析方法一百年成人1型糖尿病人超過1年,血糖控製不足(糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白(HbA1c) 58和86年之間更易與摩爾)和身體質量指數> 22.0公斤/米2將隨機要麼exenatide 10µg每天三次(在吃飯時間)或安慰劑附加療法為26周定期basal-bolus胰島素治療。主要終點是糖化血紅蛋白的變化之間的兩組在治療結束。次級終點包括血糖變化遠足(連續葡萄糖監測評估);胰島素劑量;那些潛在不良事件;體重,瘦的身體和脂肪量;飲食模式;的生活質量和治療滿意度;心血管疾病風險;代謝組學; and arginine-tested plasma glucose, glucagon and C-peptide levels.

道德和傳播研究是丹麥藥品批準的機構,區域科學倫理委員會丹麥和首都地區的數據保護機構。這項研究將進行的監督和指導下良好的臨床實踐(GCP)單位在哥本哈根大學醫院Bispebjerg依照ICH-GCP指導方針和《赫爾辛基宣言》。積極的,消極的和不確定的結果將尋求傳播科學會議和在國際同行評審的科學期刊。

試驗注冊號碼NCT03017352。

  • 一般糖尿病
  • 臨床試驗

這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和其派生作品在不同的條款進行許可,提供了最初的工作是正確地引用和非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2018 - 021861

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    本研究的優點和局限性

    • 隨機,雙盲,安慰劑對照試驗調查短效glucagon-like peptide-1受體激動劑作為附加治療1型糖尿病。

    • 本研究將包括正常與血糖控製不足,超重的人代表大部分人的1型糖尿病。

    • 得出結論的研究是血糖控製糖化血紅蛋白(評估),血糖變異性和時間花在normoglycaemia附近。

    • 這項研究可能不足夠動力公司得出結論在所有二次端點。

    介紹

    背景和理論基礎

    1型糖尿病是一個全球性的疾病影響數以百萬計的人發病率增加。1 2大多數1型糖尿病人不達到血糖控製,和高達50%的超重或肥胖的身體質量指數> 25公斤/米2。3 - 6強化胰島素治療是必要的,以確保血糖控製延遲發病和微血管並發症的進展放緩,也就是說,糖尿病性視網膜病變、神經病變、腎病和macrovascular疾病。7號到9號未能達到血糖控製可能發生由於強化胰島素治療的副作用,那就是,體重增加和低血糖。10 11低血糖和體重增加都可以減少治療依從性。嚴重的低血糖與嚴重的生理和心理疾病,甚至死亡。11溫和的那些事件導致的恐懼未來的事件,和不必要的體重增加會導致減少胰島素劑量。12日13肥胖本身是不受歡迎的人與1型糖尿病和與自己相關的問題,例如,高血壓、癌症和心血管疾病的風險增加。14

    為了提高治療1型糖尿病,這些問題必須考慮和解決。插件開發的未藥物胰島素治療2型糖尿病的最近在1型糖尿病的研究得到了越來越多的興趣。15腸促胰島素的激素,glucagon-like peptide-1 (GLP-1),通過調節葡萄糖代謝GLP-1 receptor-induced胰腺癌和extrapancreatic效果,例如,glucose-dependent增加胰島素分泌,降低餐後胰高血糖素分泌和胃排空率的降低。16此外,GLP-1促進飽腹感,從而促進體重損失。使用幾個GLP-1受體受體激動劑(GLP-1RAs)成功地治療2型diabetes-including來與2型糖尿病人。17根據藥代動力學資料,GLP-1RAs可分為短效和長效化合物與重要的類間差異。

    在2型糖尿病,長效化合物施加連續insulinotropic和glucagonostatic效果。因此,他們有一個越來越sustained-effect空腹血漿葡萄糖與短效GLP-1RAs相比。降低空腹血糖治療2型糖尿病的關鍵在來,因此long-acting-compound治療通常轉化為更好的血糖控製與短效GLP-1RAs相比。相比之下,治療短效GLP-1RAs施加強大的胃排空和持續放緩的有效降低餐後血糖遠足,失去了與長效GLP-1RAs由於急速免疫法產生影響。17因此,殘疾人充分控製空腹血糖,餐後血糖降低需要達到血糖控製很可能受益更多短效GLP-1RA長效GLP-1RA相比。18與不同,不同GLP-1RAs的降糖效果,身體不錯GLP-1RAs似乎獨立的藥動學特征的影響。17

    GLP-1RAs提供有價值的治療概念與2型糖尿病人。胰島素依賴的影響,即glucose-dependent胰高糖素抑製(僅在血漿葡萄糖濃度高於4 - 5更易發生/ L),食欲下降和胃排空的減速,使他們有趣的從1型糖尿病管理的角度。長效GLP-1RA liraglutide,曾在多個隨機檢查,雙盲,安慰劑對照試驗作為附加治療1型糖尿病的人。這些研究表明大量減少體重和總外源性胰島素劑量,一般來說,適度的改善血糖控製,但以犧牲增加低血糖和高血糖症症狀的發生率與酮症兩個兼職研究。19號

    重要的是,短效化合物對餐後血糖的影響旅行可能是特別感興趣的一些研究顯示很強的相關性之間的餐後血糖控製和糖化血紅蛋白(HbA1c) 1型糖尿病。18但是,沒有大型控製臨床試驗評估短效GLP-1RA 1型糖尿病的治療效果已被報道。exenatide較小,主要是機械的,研究,短效GLP-1RA通常每天服用兩次,表明減少餐後葡萄糖遠足和胰島素需求(0.17 - -1.19 U /公斤/天)和體重(2.8 - -4.5公斤)和改進的,或者至少是不變的,血糖控製。24 - 26日這些影響的主要機製似乎需要減速的胃排空,-並可能降低餐後胰高糖素分泌的功能。30 31重要的是,exenatide每天兩次沒有減少胰高糖素的反應在那些夾治療4周後,32表明exenatide血液降糖效果不妥協的低血糖期間主要的反調節的影響。

    假設

    我們假定附加治療exenatide 10µg每天三次在主餐basal-bolus胰島素治療在正常超重/肥胖的人與1型糖尿病血糖控製不足(糖化血紅蛋白58和86年之間更易與摩爾)將減少胰島素需求,血糖遠足和體重和改善血糖控製不增加低血糖的風險。

    目標和端點

    本研究的總體目標是評估短效GLP-1RA的安全性和有效性,exenatide,每天服用三次(每次主餐前)作為附加標準basal-bolus胰島素治療方案與1型糖尿病人。主要終點是糖化血紅蛋白的變化後26周的治療與安慰劑比較。二次端點包括血糖遠足的變化;胰島素劑量;那些潛在不良事件;體重、瘦體重、脂肪質量;飲食模式;的生活質量和治療滿意度;心血管疾病風險;代謝組學; and arginine-tested plasma glucose, glucagon and C-peptide levels (箱1)。

    箱1

    主要和次要的端點

    主要終點

    • 糖化血紅蛋白

    二次端點

    • CGM:血糖變異性和時間花在低血糖,normoglycaemia附近和高血糖症

    • 胰島素劑量

    • 低血糖

    • 體重

    • 身體質量指數

    • 身體成分(臀部:腰比)

    • DXA對掃描:瘦體重和脂肪量組成

    • 空腹血漿葡萄糖

    • 飲食模式

    • 精氨酸測試:前/ poststimulatory胰高糖素、c -肽和葡萄糖

    • 心血管疾病風險:膽固醇水平、生物標記、血壓和心率

    • 的生活質量和治療滿意度

    • 不良事件

    • 體重指數、體重指數;CGM連續葡萄糖監測;測定儀,雙能x線吸收儀;糖化血紅蛋白、糖化血紅蛋白。

    試驗設計

    MAG1C試驗(用餐時間Exenatide管理血糖控製在1型糖尿病情況下:一個隨機、安慰劑對照試驗)是一個26 weekinvestigator-initiated,雙臂,平行組,隨機,雙盲,安慰劑對照研究。

    和分析方法

    總共100人與1型糖尿病basal-bolus胰島素治療將在1:1,用餐時間隨機exenatide 10µg每天三次作為插件或安慰劑治療常規胰島素治療。study-independent人將使用一個計算機生成的隨機治療分配列表。數據將被存儲在紙質病例報告文件(CRF)。雙數據庫進入數字數據範圍檢查將使用數據值。在緊急情況下,截斷符號將個體的基礎上不影響其他參與者。所有數據將pseudoanonymised。

    研究人群

    研究參與者將從門診診所招募了丹麥的首都地區。滿足資格標準的所有招募參與者在篩選將參與的研究和治療後26周速記糖尿病中心的哥本哈根,丹麥根措夫特(框2)。

    框2

    合格標準

    入選標準

    • 根據世衛組織標準與1型糖尿病持續時間≥1年

    • 年齡≥18年

    • 體重指數> 22.0公斤/米2

    • 糖化血紅蛋白>和< 7.5% 10.0%訪問0(篩選)

    • 能夠計算碳水化合物

    • 病人能夠理解書麵信息和給予知情同意

    排除標準

    • 胰島素泵治療

    • 低血糖未覺察到(無法注冊低血糖)

    • 糖尿病胃輕癱

    • 腎功能損害(eGFR < 60毫升/分鍾/ 1.73米2透析或腎移植)

    • 肝病與升高血漿丙氨酸轉氨酶>正常上限的3倍(測量在訪問0在一周內一個重複分析的可能性,最後測量值作為決定性的)

    • 急性或慢性胰腺炎的曆史

    • 主題與個人或髓樣癌家族史的男性綜合症

    • 炎症性腸病

    • 癌症,除非完全緩解> 5年了

    • 增生性視網膜病變

    • 其他伴隨疾病或治療,根據研究者的評估使得病人不適合參與學習

    • 酒精和藥物濫用

    • 肥沃的女性不使用化學(平板電腦/藥丸,得寶注射黃體酮,皮下的促孕激素植入,荷爾蒙陰道環或皮膚荷爾蒙補丁)或機械(螺旋)避孕藥

    • 孕婦或哺乳期婦女

    • 已知或懷疑過敏試驗產品或相關產品

    • 收到一個試驗性藥物之前30天內訪問0

    • 同時參與其他臨床幹預試驗

    退出標準

    • 在懷孕的情況下(或渴望懷孕),女性受試者被撤回

    • 缺乏合規的任何重要的研究過程中自由裁量權的人員

    • 出現任何障礙認為妥協的安全參與這項研究

    • 不可接受的副作用在調查員的自由裁量權

    • 參與者要求撤軍將接受在任何時候沒有進一步的理由

    • 體重指數、體重指數;表皮生長因子受體,估計腎小球濾過率;糖化血紅蛋白、糖化血紅蛋白;男人,多發性內分泌瘤類型1和2。

    審判的訪問和檢查

    研究參與者將提供書麵和口頭信息調查員之前獲得哥本哈根速記糖尿病中心的書麵知情同意。在篩選(訪問0),人口統計學信息,病史、吸煙、飲酒狀況和伴隨的藥物將會獲得。進一步,一個物理評估將包括心率、血壓,體重,臀部:腰比與心電圖與血液和尿液樣本測試(盒3)。一起六天連續葡萄糖監測(CGM),為期3天的飲食記錄,將之前隨機(參觀1),在星期4(2)訪問和治療結束(訪問4)。參與者不熟悉碳水化合物計算將進入研究之前提供一個標準的課程。血液和尿液樣本測試將在審判期間(盒3)。一個精氨酸的測試和一個雙能x線吸收儀(DXA對)掃描將在隨機訪問(1)在治療結束(4)訪問(盒3)。將調整胰島素劑量研究者或合格的研究人員在試驗研究訪問基於七級血漿葡萄糖概要文件,CGM和糖化血紅蛋白。血糖治療目標將基於國際準則,9也就是說,餐前的4 - 7更易/ L值和餐後值< 10更易/ L。隨機後,胰島素的變化類型是不允許的。研究參與者將被要求填寫一份調查問卷的生活質量(Diabetes-Dependent生活質量的審計)和糖尿病治療滿意問卷:狀態(DTSQs)和改變版本(DTSQc)。33 34不良事件信息、當前藥物basal-bolus胰島素劑量,低血糖和協商血壓和心率將記錄所有訪問。將測量體重和臀部:腰比,除了訪問3。Between-visit電話聯係人將確保參與者的安全與合規評估胰島素治療。進一步,研究參與者將指示聯係研究團隊如果發生任何insulin-dosing或血糖控製問題。所有的聯係人都將記錄在CRF (圖1和表1)。進一步減弱低血糖的風險,沒有胰島素研究訪問了1天,血糖測量管理第一次劑量的臨床實驗的產品和之前攝入的標準化餐後30分鍾。接下來,電話聯係是由1和2周後隨機和細心指導報告任何那些hyperglycaemic事件。最後,開始5µg和試驗性產品升級到10µg之後電話聯係2,如果容忍。所有的聯係人都將記錄在CRF (圖1和表1)。最後確保合規,試驗用藥品使用墨盒將收集研究訪問。

    Flowchart.  
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    流程圖。

    盒3

    血液樣本

    篩選和控製訪問

    • 血液血紅蛋白、白細胞、thrombocytes,血漿葡萄糖,鉀,鈉,肌酐,TSH,膽固醇,甘油三酯,ALT, AST,澱粉酶、脂肪酶、血清白蛋白、總serum-ketones beta-hydroxybutyrate和乙酰乙酸鹽

    生物

    • 心血管疾病標記:HsCRP pro-BNP

    • 骨標記:CTX、P1NP sclerostin,骨鈣素

    • 炎症標記物:2、il - 6, TNF-α

    • 尿白蛋白肌酐比值、hCG

    精氨酸測試

    • 胰高糖素、c -肽、血漿葡萄糖

    • ALT,丙氨酸轉氨酶;AST、天冬氨酸轉氨酶;CTX, c端端肽1型;心血管疾病、心血管疾病;人類絨毛膜促性腺,人類choriongonadotropin;hsCRP,高靈敏度C反應蛋白;2、白介素2;il - 6,白細胞介素- 6、P1NP血清1型膠原氨基端;pro-BNP,激素原腦利鈉肽;TNF-α,腫瘤壞死因子α; TSH, thyroid-stimulating hormone.

    把這個表:
    表1

    試驗大綱

    substudy在腸道微生物菌群的作用,丹麥監管當局批準,自願參加,包括采集糞便標本在每個研究訪問也將進行。

    病人和公眾參與

    MAG1C研究旨在減弱強化胰島素治療的副作用:低血糖和體重增加。此外,我們的研究藥物療法,希望更容易控製血糖每天遊覽。我們評估參與者治療滿意度和生活質量在研究期間通過問卷調查,以確保我們的結果與1型糖尿病人受益。研究參與者將會告知我們的結果從一個外行人的角度以及個人exenatide /安慰劑任務信件後出版。最後,在研究協議帳麵價值,我們的1型糖尿病患者的一個同事閱讀和評論最終的協議草案。

    幹預

    名稱:Byetta (exenatide)或匹配的安慰劑。

    製藥形式:exenatide 0.25 mg / mL, 3毫升可重用Ypsopen墨盒,皮下注射。可重用Ypsopen安慰劑,3毫升墨盒,皮下注射。

    藥品用量:副作用的風險降到最低,exenatide劑量,或安慰劑,將增加從最初的每天5µg三次全劑量,每天10µg三次,2周後隨機。注射必須發生在主餐前1小時內。可以滴定劑量增加基於個人參與者的研究藥物耐受性,每天至少三次5µg隨機後3個月。如果不可能在這個時候,參與者將撤出。

    副作用:常見的副作用(1% - -10%)包括惡心、嘔吐、腹瀉、低血糖、頭痛。仔細研究參與者將指示避免脫水如果發生胃腸道副作用。

    運輸和包裝:所有研究藥物生產,蒙蔽,包裝和交付由阿斯利康Byetta的生產商。

    樣本大小

    能夠檢測糖化血紅蛋白的變化有所不同(主要結果)研究部門之間6更易與摩爾80%力量,5%的顯著性水平和假定9更易與摩爾SD, 42歲的人應該被包括在每一個研究機構(雙邊檢驗)。允許20%的輟學率,總共100人將被包括在研究:在每個研究50的手臂。樣本大小的計算是基於數據從一個類似的研究GLP-1RA, liraglutide。21撤回研究參與者將不會被取代。

    數據分析

    按方案研究人群包括所有參與者完成研究記錄,有效基線和治療結束後評估的主要終點沒有違反任何重大協議。如果輟學,最後觀察是發揚光大。意向處理人口包括所有隨機人。主要終點分析將基於人口按方案。團體之間的絕對差異和調整意味著變化,加上95%可信區間,將報道。功效分析將與一個線性混合效應模型進行訪問,治療和他們的交互固定因素和隨機攔截的人水平。正態分布的變量將意味著±SD或SE的意思。在非正態分布的情況下,將使用非參數統計和對數變換。小動物——一張長有p值≤0.05將被視為具有統計學意義。額外的分析將從意向處理人口按方案的有效性評估人口的結論如果後續發生的損失。 These calculations will include duration in study and reason for discontinuation.

    去年患者最後一次訪問,完成後截斷符號將在兩個步驟。在數據分析,截斷符號將在集團層麵上,也就是說,參與者被分配到組1和2。指定的數據分析完成後,具體的治療組將被揭示。

    道德和傳播

    我們期望本研究產生的重要信息的使用短效胰島素GLP-1RAs附加療法與1型糖尿病人。我們期望能夠為全球無數人回答兩個問題有關:將用餐時間exenatide 10µg添加每天三次(每次主餐)常規胰島素治療(1)改善餐後血糖遠足和(2)提供改善,長期血糖控製測量糖化血紅蛋白與血糖變異性?

    在研究過程中,醫生會仔細評估每個參與者的胰島素治療血糖優化和研究藥物安全性和有效性。這將降低不良事件的風險。Exenatide被批準用於治療2型糖尿病的歐洲藥品局和美國食品和藥物管理局。之前的研究已經表明有限的副作用如惡心、嘔吐、低血糖和頭痛。惡心和嘔吐,一般短暫,通常發生在治療後3周內啟動。他們可以通過漸進的劑量滴定最小化,在這項研究計劃。低血糖的風險是減少胰島素劑量減少在仔細研究指導參與者開始和血糖監測。很少有急性胰腺炎病例報道人2型糖尿病患者使用exenatide,但發生率是類似於2型糖尿病人口背景。總的來說,本研究副作用的風險預計將是適度的。精氨酸注射是一種有效的、安全的方法來評估胰α和β細胞功能,但可能會與瞬態輕微衝洗,惡心和金屬味。 Vein puncture may cause a short pain, risk of a small haematoma and a minimal risk of puncture site infection. In total, 400 mL blood and 80 mL of urine per person will be collected throughout the study. At the two DXA scans, participants will be exposed to weak X-ray radiation (less than 1 mSv in total). For comparison, the background radiation in Denmark is about 3 mSv per year. The risk of complications, or adverse events, is negligible for all other planned study procedures.

    數據將被處理,合並成一個或多個科學文章和按照配偶2010年發表的聲明在國際同行評審科學期刊,發表於國家和國際科學會議。積極的、消極的和不確定的結果結合統計方法將盡快出版科學合理的。阿斯利康評論研究設計,但沒有對審判的影響傳導,數據分析、解釋或出版物。所有數據都屬於作者,誰都有完整的數據訪問。

    研究批準

    MAG1C試驗與當前批準,批準(2018年2月15日)V.1.6研究協議。這是注冊在ClinicalTrials.gov (NCT03017352)。這項研究將進行的監督和指導下良好的臨床實踐(GCP)單位在哥本哈根大學醫院Bispebjerg依照ICH-GCP指導方針和《赫爾辛基宣言》。這項研究開始於2017年1月,預計在2019年報告。目前(2018年5月),58個研究參與者已經包含在MAG1C研究。

    確認

    我們要感謝安德烈亞斯Brønden,醫學博士,我們的病人顧問閱讀和評論的最後草案研究協議。

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    腳注

    • 貢獻者NJJ TFD,艾爾,電視,華和FKK構思和設計研究。FKK是擔保人和讚助商的研究試驗。NJJ起草手稿和所有作者的修訂手稿做出了貢獻,閱讀和批準了最終版本的手稿。

    • 資金研究者發起的研究是在阿斯利康的支持下進行的。

    • 相互競爭的利益NJJ和電視沒有利益衝突。TFD已收到研究諾和諾德和阿斯利康的支持,並從諾和諾德公司已收到演講費。艾爾已經收到諾和諾德公司的演講費,勃林格殷格翰集團和禮來公司。華在諾和諾德公司擁有股票和服務顧問委員會對諾和諾德和阿斯特拉捷利康。FKK供職於科學谘詢麵板和/或演講者的部門,擔任顧問和/或收到安進的研究支持,阿斯利康,勃林格殷格翰的發言,禮來,Gubra, MSD /默克公司,諾和諾德、賽諾菲和新西蘭製藥。

    • 病人的同意不是必需的。

    • 倫理批準丹麥藥品管理局(Eudract-nr。:2016-001365-92);丹麥的首都地區區域倫理委員會(h - 16034515);數據保護機構(2012-58-0004)

    • 出處和同行評議不是委托;外部同行評議。

    • 數據共享聲明數據將被處理,合並成一個或多個科學文章和按照配偶2010年發表的聲明在國際同行評審科學期刊,發表於國家和國際科學會議。積極的、消極的和不確定的結果結合統計方法將盡快出版科學合理的。阿斯利康評論研究設計,但沒有對審判的影響傳導,數據分析、解釋或出版物。所有數據都屬於作者,誰都有完整的數據訪問。