條文本
PDF
摘要
簡介我們將使用現有的早晚治療(TIME)研究的在線機製來收集患者報告的睡眠質量結果測量，以確定與早晨給藥相比，夜間給藥抗高血壓是否影響睡眠質量。
《時代》雜誌的研究目的是確定早晚服用降壓藥對預防心髒病和中風更有效。TIME中的心血管終點通過個體層麵與常規收集的入院和死亡率數據的聯係來確定;這些數據由參與者在線完成的隨訪問卷進行補充。
本亞研究將提供關於早晚給藥的相對可接受性的信息，如果TIME研究的結果促使醫生考慮向患者建議特定的給藥時間，這將是必不可少的。
和分析方法TIME的參與者年齡在18歲以上，每天至少服用一種降壓藥。他們是自行登記的，並在secure TIME網站(www.timestudy.co.uk)，然後隨機分配給藥時間。研究跟蹤是通過自動電子郵件進行的。平均隨訪時間為4年。睡眠亞研究的參與者被要求在基線時、3個月後和每年完成一份在線睡眠質量問卷。這包括匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)，醫院焦慮和抑鬱量表和愛普沃斯嗜睡量表。TIME睡眠亞研究的主要結果是PSQI測量的睡眠質量。次要結局包括睡眠數量和持續時間，以及分析睡眠質量與TIME研究的主要結局指標(心髒病發作、中風和血管性死亡)之間的任何關聯。
道德和傳播已獲得泰賽德醫學研究倫理委員會的倫理批準(MREC參考文獻:11/AL/0309)，研究結果將發表在同行評議的期刊上。
協議版本9(2017年7月19日批準)。
試驗注冊號碼UKCRN ID: 17071。ISRCTN:18157641．Pre-results。
- 高血壓
- 睡眠醫學
- 臨床試驗
- 信息技術
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是原始作品被正確引用且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
本亞研究將提供來自參與者的信息，關於常見抗高血壓藥物早晚給藥的可接受性。
該研究使用在線患者報告的結果測量來補充臨床主要終點。
參與者對給藥時間分配不是盲目的。
簡介
早晚治療(TIME)研究是一項單中心、在線、平行組隨機對照試驗，旨在確定抗高血壓藥物的早晚劑量在預防心髒病發作和中風方麵孰優孰優。目前還不清楚晚間服用降壓藥會對睡眠時間和質量產生什麼影響，如果有的話。對睡眠的顯著不良影響可能會大大降低後續關於降壓藥給藥時間的建議的接受度。
越來越多的醫療保健組織采用患者報告的結果度量(PROMs)1和研究人員2作為一種方式來證明幹預的有效性，結果最好由患者自己決定。睡眠質量就是這樣一個結果，它可能會影響到服藥時間指導的任何未來應用。盡管promm具有潛力，但在臨床試驗中仍存在與promm管理相關的挑戰，如數據缺失和執行不一致。當研究參與者在沒有支持或指導的情況下完成冗長的紙質問卷時，早期的研究中途退出可能會出現問題。有人建議，prom的電子管理可以通過自動提醒、標準化答複和允許強製性數據字段來減少這類問題。3.在本亞研究中，我們的目的是利用TIME研究中現有的在線隨訪機製來收集睡眠質量的prom。這將用於確定夜間給藥與早晨給藥相比，抗高血壓藥是否影響睡眠質量。
主要TIME試驗的背景在主要研究方案中有詳細介紹，這裏不再重複。4睡眠特征和高血壓之間的聯係已經得到了廣泛的證實。5特別是睡眠呼吸障礙，如阻塞性睡眠呼吸暫停，是繼發性高血壓的重要原因，與心血管風險增加有關。6此外，不良的睡眠質量和數量已被證明與高血壓和非傾斜現象有關。不沾血指的是缺乏夜間血壓降低的正常模式，已被發現與高血壓患者心血管事件的風險增加有關。7非浸入性高血壓患者更容易報告睡眠質量差。8Saga挑戰抗高血壓研究(S-CATS)表明，有效的高血壓治療(氯沙坦和氫氯噻嗪)也能改善整體生活質量和睡眠質量。9《時代》雜誌的這項研究是基於一項研究，該研究表明晚間服藥可能更有效地改善心血管疾病的結果。10對此，一種解釋是晚間服用降壓藥可能會恢複生理上的夜間傾斜模式。11如果是這樣的話，那麼我們也可以期待晚上服用抗高血壓藥物可以改善睡眠質量。相反，一些抗高血壓藥物的副作用是已知的——當臨近就寢時間服用時，可以預期會使睡眠質量惡化:利尿劑引起的多尿症可能增加夜間醒來的次數，親脂性β -受體阻滯劑與睡眠異常行為有關。12 - 14
方法
試驗設計
TIME研究是一項針對高血壓患者的並行隨機對照心血管事件結局試驗。該研究旨在比較常規降壓藥的早晚給藥時間與住院心髒病發作、住院中風和血管性死亡的主要綜合結局。TIME是一項在線研究，參與者通過一份安全的特定研究電子病例報告表格參與。
TIME睡眠子研究邀請新同意的TIME研究參與者在基線(TIME研究隨機化1周內)、3個月和每年完成一份在線睡眠質量問卷。問卷由匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)、醫院焦慮抑鬱量表(HADS)和埃普沃斯嗜睡量表(ESS)組成。
匹茲堡睡眠質量指數
匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)是一個經過驗證的評分係統，已被用於許多不同的臨床和研究情況。它被發現可以有效地識別睡眠質量差和檢測睡眠質量的變化。PSQI總分區分睡眠“好”和“差”的人。它還捕捉了自我報告的睡眠時長。PSQI總分從0到21分，>5分在識別睡眠不良者方麵的敏感性為89.6%，特異性為86.5%15日16(見在線補充附錄1)．
醫院焦慮抑鬱量表
情緒紊亂與睡眠質量差有關。17為了在最終研究分析中考慮到這一潛在的協變量，參與者被要求完成HADS。HADS是一份簡短的(14項)問卷，於1983年首次出版，作為普通醫院人群抑鬱和焦慮的篩查工具。18該工具已經在許多不同的臨床和社區環境中得到驗證19(見在線補充附錄2)．
招聘策略
從2015年8月起，《時代》雜誌研究的新參與者在同意參加主試驗後不久，就有機會自願參加睡眠質量子研究。
幹預
TIME研究的參與者被隨機分配在早上或晚上服用他們常用的抗高血壓藥物。在整個研究過程中，被分配到早晨給藥的受試者被建議在06:00至10:00之間(在可行的情況下，在醒來後盡快)服用所有降壓藥。被分配到晚間劑量的人被要求在20:00至24:00期間服用所有降壓藥(在可行的情況下盡可能晚於退休前)。研究中沒有其他幹預措施，參與者繼續前往他們通常的全科醫生或門診進行常規高血壓隨訪。在睡眠亞研究中唯一的額外幹預是如上所述的問卷調查。
後續
《時代》雜誌的參與者被要求每3個月通過電子郵件完成一份在線隨訪問卷。該問卷收集依從性、副作用和潛在心血管終點事件的數據。在基線睡眠問卷提交後3個月發送額外的睡眠子研究後續郵件請求，然後每年發送一次。
自願參與者
《時代》雜誌的參與者可以自由地接受或拒絕參加睡眠亞研究的邀請。為了支持他們的決策，在邀請函中提供了一份患者信息表，其中包含關於子研究的詳細信息(見網上)補充附錄4)．所有潛在的亞研究參與者都已經完成了《時代周刊》研究的電子同意書。他們還被要求完成一份簡短的在線同意書補充附件5)．該同意過程完全通過研究網站進行，一般沒有研究人員的積極參與，盡管參與者有機會澄清或詢問更多信息。
數據收集
TIME睡眠子研究除了從在線睡眠問卷中獲得的數據外，不收集TIME研究的任何其他數據。
撤軍
受試者可以在任何時候自由退出TIME睡眠子研究，而不會影響他們整體參與TIME研究。
隨機
電腦隨機
TIME研究的隨機化是使用隨機生成的位集中完成的，然後依次分配給參與者。隨機狀態通過自動發送給參與者的電子郵件確認。在TIME睡眠亞研究中沒有進一步的隨機分組。
治療分配
給藥時間分配不是盲目的。
患者和公眾的參與
《時代》雜誌研究參與者對改變用藥時間後預期或經曆的睡眠質量變化的評論最初促成了睡眠質量子研究。患者沒有參與研究的設計、招募或實施，但研究參與者的反饋被用於改進子研究的在線用戶界麵。睡眠質量子研究的結果將通過電子郵件與參與者分享。
研究人群
在英國，18歲或以上的高血壓患者，每天開一次或多次抗高血壓藥物治療，並有有效的電子郵件地址。
試驗結束點
《時代周刊》研究的終點在已發表的研究方案中有詳細說明。4
主要終點
TIME睡眠子研究的主要終點將是3個月時報告睡眠質量較差(定義為PSQI>5)的參與者的比例。
次要終點
報告1年和每年睡眠質量不佳的參與者比例。
報告3個月和每年睡眠時間不正常的參與者比例。
從基線到3個月和每年的平均睡眠質量變化。
從基線到3個月和每年的平均睡眠時間變化。
我們還將調查在3個月時睡眠質量或持續時間的任何早期變化是否能長期維持，以及特定的藥物類別，例如利尿劑，是否比其他藥物更容易在夜間服用時影響睡眠質量。此外，我們將確定不遵守給藥時間與報告的睡眠質量和持續時間之間是否存在關聯。
不良事件
TIME研究將收集與改變給藥時間相關的不良事件。這些數據將在隨訪期間和退出研究時使用標準在線問卷收集。在睡眠亞研究中不進行額外的不良事件報告。
統計和數據分析
主要的分析將是比較3個月的睡眠質量，早晨和晚上的劑量。它將使用每個方案隊列，排除報告不遵守劑量時間分配、死亡和/或失去隨訪的患者。本分析的結果(睡眠質量定義為PQSI>5)是二元的，我們將使用邏輯回歸來測試早晚給藥的影響，以基線人口統計學變量(年齡、性別、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、體重指數(BMI)、吸煙狀況)、自我報告的病史(心髒病發作、中風、糖尿病)、基線藥物使用(利尿劑、ACE抑製劑、藥物數量)和HADS評分作為模型中的協變量。
類似的模型也將用於二元次要結果。睡眠質量(PSQI評分)和睡眠時長的變化將被視為具有正態誤差的連續變量，除非它們的分布表明這是不適當的。我們將測試任何時間的劑量效應與病史(既往心肌梗死、卒中、糖尿病)、抗高血壓藥物類別和睡眠呼吸障礙風險(使用ESS、BMI、年齡和性別)之間的相互作用。我們還將把睡眠數據與TIME研究結果(心髒病發作風險、中風和心血管疾病死亡率)聯係起來，並評估服藥時間是否改變了任何關係。
數據收集及保存
本子研究將隻直接從參與者那裏獲取數據。數據將在進入TIME數據庫時進行驗證，然後進行最終分析。所有數據將安全保存在尼尼維爾斯醫院和醫學院的藥品監測股內。為了進行評估和/或審計，研究人員將保存記錄，包括所有參與患者的身份、所有原始知情同意數據、不良事件數據和任何源文件。研究記錄將由研究發起者根據ICH良好臨床規範(GCP)和當地法規安全保存和存檔。22參與研究的對象將能夠根據要求查看自己的數據，並允許對發現的數據不準確之處發表評論。
數據保護
這項研究將遵守1998年《數據保護法》關於收集、存儲、處理和披露個人信息的要求，並將堅持該法的核心原則。隻有適當的研究人員才能訪問經過整理的參與者數據。公布的結果將不包含任何個人數據，可以識別個人參與者。
樣本量:可行性證據和功率計算
本睡眠亞研究為3個月隨訪時各組睡眠質量較差患者比例差異的初步分析提供了動力。此前一項針對非臨床人群的研究報告稱，34.5%的受試者符合PSQI評分5分的標準。23從每個幹預組中招募1842名患者(共3684名)將允許兩組之間報告睡眠不良的患者比例的差異為5% (30% vs 35%)，在5%的水平下有90%的動力。根據TIME研究的當前退出率5%，我們的目標是招募3878人(實際招募人數為3727人)。當使用PSQI評分作為結果時，這些數字將確保二次分析是充分的。
競爭對手研究
我們不知道有任何與《時代》睡眠子研究相衝突的競爭性研究。
早期停止
如果TIME研究中的事件率高於預期，或TIME研究數據安全和監測委員會(DSMB)建議，那麼試驗可能會提前停止。睡眠子研究數據不會定期與DSMB共享。
道德和傳播
指導委員會和獨立的數據監測委員會
《時代》雜誌指導委員會監督試驗的適當科學和倫理行為，向研究發起人提供建議，就研究的進行和分析提供建議，並批準所有出版物和子研究。委員會將通過會議、電話會議和電子郵件進行工作。指導委員會將由受邀專家、首席研究員、終點委員會主席和共同申請者組成。指導委員會將至少每年召開一次會議。一個獨立的數據監測委員會由該領域的專家組成，包括具有高血壓經驗的臨床醫生和試驗統計專家。委員會接收非盲法數據，並有權建議對研究的進行進行修改，包括根據研究數據的風險/效益評估提前停止研究。它將至少每年舉行一次會議，並向指導委員會報告。
讚助:監控、審核、質量控製和質量保證
研究發起者是Dundee大學，負責監測和質量保證。《時代》雜誌的這項研究由英國心髒基金會資助。
協議的修正案
研究活動的改變，除非是為了消除明顯的、直接的危險，將由首席研究員和主辦方審查和批準。該議定書的修正案將在實施前以書麵形式提交給適當的監管和倫理當局批準。
調查人員合作
合作研究人員負責處理當地的問題，使可能在診所或初級保健的受試者注意到TIME試驗。
保密
所有數據都將被安全保存並限製訪問。除非主辦方、其指定方、監管機構或研究倫理委員會進行審核，否則在沒有得到參與者書麵許可的情況下，不得發布臨床信息。
試驗注冊號碼
TIME注冊為ISRCTN: 18157641, UKCRN ID: 17071。試驗按照GCP指南和國際藥物流行病學學會良好藥物流行病學實踐指南進行。22日24
傳播
試驗結果將發表在同行評議的科學期刊上，並向參與者開放。
討論
這種方法有一些局限性。所包括的prom的在線版本並沒有與原始紙質問卷進行專門驗證。我們通過緊密複製所有問題和附帶的文本來盡量減少差異。問卷以單頁格式呈現，與原始問卷最顯著的區別是使用強製性數據字段，以盡量減少缺失數據。與所有患者報告的結果一樣，測試可能會受到偏見的影響，因為受訪者可能誇大或最小化他們的答案。理想情況下，我們應該使用活動記錄儀來評估自我報告的睡眠時間的準確性，但這超出了該研究的資源範圍。由於time研究中的給藥時間分配不是盲目的，因此在解釋結果時必須考慮到這一點。隻有《時代》雜誌研究的參與者才有資格參加。這意味著該次研究的結果可能不可推廣;特別是輪班工人和沒有有效電子郵件地址的人被排除在外。
雖然觀察數據發現睡眠質量和持續時間與各種心血管疾病之間存在關聯，但心血管藥物如何影響睡眠的問題尚未得到廣泛探討。此外，病例報告和隊列研究表明，某些特定的降壓藥可能與睡眠障礙有關。TIME睡眠子研究提供了一個機會，從服用各種抗高血壓藥物的大量試驗人群中收集自我報告的睡眠質量測量。《時代》的方法有助於收集更多的參與者報告的信息，以最少的額外資源回答相關的研究問題。TIME睡眠亞研究將是一項針對高血壓治療成人的睡眠質量和持續時間的大型研究，該研究使用在線方法將PROM數據與臨床結果有效結合。
如果《時代周刊》的研究確實顯示在晚間服用降壓藥具有顯著的臨床效益，這將代表著在高血壓治療和心血管疾病預防方麵的一個非常經濟的進步。然而，任何基於time結果的給藥時間指導的成功實施將取決於給藥時間是否為患者所接受。睡眠質量可能在這一評估中發揮重要作用。
致謝
作者要感謝統計顧問Stephen V Morant在設計統計分析計劃方麵的幫助。作者也要感謝《時代周刊》的研究參與者，他們貢獻了他們的數據，並就研究過程提供了寶貴的反饋，並對網站用戶界麵的改進提出了建議。
參考文獻
腳注
貢獻者亞研究的想法是由AR提出的。在TMM、ISM和IM的協助下，亞研究得到進一步發展。DAR對在線學習網站進行編程，並維護後續係統。本手稿的初稿由AR編寫，分發給DAR、ISM、IM和TMM進行關鍵性修改。所有作者都認可了手稿的最終版本。
資金《時代》雜誌的這項研究由英國心髒基金會資助，由鄧迪大學/NHS泰賽德分校(TASC)讚助。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準獲得了泰賽德醫學研究倫理委員會的批準。MREC參考:11 / AL / 0309。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
合作者TIME研究的主要聯係人:首席研究員thomas MacDonald(鄧迪)，指導委員會獨立主席Neil Poulter(倫敦)。成員:Thomas MacDonald(鄧迪)，Isla Mackenzie(鄧迪)，Evelyn Findlay(鄧迪)，Ian Ford(格拉斯哥)，David Webb(愛丁堡)，Bryan Williams(倫敦)和Morris Brown(劍橋)。獨立數據監測委員會主席:Peter Sever(倫敦)，Kausic Ray(倫敦)，Francesco Cappuccio(沃裏克)，Stuart Pocock(倫敦)協調中心項目經理:Geraldine Mackle (Dundee)，研究管理員:Catriona Young (Dundee)。數據管理和軟件-大衛·羅裏(鄧迪)。