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摘要
簡介癌症相關的疲勞是癌症患者的常見症狀，也是乳腺癌患者最痛苦的症狀之一。上泉大保湯(日語為“聚泉大保湯”，中文為“十泉大保湯”)是韓國、中國和日本廣泛使用的治療疲勞的中草藥。本研究的目的是評價上全大保湯治療癌症相關疲勞的可行性。
和分析方法本研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究。我們將招募48名接受阿黴素和環磷酰胺治療的乳腺癌患者。研究對象將在56天內，每天3次，每次服用3克的四通大保湯或安慰劑。主要的結果測量是簡短疲勞量表評分的變化。次要結局測量包括疲勞視覺模擬評分(VAS)的變化，以及由歐洲癌症研究和治療組織qlq - c30和QLQ-BR23測量的生活質量。在每次來訪時測量疲勞VAS，在來訪2、4、6和7時測量其他結果。總研究時間為14周。
道德和傳播本研究已獲得關東大學國際聖瑪麗醫院機構審查委員會的批準(參考文獻IS16MNSI0011)。這項研究的結果將發表在同行評議的期刊上，並在科學會議上發表。
試驗注冊號碼NCT02858856；Pre-results。
- 草藥
- 乳腺腫瘤
- 臨床試驗
- 補充醫學
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本研究的優勢和局限性
本研究是第一個評價西全大保湯治療癌症相關疲勞可行性的隨機對照試驗。
所有參與者接受相同的化療方案。
這項研究的局限性在於它的參與者數量相對較少，而且它將在單一機構進行。
簡介
癌症相關疲勞是癌症患者的常見症狀，無論腫瘤類型如何，也是乳腺癌患者最痛苦的症狀之一。1國家綜合癌症網絡將癌症相關疲勞定義為一種與癌症或癌症治療相關的身體、情感和/或認知上的痛苦、持久、主觀的疲勞或疲勞，這種疲勞與最近的活動不成比例。2疲勞是化療最常見的副作用，此外還有疼痛、惡心和嘔吐。3.在接受化療的乳腺癌患者中，疲勞的發生率大於72%。4個5在韓國一家醫院進行的一項研究中，癌症患者中疲勞的患病率為32.3%，女性癌症患者中疲勞的患病率為45.5%。6
管理癌症相關的疲勞是管理癌症患者的主要問題之一。癌症相關的疲勞給癌症患者帶來了巨大的社會經濟成本。癌症患者由於疲勞，日常生活困難，每月平均缺勤4.2天。癌症患者的主要照顧者也受到負麵影響，平均每月缺勤4.5天。7與癌症相關的疲勞還會降低生活質量，在嚴重情況下，它會通過減少劑量、延遲抗癌治療或減少對處方藥的堅持，對治療效果產生負麵影響。8因此，控製癌症相關的疲勞是非常重要的。
有幾個因素導致了癌症相關的疲勞。然而，其病理機製尚不清楚。9目前，癌症相關疲勞的潛在病理是用造血藥物或抗抑鬱藥物治療的，但這種治療對其他病因引起的疲勞無效，或者它隻改善貧血或抑鬱。10此外，癌症相關的疲勞沒有得到充分的治療，以滿足癌症患者的需求。超過一半(61%)的癌症患者回答說:“疲勞對生活的影響比疼痛更大。”然而，隻有27%的癌症患者接受了疲勞治療的具體建議。癌症相關的疲勞沒有明確的治療方法，所以隻有9%的醫生開治療疲勞的處方藥。7因此，需要對癌症相關疲勞的循證幹預措施進行更多研究。
Sipjeondaebo-tang (SJDBT;在日本是一種廣泛使用的中草藥，在中國和韓國。在韓國，它是第三大常用草藥。11根據韓國醫學理論，SJDBT是通過平衡陰陽來治療氣血雙虛證。12食品和藥物安全部(MFDS)已批準SJDBT用於治療病後虛弱、厭食症、夜汗、手腳冷和貧血。13盡管SJDBT經常用於治療疲勞，但隻有血液毒性的臨床試驗14和貧血,15日16SJDBT治療癌症相關疲勞的科學證據不足。因此，本研究的目的是評估SJDBT治療乳腺癌化療患者疲勞的可行性。為了達到這一目的，一項隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉試驗已被計劃。
和分析方法
研究設計
一項隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉試驗將在大韓民國仁川的天主教關東大學國際聖瑪麗醫院進行。任何符合資格標準的參與者將被登記。在報名後，參與者將被隨機分為兩組:A組和b組。研究流程示意圖如圖所示圖1．兩組均接受4個周期的阿黴素和環磷酰胺化療，每個周期21天。沒有預期的協議修改。然而，如果發生這種情況，協議中的任何修改都將通過電話會議通知調查人員。出版的最終手稿將包括所有的修改。
研究流程圖。SJDBT Sipjeondaebo-tang。
招聘
訪問試驗機構並符合資格標準的患者將被負責的研究者邀請參加研究。研究人員將提供詳細的試驗信息，包括研究周期、目的、合格標準、幹預和設計。
參與者
入選標準
年齡20-65歲的男性和女性，組織學或細胞學證實乳腺癌的患者，適應阿黴素和環磷酰胺的患者，東部合作腫瘤組績效狀況評分0-2，以及願意並能夠知情同意參與研究的患者
排除標準
不能口服藥物的;接受新輔助化療的患者;患有癡呆、譫妄和抑鬱症等精神疾病的患者;乙型、丙型肝炎或肝硬化患者;嚴重腎功能障礙患者(血清肌酐高於正常值上限2倍);嚴重肝功能障礙患者(丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶正常上限3倍以上);飲食或藥物無法控製的糖尿病(血紅蛋白A1c >8%)或高血壓(收縮壓>160 mm Hg或舒張壓>100 mm Hg)患者;甲狀腺疾病患者;嚴重全身性疾病患者;在研究期內30天內使用其他研究產品; patients with known prior hypersensitivity to the investigational product and individuals who are judged inappropriate for the study.
主題退出標準
符合以下條件的參與者將被終止研究:發生與研究產品相關的嚴重不良事件、研究者決定不適合進行試驗、參與者不遵守研究者的指示、發生嚴重違反協議的情況以及參與者撤回同意或要求停藥。對分配後退出研究的參與者，將盡可能跟蹤研究結果。
樣本大小
這是一項初步研究，考察了在乳腺癌患者中進行SJDBT治療癌症相關疲勞的大規模隨機臨床試驗的可行性。考慮到試點研究的樣本量建議在24 - 50之間，17 18以及其他類似試點研究的樣本量，本研究共招募48名參與者。19日20因此，24名參與者分配到A組，另外24名分配到B組。
隨機和分配
符合入選和排除標準的參與者將使用合同研究機構韓國醫學安全、療效和效果評價研究所(ISEE)生成的隨機數進行隨機分配。使用R軟件進行塊隨機化，塊大小為4。報名的參與者將按1:1的分配比例分為兩組。隨機表將由ISEE保存在一個不透明的密封信封中，並將根據標準操作程序(sop)打開。
基礎墊層
ISEE的研究人員將準備計算機生成的隨機數和隨機表。韓豐製藥食品公司將按照韓國良好生產規範標準生產並貼上標簽。標記的試驗產品將由製藥公司提供給研究機構。由於ISEE是一個獨立於試驗機構的中心，參與招募、治療和結果評估的研究人員將對分配不知情。
處理協議
參與者將接受SJDBT或安慰劑共56天。受試者每日三次，飯後用水口服本品3克。試驗產品的給藥期為化療來訪日之前的2周。A組在第1 ~ 14天和第22 ~ 35天服用SJDBT，在第43 ~ 56天和第64 ~ 77天服用安慰劑。B組在第1 ~ 14天和第22 ~ 35天服用安慰劑，在第43 ~ 56天和第64 ~ 77天服用SJDBT。為了計算依從性，參與者將被要求歸還藥物殘留。在臨床試驗期間，受試者將被禁止接受其他疲勞治療。
幹預措施
SJDBT是經衛生部批準的一種中草藥。由肉桂皮1克、芍藥1克、白術1克、人參1克、蛇床子1克、黃芪1克、茯苓1克、熟地黃1克、當歸1克、甘草0.5克組成。這些原料，連同乳糖水合物和玉米澱粉，將濃縮到單劑量3克。安慰劑由乳糖、玉米澱粉和焦糖著色劑組成，其外觀、重量、顏色和味道與SJDBT相似。本研究中使用的研究產品為深棕色顆粒。本研究是由政府資助的研究者發起的試驗，製藥公司的作用僅限於提供試驗性產品。
主要結果測量
主要結果是短期疲勞量表(BFI)的通常疲勞嚴重程度在SJDBT給藥時間和安慰劑給藥時間之間的變化。BFI是一種快速評估癌症患者主觀疲勞狀態的儀器。驗證了該方法的可靠性和靈敏度。21韓國版BFI的開發是由國立癌症中心主導的。韓國版本的BFI已經得到了驗證。22在韓國的癌症患者中，BFI通常的疲勞程度已被證實是一個敏感和可靠的臨床指標，23BFI最嚴重疲勞程度的臨床意義也得到了驗證。21BFI包括9個項目，評分11分，可在10分鍾內測量。BFI將由訓練有素的研究人員在來訪2、4、6和7時根據標準操作規程進行測量。
二次測量結果
次要結局測量包括全球BFI評分、BFI最嚴重的疲勞程度、疲勞和生活質量的視覺模擬評分(VAS)的變化，由歐洲癌症研究和治療組織(EORTC)-QLQ-C30和QLQ-BR23測量。EORTC-QLQ-C30是一份用於評估癌症患者生活質量的問卷，QLQ-BR23是一個乳腺癌特異性模塊。24盡管已經報道了一些局限性，EORTC-QLQ-C30上的三個疲勞問題已經被獨立驗證為疲勞測量。25日26日韓國版本的EORTC-QLQ-C30和QLQ-BR23已經在韓國癌症患者中得到驗證。27 28根據《標準方案項目:介入試驗建議》的研究計劃詳見表1．
安全的結果
所有與安全相關的變量，包括生命體征、體格檢查、血液學測試、生化測試、尿液測試和不良事件，將在每次就診時記錄在病例報告表(CRF)上。血液中檢測血紅蛋白、紅細胞壓積、紅細胞指數、白細胞分化計數、血小板等，尿液中檢測亞硝酸鹽、白蛋白、膽紅素、酮、蛋白質等。不良事件將采用美國國家癌症研究所(Bethesda, Maryland, USA)不良事件通用術語標準V.4.03進行評估。29不良事件將由訓練有素的研究人員在每次到訪時進行評估，如果任何參與者希望因任何原因谘詢醫生，包括不良事件的發生，他們可以隨時聯係負責的研究人員，或到試驗機構進行檢查，所有這些都將記錄在CRF上。嚴重不良事件將被視為具有以下後果的事件:死亡、危及生命的狀況、住院或住院時間延長、殘疾或永久性損害。
統計分析
療效評估
基線特征將通過獨立的連續變量雙樣本t檢驗或χ2類別變量檢驗(當期望值<5時將使用Fisher確切檢驗)。或者，如果不滿足正態性假設，對連續變量進行Wilcoxon秩和檢驗。正態性假設將通過夏皮羅-威爾克檢驗進行評估。連續變量將表示為平均值±標準差或中值和極差，分類變量將表示為n(%)或絕對頻率和相對頻率。將對ITT(有意治療，所有接受至少一劑研究藥物的隨機受試者)和PP(按方案，完成研究的受試者子集，沒有任何重大方案偏差)數據集進行療效的統計分析。ITT分析將被視為主要分析，PP分析將被視為次要分析。缺失的值將用多重imputation進行imputation。對於主要結局指標，將使用獨立的雙樣本t檢驗比較SJDBT給藥期和安慰劑給藥期BFI的平均差異。如果連續變量不滿足正態分布假設，則進行Wilcoxon秩和檢驗。對於次要結局指標，采用獨立的雙樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗比較SJDBT給藥期與安慰劑給藥期疲勞VAS、EORTC-QLQ-C30和QLQ-BR23的平均差異。 A p value of <0.05 will be regarded as statistically significant. The present study does not consider an interim analysis.
安全評估
受試者將被要求在每次來訪時報告試驗期間可能發生的任何不良事件。任何確定的不良事件都將記錄在CRFs中。如果發生與研究產品相關的嚴重不良事件，參與者將退出研究並接受適當的治療。因學習造成的任何損失將由保險公司賠償。安全性相關變量，包括實驗室檢測結果和不良事件，將使用ITT數據集在SJDBT給藥期間和安慰劑給藥期間進行比較。
數據和安全監控
ISEE將根據標準操作規程(sop)對目前的質量控製研究進行監督。在這項研究進行期間，將對試驗機構進行監測。沒有審核計劃。為改善數據質素，我們會對數據值進行兩次輸入及範圍檢查。不良反應將報告給機構審查委員會，嚴重和意外的不良反應將報告給監管部門。本研究不設協調中心、指導委員會或終點評審委員會。
道德和傳播
當前協議版本為1.3。研究人員在研究開始前應向每位參與者取得書麵知情同意。本研究將按照MFDS公布的赫爾辛基宣言和韓國良好臨床規範進行。從參與者那裏獲得的任何信息將被保密處理。在整個試驗期間，數據將通過注冊時分配給每個參與者的研究識別號進行處理。審判的所有記錄都將被安全保存在一個上鎖的櫃子或有密碼保護的文件中。隻有負責調查的人員才有權訪問數據。這項研究的結果將發表在科學雜誌上。到目前為止，還沒有公開發布完整協議和單個數據集的計劃。
患者和公眾的參與
本研究的設計中沒有患者或公眾參與，招募和開展研究時也沒有計劃的患者或公眾參與。
討論
本研究探討SJDBT治療乳腺癌患者癌症相關疲勞的可行性。SJDBT在韓國、中國和日本是一種廣泛使用的中草藥，其藥理作用已有部分報道。在癌症的臨床前研究中，SJDBT已被證明可以通過誘導自然殺傷細胞活性和抑製血管化來抑製黑色素瘤轉移，30 31減輕癌症引起的厭食症和惡病質，32防止抗癌藥物引起的骨髓抑製。33在惡性膠質瘤中也表現出抗血管生成和免疫調節作用34以及在子宮內膜癌發生中的預防作用。35一病例報告提示SJDBT聯合吉西他濱可增強晚期膽道癌的抗腫瘤作用。36此外，SJDBT可以預防四氯化碳引起的厭食症和肝毒性，37通過抗氧化作用保護胃粘膜，38通過抑製血管生成抑製視網膜新生血管39壓力和克製。40它對阿爾茨海默病的潛在治療效果也有報道。41這些研究表明SJDBT可能用於各種疾病，仍然需要進一步的研究。雖然已有多篇關於SJDBT在癌症患者中的療效的論文發表，但本研究有其自身的意義。雖然之前的研究專注於血液毒性，14生活質量,42厭食症43和免疫44對於癌症患者，目前的研究重點是癌症相關的疲勞。本研究的局限性包括樣本量小和單中心設計。與評估西洋參對癌症相關疲勞的療效的研究相比，本研究的樣本量相當小。45 46然而，據我們所知，這是第一個評估SJDBT治療癌症相關疲勞療效的隨機對照試驗。到目前為止，在國內進行的對癌症患者使用韓藥的研究大多是小規模研究。與其他關於睡眠障礙的小型試點研究相似，47乏力48疼痛49和厭食症50為進一步的研究提供了證據，我們希望本研究也能促進進一步的研究和在癌症患者中使用草藥。本研究可視為一項探討SJDBT對化療疲勞預防作用的研究。然而，本研究的局限性之一是難以明確界定疲勞是由於化療、手術還是乳腺癌。基於本研究的結果，還需要進一步開展一項大規模研究，以調查SJDBT對化療第一個周期出現明顯疲勞的患者的療效。此外，本研究不僅指定了癌症類型，還指定了化療類型，從而減少了患者的異質性。此外，本研究還評估了生活質量，以評估SJDBT對一般健康狀況的影響。雖然有一定的局限性，但這是對與癌症相關的疲勞和因整體症狀而產生的生活質量進行評價，計劃進一步進行大規模試驗的初步研究，因此具有一定的意義。
致謝
作者希望感謝Hanpoong Phar. &食品有限公司提供的調查產品支持。
參考文獻
腳注
貢獻者CC和SK已經完成了此次試驗的初稿，他們將為此次試驗的監督做出貢獻。YK和MK對協議的開發做出了貢獻。BHJ和YCS已經編輯了第一份手稿。SGK已經完成了本協議的所有程序。所有作者已閱讀並認可最終稿。
資金這項工作得到了韓國衛生和福利部通過韓國衛生產業發展研究所(KHIDI)提供的韓國衛生技術研發項目贈款的支持(贈款編號為HI12C1889)。研究的管理、分析和報告將由研究調查者獨立進行。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準天主教關東大學國際聖瑪麗醫院機構審查委員會批準了該研究(參考文獻IS16MNSI0011)。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。