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目的乳腺癌複發的預測因素(調查護理)研究建立了評估修改三苯氧胺(TAM)絕經前婦女的有效性通過減少TAM-metabolising酶的活性。它全麵評估遺傳變異的影響,利用伴隨藥物和生物標誌物參與雌激素代謝乳腺癌複發的風險。
參與者調查護理研究建立了利用資源從丹麥乳腺癌組(DBCG),其中包括5959名絕經前乳腺癌診斷為舞台》主要在丹麥在2002年和2010年之間。合格的受試者分為兩組基於雌激素受體α(ERα)表達和收到TAM治療,4600年被列為ERα+ / TAM +和1359年被列為ERα−/ TAM−。調查護理研究以人群為基礎的隊列研究嵌套在一個近乎完整的人口來源,臨床、腫瘤和人口數據是從DBCG注冊中心數據抽象的。連接丹麥注冊允許抽象信息並存狀況,comedication使用和死亡率。Formalin-fixed石蠟包埋組織樣本已經準備DNA提取和免疫組織化學鑒定。
發現到目前為止減輕不正確的病人為特定類別的分類,我們進行了一項驗證substudy。我們比較數據從注冊表和從病曆審查計算獲得的陽性預測值(ppv)以及陰性預測值。我們觀察到ppv近100%的腫瘤大小、淋巴結受體狀態、手術類型、化療放療的收據,收據和TAM治療。我們發現ppv為96%(95%可信區間83%到100%)對內分泌治療的變化和61%(95%可信區間42%到77%)絕經期過渡。
未來的計劃ProBeCaRe隊列研究合理定位,全麵檢查遺傳變異。我們將使用貝葉斯通路分析評價的完整TAM代謝路徑允許基因基因相互作用,把其他重要的病人的信息特征。
- 隊列研究
- 乳腺腫瘤
- 遺傳藥理學
- 流行病學
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本研究的優點和局限性
一個潛在的限製乳腺癌複發的預測研究是研究樣本的同質性,幾乎所有的歐洲血統。
除了第一個大型流行病學研究檢查絕經前婦女的他莫昔芬代謝活動降低,本研究加強了高質量的數據的完整性。
我們的研究包括一個驗證substudy減輕錯誤錯誤分類的病人為特定類別的關鍵分析變量。
介紹
內分泌治療改善乳腺癌患者的生存期無論腋窩淋巴結狀態。1乳腺癌複發的預測因素(調查護理)隊列研究建立了評估修改三苯氧胺(TAM)絕經前婦女的有效性通過減少TAM-metabolising酶的活性。候選人佐劑TAM治療包括階段I-IV乳腺癌患者雌激素受體(ER)陽性腫瘤,占三分之二2全世界每年約有170萬新診斷乳腺癌患者每年全球。3目前的指南建議,絕經前ERα積極(ERα+)癌症患者接受TAM 5 - 10年,4 - 6降低複發風險的近一半,6和TAM可能提出絕經後婦女ERα+癌症作為替代芳香化酶抑製劑。TAM新陳代謝很複雜,但主要是催化了細胞色素P450酶。一些代謝物綁定與ER親和力顯著大於TAM本身,尤其是endoxifen,最高ER-binding TAM代謝物之間的活動。TAM代謝酶的活性可以改變個人之間由於遺傳基因變異7 - 11comedications或使用。7 8盡管許多研究探討這些基因變異之間的關係或使用comedications和TAM治療的失敗,12日13這體現臨床複發,解釋這些研究仍然是有爭議的。目前臨床指南不推薦這些變異的等位基因的基因治療決策的支持,1 5 14但是建議避免抑製comedications。15
到目前為止,幾乎沒有證據關於這個主題是特定於絕經前乳腺癌患者。雌激素和TAM為ER綁定之間的競爭是非常重要的對於這些患者因為TAM是一線治療方案1 - 5絕經前患者因為絕經前女性有更高濃度的雌激素與TAM爭奪ER綁定。雌二醇(E2),最活躍的雌激素代謝物,結合與ER endoxifen大約相同的親和力。16絕經前女性比絕經後婦女E2濃度高10倍17TAM治療期間和E2濃度增加。17 18這表明抑製TAM-metabolising酶更容易減少絕經前婦女的有效性,但他們已經很少研究這一主題區域。
研究問題
我們建立了絕經前乳腺癌患者群來填補這一重要證據的差距,與下麵的主要研究目標:
評估藥物基因學TAM代謝之間的交互和ERβ(ERβ)表達式
我們將評估之間的交互的影響藥物基因學TAM代謝和ERβ表達在乳腺癌複發的風險。以前的研究已經表明coexpression ERβ與改善生存患者ERαTAM治療+腫瘤。19日20ERβ受體反對ERα-mediated擴散。19腫瘤表達積極ERα和ERβ都低於腫瘤ERα表達為,19日21由於減毒刺激反應ERα/ ERβ形成。這表明,代謝抑製可能隻影響ERβ−腫瘤。體外,分析表明,在ERα+ / ERβ+ MCF7細胞增殖抑製了各種endoxifen濃度。22不過,ERα+ / ERβ- MCF7細胞,隻有生理上高endoxifen濃度抑製增殖,22表明代謝抑製影響複發的風險,隻有當ERβ缺席。
評估之間的交互抑製TAM新陳代謝和oestrogen-regulating酶
最後,我們將評估腫瘤之間的關係表達17β-hydroxysteroid脫氫酶1和2(17βhsd1和17βhsd2)和乳腺癌複發。17βhsd1催化作用的轉換雌酮最有效的形式的雌激素,E2和17βhsd2觸媒作用相反的反應。23ER E2親和力最高,endoxifen在受體結合部位通過競爭性抑製作用。23在乳腺腫瘤組織,17βhsd1比17βhsd2高度表達。相反的通常是在鄰近的正常組織。24腫瘤高生產能力通過增加表達的E2開17βhsd1酶更容易壓倒TAM代謝物在爭奪ER約束力,影響TAM有效性。這些酶是理想的治療靶點調節E2濃度在腫瘤細胞,和候選人抑製劑已經開發出來。23日25我們將評估是否不均衡的17βhsd1−2酶(比> 1)導致妥協TAM有效性。
隊列描述
調查護理組成立使用丹麥乳腺癌的資源組(DBCG)注冊表。DBCG注冊成立於1976年,1977年開始注冊的病人,用標準化的目標治療,促進臨床試驗和監測結果在丹麥乳腺癌患者。26自成立以來,DBCG注冊超過90%的婦女在丹麥被診斷出患有乳腺癌。乳腺癌患者中注冊DBCG通過標準化形式。注冊表有一個標準協議收集信息腫瘤,治療和病人的特點。使用此信息豐富的資源,調查護理組嵌套在一個近乎完整的源人口絕經前乳腺癌診斷出患有》第一階段主要在2002年和2010年之間的乳腺癌DBCG報道。在丹麥,所有公民和合法居民都分配一個公民個人注冊(CPR)號碼,出生時唯一10位數的個人標識符分配或在移民問題上,用於識別所有國家注冊電子在線補充圖1。27
8047絕經前的女性從2002年到2010年被診斷出患有乳腺癌,記錄在DBCG注冊表,5959年癌症被確認為合格的基於一個舞台》與新輔助治療原發性乳腺癌和未經處理的;其他(n = 2088)被排除在外。然後5959名符合條件的患者分為兩組基於ERα表達式和收到TAM治療(圖2)。應對競爭的解釋(例如,如果下的生物標誌物研究直接影響風險而不是調停TAM效應),我們還將評估複發的風險的子集的女性ERα−腫瘤未接受TAM治療(T−)。
研究樣本的選擇和組根據入選標準。源人口由8047絕經前女性乳腺癌診斷為第一初級階段》,據報道,丹麥乳腺癌組在2002年和2010年之間。排除後(n = 2088), 5959名患者的研究人群包括調查護理研究。呃,雌激素受體;ERα,雌激素受體α;調查護理,乳腺癌複發的預測因素;TAM,它莫西芬治療。
我們最後的調查護理研究人群包括這5959乳腺癌患者分為一群ERα+ / T +(4600名患者)和一群ERα−−/ T(1359名患者)。兩個群體的社會人口和臨床特征描述表2。分布的兩組之間的臨床和人口特征(ERα+ / T + vs ERα−/ T -)比較相似。他們隻意味深長地對不同孕激素受體(PR)的地位(分別為58% vs 1.4%公關+)和人類表皮生長因子受體2 (HER2)狀態(14% vs 26% HER2 +,分別)。結果,ER / TAM−−隊列有更高比例的受試者經曆複發(分別為8.6%和16%)和後續年底去世(分別為7.8%和18%)。這種模式是可以預料到的,ER−乳腺癌通常比ER +腫瘤預後較差,尤其是在診斷後5年。28 29
隊列隨訪
女性被診斷出患有乳腺癌,隨後進入DBCG注冊中心進行半年一次的考試在確診後的頭5年,期間和年度檢查6 - 10。30.接受治療乳腺癌的婦女接受內分泌治療通過丹麥政府和獲得他們的藥在醫院,這將被用來估計TAM的依從性。成員ERα+ / T +和ERα−/ T−調查護理軍團一直跟著從乳腺癌的診斷到第(1)複發,(2),(3)10年的隨訪中,(4)追蹤損失由於移民,(5)另一個惡性腫瘤或(6)研究隨訪期間的結束。乳腺癌複發被確認使用DBCG注冊表。我們采用DBCG乳腺癌複發的定義任何類型的乳腺癌確診之後最初的治療。30.然後進一步歸類為局部區域複發(疤痕或區域淋巴結),側(相反的乳房),遙遠的(所有其他網站)或未知(站點複發不記錄)。複發的日期記錄在DBCG注冊表,包括複發診斷之間安排後續考試。死亡率和移民被確定使用丹麥民事登記係統,每日更新。27移民是唯一的預期來源追蹤損失並影響研究人口的不到1%。
數據收集
注冊表數據
一旦參與者資格調查護理從DBCG注冊表被選中,我們提取臨床和人口來自DBCG注冊表的信息。這些信息包括日期和地點的診斷、腫瘤特點、治療收到和病人的特點,提出了電子網絡補充表1。我們也提取信息共病疾病在乳腺癌的診斷時間,總結使用Charlson發病率指數。31日32注冊表信息讓我們更新參與者的條件在研究隨訪,因此考慮到時變風險敞口和混雜因素。每個病人的心肺複蘇術數量是用來連接隊列成員丹麥國家處方注冊表,33提供的信息填寫處方的藥物抑製TAM-metabolising酶。這允許我們評估上述藥物之間的相互作用。
生物
每個病人的心肺複蘇術數量被用來識別的醫院行手術和定位和檢索相應的formalin-fixed石蠟包埋組織樣本(FFPE)。調查護理群組成員列表和他們的心肺複蘇術數字和醫院的診斷提供了一個研究所的醫學研究技術員病理學、蒙蔽CPR的數字是否與患者複發。技術員檢查描述可用的組織塊(通常可用在丹麥病理學注冊表34),確定了tumour-rich和non-neoplastic塊為每個病人,並指定FFPE塊應要求從醫院。這個請求的塊列表然後回到美國臨床流行病學、準備和郵寄信件的請求在各自的丹麥醫院病理檔案。員工在醫院病理檔案返回街區的臨床流行病學、分配項目識別碼的塊,然後提供病理學研究所。實驗室人員的項目編號保持致盲塊是否與患者複發。臨床流行病學部門維護的關鍵連接塊的項目識別碼的臨床資料,包括複發的地位。
Non-neoplastic組織樣本被經常從鄰近的正常組織或無癌淋巴結切除在乳腺癌手術,被用作控製在創建組織微陣列(tma)。的4600名患者中ERα+ / T +隊列,腫瘤4599例由臨床醫生評估的樣本,樣本可供3959人(86%)。ER / TAM−−隊列中,1139(84%)例患者腫瘤樣本。患者臨床和人口特征的分布,沒有可用的腫瘤樣本中描述表3。病人ERα+ / T +隊列中,2746(82%)有一個non-neoplastic組織樣本,1082名(80%)患者在ER / TAM−−隊列可用non-neoplastic組織樣本。人口的分布和臨床特征患者和沒有non-neoplastic歸納了組織樣本的電子網絡補充表2。
部分收集組織塊已經準備DNA提取和免疫組織化學(包含IHC)測定。按照研究的主要目標,我們將基因型32變體在15個基因被認為與TAM新陳代謝,為了預測代謝抑製的程度。我們還將reassay ERα表達式,以確保正確分類的兩個群體,例如原始ERα表達在不同病理實驗室使用不同的測量方法。在我們之前診斷絕經後患者的病例對照研究1985 - 2001年期間,我們曾報道95%的和諧積極ERα表達式初始化驗和reassays和74%之間一致性之間的負ERα表達最初的化驗和reassays。35ERβ表達式將化驗使用包含IHC藍玉評估其可能的修改TAM代謝抑製。表達的酶17βhsd1和17βhsd2還將使用包含IHC解決化驗研究目的研究是否這兩個酶的比例調節TAM在預防乳腺癌複發的效果。上述分析的生物標記物是主要的起點。然而,我們預計,這項研究將產生實質性腫瘤生物,最終提供一個寶貴的資源研究人員進一步描述絕經前乳腺癌的預後和預測生物標誌物。
驗證substudy
注冊表數據沒有錯誤。36減輕不正確的病人為特定類別的分類,我們進行了一項驗證substudy。37通過比較數據采購從注冊表和醫療記錄審查,我們計算陽性預測值(ppv)以及陰性預測值及其對應的CIs關鍵分析變量。我們觀察到近乎完美的ppv為腫瘤大小、淋巴結受體狀態、手術類型、化療放療的收據,收據和TAM治療。ppv為96% (95% CI 83%到100%)對內分泌治療的變化和61%(95%可信區間42%到77%)對絕經期過渡。DBCG-recorded複發的PPV為100%,有複發報道醫療記錄比報道DBCG數據庫。37這些參數將允許我們調整測量誤差的分析,提高數據質量和信心在協會的產生的措施。38
病人和公眾參與
病人和公眾沒有參與這項研究的發展。
發現到目前為止
在我們前麵調查護理嵌套病例對照研究,94%的乳腺癌患者絕經後,我們比較的女性乳腺癌複發的多態性CYP2D6的功能損害(代謝酶參與TAM)的婦女沒有這個多態性,發現一個空協會(調整或0.99;95%可信區間0.76到1.3)。39我們進一步評估功能變體在第二階段UDP-glucuronosyl轉移酶,導致失活TAM,附近又發現空關聯。40我們評估藥物之間相互作用伴隨使用選擇性5 -羥色胺再攝取抑製劑的抗抑鬱藥使用丹麥國家處方注冊表,和公布了他們的調整後為1.1 (95% CI 0.7 - 1.7)。41
電流探針保健縱向隊列將建立在我們先前的研究來解決基因基因和gene-drug交互可能妥協TAM有效性通過專注於絕經前婦女和更全麵地評估變異的代謝路徑。我們將使用貝葉斯通路分析,(學習路徑的算法結構(阿爾卑斯山脈)),42評價的完整TAM代謝途徑,並允許識別基因基因相互作用,同時估計整個通路的淨效應。43這種分析方法將允許公司TAM依從性的時變信息,使用抑製comedications、合並症和過渡到絕經狀態,而造型複雜的基因基因的相互作用沒有問題的稀疏數據或減少權力。42阿爾卑斯山脈還允許合並前的生物知識關於TAM的代謝路徑,所以算法的搜索空間受限通路與生物學理解目前一致。
DBCG曆史悠久的貢獻科學界,通知為乳腺癌的臨床和治療指導方針。26日30 44因此解決我們的研究目標是不可或缺的資源。
優勢和局限性
電流探針保健是一個大型的前瞻性群組研究嵌套在一個近乎完整的人口來源。群有許多優勢,包括高質量數據的完整性和代表性研究人口從丹麥源人口。我們的研究設計允許全麵評估競爭的解釋我們的研究結果,通過加入一群ER / TAM−−參與者和內部效度研究解決可能的錯誤分類的關鍵變量。這是第一組檢查TAM代謝活動降低絕經前女性足夠的樣本大小。此外,所有數據(除了新實驗室數據)收集從標準化報告提交基於人群的前瞻性登記。除了DCBG數據,我們可以將患者記錄藥物處方,發病率和死亡率數據獨立維護注冊以確保協變量相關。
調查護理群體的一個潛在的限製是研究樣本的同質性,幾乎所有的病人都是歐洲血統的。然而,沒有可比來源相同級別的信息質量,允許勘探的目的是在一個更多樣化的研究人群。缺乏多樣性是一個潛在的限製,但先前的研究表明,我們的發現可能是外推到外部種群的未來方向,可以通知研究針對更廣泛的人群。45-48
合作
調查護理研究數據的舉辦和管理臨床流行病學在奧爾胡斯,丹麥。我們歡迎合作來提高數據的效用和生物將應對所有調查(tlash@emory.edu)。
引用
腳注
貢獻者貢獻者:龍基準備手稿的初稿。正義與發展黨進行數據分析和整理表格。TLL DPC-F、高溫超導、SH-D和TPA負責研究開發和規劃。DPC-F和高溫超導負責應用程序的數據訪問丹麥。SH-D導致腫瘤樣本的收集和製備pcr和免疫組織化學分析。PD提供方法論的輸入周圍的藥理遺傳學方麵的研究。PMC,和RAS提供方法論的深入研究設計、計劃免疫的研究目標和臨床見解。所有的手稿的作者提供了重要的審查和批準了最終版本。
資金調查護理隊列研究的資金成立美國國立衛生研究院國家癌症研究所(R01 CA166825;PI:睫毛)。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意不是必需的。
倫理批準所有程序中執行研究涉及人類受試者按照道德標準的機構和/或國家研究委員會,與1964年赫爾辛基宣言》及其修正案晚些時候或類似的道德標準。該研究地區倫理委員會批準在丹麥和美國的機構審查委員會。不包含任何動物實驗研究由作者。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明初始數據分析完成後,我們將開放合作與外部調查人員參與網站的審查委員所允許的。特別是,我們將鼓勵合作與研究人員的專業知識不足對我們的研究團隊。成為合作者,研究員將被要求提交一個應用程序,它將接受一個科學和IRB審查。針對數據庫的複雜性和要求丹麥法律,感興趣的調查人員將被要求形式與調查護理人員合作協議而不是直接共享數據。
請求的權限
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