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介紹與CapeOX輔助化療方案現在廣泛用於治療結直腸癌。然而,之前的研究已經證明,效果更佳的術前新輔助化療沒有增加安全風險。
和分析方法這個多中心、非盲、與這些相應平行的組織、隨機控製,第三階段研究旨在比較圍手術期CapeOX化療的療效和安全性與術後治療局部晚期R0切除的結腸癌患者在中國。總共1370名符合條件的患者將隨機:測試組,四周期(每三周一個循環,Q3W)化療+根治手術+術後化療4周期;首先還是對照組,根治手術,然後8個周期的化療。在每一個周期中,將鉑劑量130毫克/米2通過連續靜脈輸注2小時在第一天。從第一天到14天,將口服卡培他濱每天早上和晚上的劑量1000毫克/米2/ d。主要結果測量是3年無病生存。客觀反應率、R0切除率、總生存期,以及不良事件也將測量作為第二個端點。這項研究可能包括兩個時期。如果周期1的結果是不優惠,第二階段將啟動,招聘基因敏感的病人和重複相同的過程,期間1。
道德和傳播需要知情同意,並提供所有的主題。研究協議已經獨立的倫理委員會批準的上海複旦大學癌症中心。本研究將明確演示的潛在好處與CapeOX圍手術期化療療程。結果將在所有參與中心之間共享,政策製定者和學術團體促進結腸癌的臨床管理。
試驗注冊號碼NCT03125980。
- 結腸癌
- 新輔助化療
- 圍手術期化療
- capox
- 隨機對照試驗
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
一個充分有力,兩期,隨機對照試驗;
第二個時期來驗證潛在的敏感患者基於數據從第一期;
數量有限的參與中心可能會限製推斷的研究發現。
介紹
結直腸癌是第三個最常見的癌症男性(663000例,占總數的10.0%)和第二個女性(570000例,占總數的9.4%)。1每年,超過120萬名患者被診斷為結腸癌,,600000多人死於這種疾病。2在中國,結直腸癌中排名第五各種癌症的發病率和死亡率,發病率也逐年略有增長在過去的十年。金本位現在治療局部晚期直腸癌根治手術+術後持續FOLFOX / XELOX化療。這種治療,單獨手術相比,明顯改善大腸癌患者的無病生存期和總生存期。一項試驗比較了10年總生存期的化療患者與沒有化療後手術演示輔助治療的優越性(46.9%比29.9%,P < 0.001)。3
然而,術後治療,在某種程度上,延遲全身化療,因為它通常需要3個月從診斷開始化療。4 - 6根據一些專業意見,術後轉移的一個主要原因是,手術刺激和激活生長因子導致腫瘤的快速增長。6越早收到全身化療,它對活動更好的抑製經濟增長的因素,以及消除微小轉移。7 - 11提供的新輔助化療,在根治手術之前,可能抑製腫瘤生長因子,降低微轉移的進展。12另一個潛在的新輔助化療的優勢是,它可以縮小腫瘤的入侵,從而降低運營創傷和加快複蘇。13這使得更多的病人可以容忍和接受大劑量化療後手術。4越來越多的臨床試驗證明更好的效果比術後圍手術期化療和放療在局部晚期食道癌、胃癌、直腸癌。14 - 16可行性和安全性也被證明在一些初步研究的有效性和安全性,為局部晚期直腸癌新輔助化療。12日的
不幸的是,普遍接受的新輔助化療一直受到臨床關注敏感患者疾病進展可能由於根治手術的延遲和錯誤的計算機斷層掃描(CT)分段可能導致低風險患者的治療方案。一群臨床試驗顯示沒有進展是在新輔助化療的過程中開發的。7 12日19此外,術前腸道CT分期的精度在許多成像試驗證明是41%到82%。21 - 25日審判由史密斯所示,25術前CT分期可以提供準確的non-metastatic結腸癌的病人的預後,與組織病理學和準確性是相同的。研究人員還認為,術前CT評估患者預後有助於識別不良預後,從而為他們提供新輔助化療。另一方麵,連續成像的發展,如口服和灌腸造影劑,使直腸癌術前分期更精確,25因此對低風險病人就可以避免不必要的化療。
世界正在等待出版三期試驗的結果為局部晚期直腸癌新輔助化療。很少可以找到三期試驗臨床研究在國際網站注冊。在中國,有大量的局部晚期結腸癌患者,沒有多少大規模臨床試驗的數據已經公布的新輔助化療。二期試驗進行了上海複旦大學癌症中心取得了令人鼓舞的結果(N = 47歲CapeOX方案,clinicaltrials.govNCT02415829):新輔助化療後,沒有主題疾病進展和68.1%的受試者達到完全或部分反應。此外,新輔助化療的毒性是可以接受的。根據這些初步療效和安全性數據,我們提出了執行這個未來的III期隨機對照試驗與期望找到一個更有效的治療局部晚期直腸癌患者。
的一個因素可能會影響治療晚期結腸癌患者的療效是錯配修複(MMR)基因的突變(一種MSH2, MSH6, PMS2)。研究人員發現,即表明高的結腸癌突變,特別是在地區短串聯重複序列(名為微衛星),這種現象稱為複製錯誤或微衛星不穩定性(MSI)。26-31。MSI已被證明是與更好的結直腸癌患者的預後。32MSH6蛋白表達在預處理活檢組織是一個獨立的預測總體存活率和MSH6表達式切除標本是我們的分析的局部複發的獨立危險因子。此外,這一趨勢對更好的無病生存率觀察MSH2高表達的腫瘤。33在我們的研究設計中,我們將考慮錯配修複基因,並將第二段試驗篩選出敏感患者如果第一期未能找到新輔助化療的優勢。
和分析方法
研究設計
這三期臨床試驗是比較圍手術期輔助化療的療效和安全性CapeOX與術後化療CapeOX通過CT診斷的病人與T4或N +可切除的結腸癌。希望新輔助全身化療會導致臨床療效優於輔助化療縮小腫瘤,降低其分期、消除微小轉移,等等。這項研究將在大約6個研究中心在中國作為一個多中心、隨機、非盲、與這些相應平行的組織,積極控製優勢的審判。本研究采用自適應簽名設計,34允許有兩個時期。研究階段計劃所示圖1,流程圖概括圖2。
階段計劃。
流程圖。
第一期後,臨時分析,獨立的數據監測委員會的監督下(IDMC),將分析進行三年無病生存期(3 ydfs),以及整體的生存、安全數據,等等。IDMC將提供建議時期2去還是不去。如果新輔助化療的優勢是確認和證明,研究人員將終止試驗。否則,新對象將招募和基因測試將屏蔽敏感患者第二段試驗。大約994名合格的科目將在第一期招募和大約376名被試在第二期。每兩個時期的研究可能需要5年,由連續三部分組成,每一個主題:篩選和隨機2周時間;一個7到8個月的非盲治療期;以及複發和生存4年的隨訪。
試驗計劃在2017年5月開始,並將需要招聘2到3年。檢查後,病人被診斷為R0切除的T4 / N +結腸癌和提供了書麵知情同意將成為進一步招募資格評估。符合條件的患者將被分配給測試組或對照組隨機1:1比例,立即開始接受治療。在治療開始之前,活檢過程將進行免疫組織化學,和數據的DNA MMR基因,MSI或RAS / BRAF將收集。生物標本中獲得徹底的手術也將用於免疫組織化學測試。將相關數據分析找出潛在的敏感基因,根據病人篩選時期2(如果需要)將進行。
受試者在測試組將得到係統性CapeOX化療開始長達四周期(每三周一個循環,Q3W),然後有根治手術和其他至少4周。此後,他們將接受術後化療CapeOX最多四個周期(Q3W)。受試者在對照組首先將根治手術,然後,至少4周的休息之後,收到CapeOX化療8個周期(Q3W)。在每一個周期的化療,將鉑劑量130毫克/米2通過連續靜脈輸注2小時在第一天。從第一天到14天,將口服卡培他濱每天早上和晚上的劑量1000毫克/米2/ d。根據機構的方案管理指南結腸癌。35研究治療後,通過門診訪問長期隨訪和電話訪問將生存和腫瘤進行評估。
這項研究數據將由調查人員記錄在病例報告(CRF),將由獨立的審閱和收集數據管理者不參與臨床實踐。控將存儲由讚助商/研究協調員。
這項研究已經注冊和登記是多中心的,NCT03125980。
病人
患者應通過CT掃描診斷R0切除的T4 / N +結腸癌。具體地說:
T分期:
T3:粗糙的腸壁腫瘤(s)。
T4a:鄰腹膜結節狀增厚。
T4b:鄰近髒器的入侵。
N分期
三個淋巴結聚合。
淋巴結顯示明顯的增強,或與粗糙的邊緣不均勻增強。
隻有一個淋巴結大於1厘米。
Resectability:淋巴結切除的範圍內D3徹底的切除。內髒的體麵T4b患者將通過多學科的討論決定。
除此之外,他們應當滿足所有下列入選標準(除了最後一個,隻適用於一段2),包括:
年齡:18 - 75歲;
東部合作腫瘤組(ECOG)性能狀態(PS)≤2;
充足的骨髓、肝和腎功能如下實驗室評估需求進行7天內開始研究治療:中性粒細胞數≥1.5×109 / L;血小板數≥100×109 / L;血紅蛋白≥80 g / L;血清膽紅素≤24 umol / L;丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶≤60×IU / L;;血清肌酐≤110 umol / L;
目前沒有懷孕或哺乳,育齡對象應當采取的避孕方法;
有條件接受手術/過程;
目前沒有第二個腫瘤或在過去五年裏,除了皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或任何原位癌;
沒有以前的全身化療治療結腸癌;
沒有其他化療同時;
預期壽命超過3個月;
願意和能夠理解研究,並提供書麵知情同意。
其他臨床因素(CEA)也將被視為可疑T4b患者,特別是那些隻有一個淋巴結轉移;
基因對化療敏感(隻有2期);
有下列條件的患者將被排除在研究:
晚期惡病質患者;
心肺功能障礙或肝髒和腎髒功能障礙,無法容忍CapeOX化療;
轉移癌;
中度以上貧血造成嚴重的局部腫瘤出血;
不完整或完整的腸梗阻;
術前膿腫形成;
已知過敏鉑或卡培他濱;
活躍的肝炎、嚴重凝血障礙患者;
懷孕或哺乳期婦女;或有生育的女性,但是並沒有采取適當的避孕措施;
已知缺陷dihydropyrimidine脫氫酶(DPD);
至關重要的器官衰竭或其他嚴重疾病,包括,但不限於,冠狀動脈心髒病、心血管疾病或心肌梗死在12個月內在包括;嚴重的神經係統或精神病史;嚴重感染;活躍的播散性血管內凝血;
不能或不願遵守學習計劃。
退出管理
對象可以在任何時候決定退出這項研究自己的無論什麼原因。拜訪和評估也將為撤軍的病人。調查人員,另一方麵,可以排除患者受到另一種疾病的影響,不能容忍或抑製治療相關的毒性、依從性差或最好取最好的醫療利潤。
調查人員不得不澄清原因退出,確認受試者是否願繼續是聯係和提供生存數據。撤軍的原因應當記錄在病例報告(CRF)。
將避免不必要的撤軍。撤回病人不允許參加這個試驗。
提前終止
早期研究可能停止在有下列情形之一的:
功效實驗集團等於或比對照組;
安全數據發現不可接受的審判。
調查人員將評估所有受試者後最多1月內過早終止的決定。所有分布式但未使用的藥物和材料試驗必須返回,和所有的CRF必須盡快完成。
招聘流程
所有的研究網站將參加篩查和招募病人,每個人將被分配一個唯一的身份證號碼。病人篩查出將評估資格根據腫瘤學家的納入和排除標準的網站。所有的患者在門診病人。
隨機過程
隨機將招聘後立即進行。合格的受試者將隨機為新輔助組或佐劑組1:1比例,和第二個隨機是不允許任何病人。采取分層隨機塊,塊的大小將隨機變化,避免可預測性。確保一個好的團體之間的平衡分布的重要預後因素,分層將按照:
研究中心:中心是一個水平;
T分期:T4水平與non-T4的水平;
N分期:N +水平與non-N +的水平;
原發性腫瘤站點:左結腸左曲的水平和對脾曲的水平。
隨機分配是由一個獨立的統計學家從上海Knowlands MedPharm谘詢有限公司有限公司並分配給每一個符合條件的患者通過一個交互式網絡反應係統。為了避免潛在的選擇性偏差,序列隱藏從臨床工作人員和病人,直到任務。
所有臨床實踐後隨機應記錄在CRF和應考慮分析,無論是否隨機接受研究治療的患者。研究病人不會沒有隨機治療。
描述的幹預
測試組
這組病人將第一次化療,然後再根治手術和化療後手術。化療前後手術將使用CapeOX方案在同一劑量最多四個周期,具體來說:
鉑130毫克/米2靜脈持續2 hours.D1;
卡培他濱1000毫克/米2/ d PO,曾經每天早上和晚上。D1-14;
重複每3周(Q3W)。
手術後,病人需要休息前至少4周接受化療。化療是依法管理機構的指導方針為結腸癌。35然而,可以修改劑量和治療可以延遲最多4周的寬容,和恢複,毒性。術前化療期間,將提供一個過程在癌症惡化的情況下,急性腸梗阻或穿孔。
藥物用於兩組在研究來自常規治療,不需要額外的包裝,標簽或存儲。
對照組
對照組患者研究將首先獲得根治手術,然後休息至少4周。之後,他們將收到與CapeOX全身化療方案最多8個周期。化療是管理與測試組在同一劑量。
藥物治療的研究將會記錄在CRF治療。
堅持將評估在每個訪問學習。警告將調查受試者依從性較差。調查人員負責藥品庫存管理。
每組的手術質量擔保。外科手術的外科醫生將執行所有的站點都是經驗豐富的高級職稱,主任醫師和副主任醫師。此外,通過病理報告將進行質量控製的淋巴結解剖和環形切除,等等。
研究訪問
以確保足夠的跟進和評估,研究訪問計劃的基礎上,研究設計和特定疾病治療:
在基線:診斷結腸癌組織病理學檢查證實:胸部CT掃描,腹部CT掃描和/或增強,腹部盆腔CT / MRI(掃描+增強),腫瘤標誌物(癌胚抗原CEA, CA199、CA242、CA724 CA50、甲胎蛋白法新社),生物標誌物(一種MSH2, MSH6, PMS2), ECOG評分等等。
化療期間:血液學(白細胞、中性粒細胞、血小板計數、血紅蛋白,等等)一次或每周兩次;生物化學(總膽紅素、堿性磷酸酶、AST、ALT、電解質(Na +, K +、CL -、Mg2 + Ca2 +]),血清肌酐、尿素、肌酐清除率,血清總蛋白、白蛋白)每1或2周;生命體征、血液學、生化和腫瘤標記物3天前每個周期;在新輔助化療和CT掃描每兩個周期,和激進手術將被執行的進展;
手術後:生命體征、傷口愈合、感染、炎症、出血和每天的並發症;血液學和生物化學1天,3和5;生物標誌物;和腫瘤標誌物和腫瘤評估在4周;
研究治療後:每三個月檢查下列事項在第一個兩年,每6個月從第三年第四年、第五年,每12個月,直到癌症回歸或死亡:血液學和生物化學,腫瘤標記,胸部CT掃描,腹部盆腔CT / MRI(掃描+增強),腫瘤標記,等等。
其他主要結直腸癌手術後的跟進:電子結腸鏡檢查後1年內根治手術;如果異常,1年內再核對,否則,每5年複核。更頻繁的結腸鏡檢查對受試者在小於50年被診斷出患有結腸癌。結腸鏡檢查手術後3到6個月內受試者不能結腸鏡檢查前由於阻塞手術。
所有不良反應發生或發現在訪問期間將到複蘇,所以將癌症相關的症狀,直到第一個記錄腫瘤進展。
之前沒有將進一步抗腫瘤治療腫瘤進展。
結果測量
所有的基線,在治療和隨訪評估將由經驗豐富的調查人員在進行研究。主要結果測量是3 ydfs,定義為從隨機的約會的時間,直到第一次有記錄的日期複發。將由兩名有經驗的判斷複發成像專家根據胸部CT等影像檢查的結果,abdominal-enhanced增強CT或MRI和PET掃描結合體檢和腫瘤標誌物檢查。穿刺檢查或活檢在必要時可以使用。
為了進一步評估新輔助化療的療效,我們還將測量客觀緩解率評估病變收縮通過CT掃描在手術之前按照RECIST 1.1版本——可測量的病變。36。手術後,R0切除率(定義為患者的腫瘤完全切除的利潤是負)和丹分期(定義為丹分期的腫瘤手術後符合與)將被檢查。評估整體存活率(定義為從隨機的時間日期直到死於任何原因的日期)也將被執行。
安全的治療將通過評估不良事件評價根據美國國家癌症研究所共同術語標準不良事件(NCI CTCAE,版本4.0)。37任何已知的嚴重不良事件報告的必須調查員(s)讚助商/協調員。較輕的不良事件應當5個工作日內報告,報告應簽署和發送到檢查員或讚助商/協調員。分析相關的不良事件(AEs)額外的輻射成像新輔助組和基因測試將被密切監視。
樣本大小的計算
基於倫等人的估計,38本研究的樣本量計算考慮調整測試顯著性水平。名義重要性水平分配在雙邊α水平研究期間的0.04和0.01分別為1和2。34 39主要結果測量是3 ydfs。
樣本大小計算周期1
假設3 ydfs研究人口60%的輔助化療,將增加9.2%(從60%到69.2%)新輔助化療,318事件的死亡或進展需要觀察,和治療比較將推動建立差異80%主要終點,雙邊名義顯著水平為4.0%(對應於HR = 0.72)。樣本量應因退出的可能性大10%。因此,總共994名受試者將招收每組(497例)和隨機測試和對照組在1:1的比例。
樣本大小計算時間2
假設3 ydfs高出17.5%的敏感話題新輔助化療組(測試組),106年死亡或回歸將觀測到的事件。差異可以確定有80%通過雙邊名義的生存率較1.0%的顯著水平(對應於HR = 0.50)。共有376個潛在的敏感話題將招收每組(188例)和隨機在此期間。
統計分析
本研究的主要結果測量是3 ydfs,將根據意圖治療分析(ITT)原則通過雙邊分層因素調整後生存率較。的non-stratified生存率較也將進行。kaplan meier曲線和包括生存中值估計和可信區間(CI)將為每個組提供。3年和5年總體生存將分析兩組。功效將通過風險比還演示了使用Cox比例風險模型。的情節log-negative-log kaplan meier的生存函數的估計和時間的日誌以及Schoenfeld殘留和時間被用來視覺檢查比例風險的假設。40
亞組分析將在必要時對療效進行目標。子群分層因素可能包括其他重要的預後因素,比如T4b器官功能保護病人和手術質量(完整切除,手術後的人們已注意到全腸係膜切除和邊緣質量),將決定在統計分析計劃(SAP)。風險比率和CIs的生存變量可能進一步提出了森林的陰謀。
安全將對所有受試者接受研究治療分析。摘要統計信息將提供為AEs,評分的標準NCI CTCAE V4.0。AEs的級別3到4或發病率的10%或更高版本將上市和概括,之間的差異AE事件和群體間的比較兩組將通過雙邊費舍爾進行測試。費舍爾的測試也將考慮比較研究治療中斷、延遲從毒性由於AEs和死亡的風險。彙總表提供描述連續變化從基線處理和訪問。表也將轉變為分類實驗參數。
Logit模型(如果適用)將采用機器學習將被設置為屏幕的表情MMR(一種MSH2, MSH6, PMS2), RAS和BRAF基因,在此基礎上對新輔助化療敏感性將評估。34參數屏蔽敏感話題期間將使用相關數據計算獲得1通過交叉驗證。
構造一個Logit模型如下:
在那裏,p我:3 ydfs概率;λ:主要治療效果;t:組(t我= 1表示測試組;t我= 0代表對照組);β:基因表達的特定群體的相互影響;和x:基因的表達被評估。如果β統計學意義在指定的測試水平(η),特定的基因將被視為敏感的治療。指定的測試水平的值是0.1。
隻有那些滿足靈敏度和入選標準將招募和隨機時間2。
3.1.1和SAS軟件R,版本,版本9.2 (SAS研究所、數控、美國)將用於統計分析。
道德和傳播
道德的考慮
本研究將根據赫爾辛基宣言,沒有造成任何額外的傷害或風險的病人。協議已經獨立的倫理委員會批準的上海複旦大學癌症中心的所有六個中心(批準號1703170 - 6)。書麵通知同意需要病人登記。
相關性和傳播
目前第三階段研究旨在比較療效和安全性的新輔助化療CapeOX輔助化療的局部晚期患者可切除的結腸癌。隻有少數的研究,沒有發布任何結果。我們充分有力的隨機對照試驗,兩個時期和更多的科目(n = 994期1;時期2 n = 376),將在六個中心進行一個期望展示清晰的圍手術期化療CapeOX方案中獲益。
首先,預計新輔助化療更有效比輔助治療局部晚期結腸癌患者沒有提高風險和毒性。局部複發和結腸癌手術後腹腔內注入密切相關的影響和播種癌細胞在操作和局部切除的程度。手術前化療能縮小腫瘤,可能減少腫瘤細胞的影響41,完整切除(Non-R0)。42從non-R0 .Residual腫瘤切除可能是更積極的和全身化療不敏感。43 44沒有此類風險與圍手術期化療,患者成功地接受新輔助化療在術後恢複的更好的條件13大劑量的輔助化療。4療效評估術前化療可能為臨床醫生提供指導優化術後藥物治療。
第二,本研究收集的數據可以從臨床實踐解決以下問題:術前CT分期是否足夠準確的正確識別不同風險的患者為了避免過度治療對低風險病人;病人是否會開發進展或需要緊急手術術前治療期間因腸梗阻;新輔助化療是否一樣安全,甚至比,安全輔助。這些擔憂一些試驗提供了初步的答案。新輔助化療期間幾乎沒有患者出現進展,7 12日19而術前CT分期的準確性是41%到82%。21 - 25日隨訪時間隨機二期研究(n = 47)在上海複旦大學癌症中心進行顯示,沒有學科發展與CapeOX術前化療期間,和68.1%達到完全或部分反應。45然而,還需要更多的證據和數據從大規模和/或III期試驗。
此外,這個試驗,采用自適應簽名設計,34可能會識別因素影響病人CapeOX化療的敏感性。精密醫療證明,隻有某些突變患者應對特定的治療。突變被認為是在第二期試驗中,將進行如果比較在第一時期未能展示一個清晰的新輔助化療中獲益。
總之,CapeOX的新輔助化療方案可能優於輔助一個對局部晚期結腸癌患者的療效。研究結果將與參與醫院、決策者和學術界通過會議、數據報告和/或出版為了促進局部晚期結腸癌的臨床管理在中國和全世界。
確認
我們要感謝山姆鍾(深圳)和求知陰(c)他們支持這個協議。
引用
腳注
病人同意出版不是必需的。
FL、TT和DH同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者所有作者做出了重大貢獻和手稿,草案提交和批準。SJC, YX FQL負責的概念和設計研究。FQL, SJC YX監督權力和寫了研究設計的部分。YX, TT和DH負責製管理,倫理審查和發表的研究。WTY DCL, JJL、WBC YMS和生理改變是分中心主要調查人員,並提供招聘、研究技術和材料支持。
資金作者並沒有宣布具體資助這項研究從任何公共資助機構,商業或非營利部門。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準上海複旦大學癌症中心的倫理委員會。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。