recast-jats-build e082d6219a bmjopen beplay体育官方手机版 bmjopen beplay体育官方手机版 beplay体育官方手机版 beplay体育官方手机版 2044 - 6055 2044 - 6055 英國醫學雜誌出版集團 bmjopen - 2018 - 021693 10.1136 / bmjopen - 2018 - 021693 30700476 / bmjopen / 9/1 / e021693.atom 胃腸病學和肝髒病學 研究 開放獲取 胃腸病學和肝髒病學 特殊的集合 beplay体育官方手机版 胃腸病學和肝髒病學 薈萃分析的診斷價值紫藤花束月季agglutinin-sialylated mucin1 mucin1人類膽管癌的預後作用 唐 Zengwei 1 楊 元 1 王 小路 2 http://orcid.org/0000 - 0003 - 2900 - 7671 孟 文博 1 3 李 荀 1 4 蘭州大學第一臨床醫學院, 蘭州, 中國 普通外科、華西醫院/華西醫學院, 四川大學, 成都, 中國 特殊的微創手術, 蘭州大學第一醫院, 蘭州, 甘肅省, 中國 第二個普通外科學係, 蘭州大學第一醫院, 蘭州, 中國 文博孟博士; mengwb@lzu.edu.cn 1 2019年 29日 1 2019年 3 1 2019年 3 1 2019年 29日 1 2019年 9 1 e021693 12 01 2018年 10 11 2018年 13 11 2018年 ©作者(年代)(或他們的雇主(s)) 2019。CC通過數控允許重用。沒有商業重用。看到的權利和權限。BMJ出版的。 2019年 這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。 客觀的

血清糖類抗原勝負(CA19-9)是一種廣泛使用的腫瘤標記為膽管癌(CCA)。然而,這不是一個必然好CCA標記的診斷準確性。本研究的目的是評估的診斷價值 紫藤多花植物agglutinin-sialylated Mucin1 (WFA-MUC1)和預後的作用Mucin1人類CCA (MUC1)。

 設計

薈萃分析。

 數據源

研究發表在PubMed、網絡科學、Cochrane圖書館和中國國家知識基礎設施到2017年10月11日。

 合格標準

我們包括報告評估WFA-MUC1的診斷能力和CCA MUC1的預測作用。接受者操作特性曲線(ROC) WFA-MUC1和/或CA19-9描述,和小時包括95%可信區間和MUC1可以提取相應的p值。

 數據提取和合成

兩個獨立的研究人員提取數據和評估偏差的風險。WFA-MUC1的診斷敏感性和特異性的數據提取和分析二元數據。彙聚小時及其對MUC1的95%可信區間計算的隨機分析模型對整體可切除的CCA的生存。

 結果

16個報告被納入本研究。WFA-MUC1的合用的敏感性和特異性分別為0.76 (95% CI 0.71 - 0.81)和0.72(95%可信區間0.59到0.83),血清,0.85 (95% CI 0.81 - 0.89)和0.72(95%可信區間0.64到0.80),膽汁和0.72 (95% CI 0.50 - 0.87)和0.85(95%可信區間0.70到0.93)組織,分別。摘要中華民國(SROC)分別為0.77 (95% CI 0.73 - 0.81)在血清,0.88(95%可信區間0.85到0.90)膽汁和0.86(95%可信區間0.83到0.89)組織,分別。此外,彙集敏感性和特異性的SROC CA19-9血清中分別為0.67 (95% CI 0.61 - 0.72), 0.86 (95% CI 0.75 - 0.93)和0.75 (95% CI 0.71 - 0.79),分別。MUC1的彙聚小時是2.20 (95% CI 1.57 - 3.01) CCA和4.17(95%可信區間1.71到10.17)mass-forming肝內CCA。

 結論

與CA19-9相比,WFA-MUC1被證明具有較強的診斷能力。MUC1可作為預後因素CCA的結果不佳,特別是mass-forming肝內CCA。

 膽管癌 預後 診斷及 mucin1 薈萃分析 西光中國科學院的基礎 特色 解鎖 特殊性質 contains-inline-supplementary-material 本研究的優點和局限性

這一薈萃分析評價的診斷能力 紫藤多花植物agglutinin-sialylated Mucin1 (WFA-MUC1)和預後的作用Mucin1 (MUC1)在膽管癌。

WFA-MUC1優越的診斷能力CA19-9。

的診斷能力WFA-MUC1在血清膽汁是更好的。

在膽管癌組織中MUC1的表達是一個可憐的結果可切除的膽管癌的預後因素。

大部分在這個薈萃分析研究對象包括來自亞洲。需要更多的參與者來自不同地區以外的亞洲更好地評估Mucin1的角色在膽管癌的診斷和預後。

 介紹

膽管癌(CCA)是一種惡性腫瘤引起的上皮細胞在不同解剖位置在膽道樹。 1CCA不可切除的患者平均存活時間是不到一年的時間。 2 3CCA病人的預後要好得多徹底切除,5年存活率從20%到40%。 4個5然而,很難檢測CCA在早期階段,即使目前先進的成像技術和完整的診斷協議。這種情況下限製手術治療和治療治療方案的好處CCA病人和有利於窮人的結果患者CCA。

目前,大量的文獻報道許多有限的分子生物標誌物的診斷或預後能力CCA已經出版。一些報道的生物標誌物用於指導臨床診斷和治療CCA的在世界範圍內,如Mucin2 Mucin6, 6 - 15碳水化合物抗原勝負(CA19-9), 16日至18日白細胞介素- 6, 19日20血清細胞角蛋白19片段 21日22125年,碳水化合物抗原。 16 23日24在這些生物標誌物,CA19-9血清一直是相關研究的重點和CCA一直用作生物標記。然而,總體敏感性和特異性CA19-9並不滿意,CA19-9並不是能夠檢測CCA進展。 5 17日24此外,盡管CA19-9表達懷疑CCA升高到85%, 17日25日26日CA19-9作為診斷標記的能力仍是有限的由於共存的影響在膽道炎症和腫瘤細胞從劉易斯- CCA的亞型基因不會產生CA19-9理論上。 17 18 27

Mucin1 (MUC1),也被稱為多態上皮粘蛋白,細胞表麵相關,屬於粘蛋白家族。它是一種粘蛋白MUC1基因編碼的人類。 28MUC1是一種高分子量,用69個氨基酸細胞質膜相關糖蛋白的尾巴,一個跨膜域和一個細胞外域組成的數量可變的20種氨基酸的高度保守的串聯重複序列。 28 29高度糖基化的MUC1據報道在許多其他器官與惡性腫瘤有關。 30.鬆田 等 31日報道稱, 紫藤多花植物agglutinin-sialylation (WFA)可以使用最好的探針檢測多糖結構的改變膽道tract-derived癌細胞和區別於正常組織。他們還發現sialylated MUC1潛在CCA-specific糖蛋白標記。從那時起, 紫藤多花植物凝集素sialylated-Mucin1 (WFA-MUC1)被認為是一個敏感的分子生物標誌物CCA。 9 31-35然而,WFA-MUC1尚不清楚自診斷能力的報道範圍WFA-MUC1區分CCA良性膽道疾病的變化很大(血清中0.74 ~ 0.87、0.72 ~ 0.90在膽汁)。 9 31-35此外,盡管MUC1的表達之間的相關性在膽道duct-derived癌症患者的總生存期(OS)率為可切除的CCA與kaplan meier情節分析了幾個臨床試驗,結果仍然是不確定的。除此之外,更多的疑問MUC1 CCA仍然需要回答諸如是否MUC1的表達表明患者的不良預後CCA和是否與CCA進展MUC1 associates的表達水平。 7 9 10 12 - 15 36 37

因此,我們進行了這個薈萃分析來評估診斷能力的WFA-MUC1歧視CCA從良性膽道疾病患者和探討MUC1 CCA患者的預後的作用。

 方法 搜索策略

最初的全麵文獻檢索到2017年3月11日在PubMed數據庫,執行網絡科學,Cochrane圖書館和中國國家知識基礎設施。我們最新的搜索是2017年10月11日完成。出版語言僅限於文章發表在中文或英文。搜索關鍵字使用的紫藤多花植物凝集素sialylated-mucin1 (WFA-MUC1)”,“Mucin1 / MUC1”,膽管癌/ CCA, cholangiocellular癌,肝內膽管癌,肝外膽管癌或潰瘍性腫瘤/門的膽管癌/ perihilar膽管癌”結合“診斷/預測/預測/生存”或“診斷/診斷診斷”。每個研究的參考列表符合入選標準也手動審查確定額外相關的出版物。

 病人和公眾參與

病人和公眾沒有涉及使用的所有數據已經出版之前,因此已經在公共領域。

 合格標準

已發表的研究包括是否符合以下標準:(1)發表的研究都集中在CCA;(2)所有研究對象與CCA通過術後病理確診;(3)組織中MUC1的表達檢測到免疫組織化學染色和WFA-MUC1膽汁和血清水平被夾心ELISA檢測;(4)接受者操作特征曲線(ROC) WFA-MUC1和/或CA19-9描述和利率真正的陽性,假陽性、假陰性和真正的底片可以計算;(5)小時包括95%可信區間和相應的p值可以提取。研究基於以下條件被排除在外:(1)動物研究;(2)評論文章、案例報告或信件;(3)重複出版;(4)英語或非中國論文;(5)小時數據不足或不能從kaplan meier分析結果中提取。

 數據提取

數據提取是由兩個獨立調查人員(ZT型和YY)。如果差異發生,這將是解決這兩個調查人員的共識。相關研究數據特征提取與以下變量:這項研究的第一作者,研究設計和持續時間,年出版機構,研究對象的數量平均年齡和性別,MUC1的選擇抗體免疫化學染色,ELISA檢測工具檢測膽汁的水平和/或血清WFA-MUC1和血清CA-19-9,曲線下的麵積(AUC) WFA-MUC1, MUC1的截止值,試驗的敏感性和特異性,小時及其95%可信區間和病例隨訪時間。的三個研究沒有提供小時的價值及其95%可信區間,我們從kaplan meier數字化並提取數據曲線的出版物通過使用軟件設計的傑恩F Tierney和馬修R悉德。 38最佳的敏感性和特異性圖形在一項研究中報道了兩組和提取使用陰謀數字化儀軟件V.2.6.8 (forge.net提供的來源,發現在線 源forge.net/ http://plot數字化儀)將數據點在圖轉化為數值數據。 39 40重複使用非參數引導采樣數據點被孤立 41根據提供的描述性統計支持文檔。可能重複多次采樣數據點到集匹配的描述性統計。所有的數據都從發表的文獻。

 質量評估在研究

質量評估預後研究的薈萃分析是由使用修改後的偏差的風險工具推薦的Cochrane協作如前所述。 42-44質量評估的研究評估的診斷能力WFA-MUC1都使用了質量評估的診斷準確性的研究包括在係統評價(顯得無用)清單。 45 46然而,我們沒有計算每項研究調查的總結分數WFA-MUC1的診斷能力,因為他們的解釋是有問題的,因為他們的報告可能是誤導。 47此外,七個最好的區分已經選定的物品顯得無用清單。

 統計分析

執行的統計分析是根據指導方針提出的觀察性研究的薈萃分析流行病學組。 48池小時95%可信區間計算的隨機效應模型根據DerSimonian-Laird方法評價積極MUC1的表達和操作係統之間的相關性。 49個50每個研究評估的診斷敏感性和特異性WFA-MUC1能力計算和分析這個數據為二維數據根據診斷分析的方法。 51聚合二元數據的薈萃分析一代森林情節和總結民國(SROC)執行。森林圖顯示診斷概率的個人研究,相應的95%可信區間和廣場麵積比例在薈萃分析研究。SROC展示個人研究數據點與圓,大小比例來研究重量和95%預測輪廓和95%置信輪廓彙集估計。之間的異質性研究測量使用Q測試和我2統計評估不一致的程度。一個概率p < 0.1,我的價值2> 50%顯示顯著的異質性的存在。 52此外,漏鬥圖和食葉蛾的線性回歸測試是合格的研究應用於評估潛在的發表偏倚使用操作係統作為一個端點。 53p < 0.1症的測試被認為是具有統計學意義。所有統計分析與占據/ MP V.14.0。

 結果 研究選擇

這項研究包括2017年10月11電子搜索結果。總共341篇論文,其中148是全文檢索審核。在這些148年的出版物中,16個研究 6 7 9 10 31 - 32 34-37 54 55都有資格根據入選和排除標準的薈萃分析。九個研究 7 9 10 12 - 15 36 3716個研究操作係統作為端點,八個研究 6 9 31 32 34 35 54 55敏感性和特異性率作為端點(黃一項研究報道 等還提供了數據組織中MUC1)的診斷價值。詳細的文獻搜索過程中所示 圖1。

F1

圖顯示文獻搜索工作流程。

 包括研究和參與者的特征

合格的特點研究和他們的參與者中列出 表1, 表2和 表3。總共9個研究 7 9 10 12 - 15 36 37MUC1可切除CCA的預後價值評估進行了在四個國家(韓國、日本、中國和泰國),其他七個研究 6 31 32 34 35 54 55調查WFA-MUC1的診斷能力是在五個國家(日本、英國、巴西、泰國和中國)。回顧性研究設計用於執行所有選定研究的薈萃分析的預後價值。七個研究調查WFA-MUC1的診斷能力,這意味著歧視CCA從良性膽道疾病,使用前瞻性研究設計。所有CCA包括在這項研究是基於組織病理學診斷的報道包括出版物。符合研究的樣本容量評估MUC1的預後價值大大不同,從27到87的中等大小56。研究調查的樣本大小的診斷能力WFA-MUC1範圍在30至303(值= 80),從20到287(值= 69)膽道癌組和良性膽道疾病組,分別。

T1

在這個薈萃分析中特征的研究

作者 一年 國家 不。BTC的 不。bdd的 平均年齡 男性/女性 類型的BTC 標本來源 協會 研究設計
BTC bdd BTC bdd iCCA pCCA dCCA GC
Shoda 等 35 2017年 日本 303年 287年 71 (33 - 101) 68 (19 - 92) 193/110 153/134 59 117年 71年 59 膽汁和血清 診斷 P
山口那津男 等 34 2016年 日本 174年 27 69 (36 - 85) 64 (27 - 82) 108/66 19/8 9 133年 18 14 膽汁和血清 診斷 P
鬆田 等 55 2015年 泰國(組1) 78年 78年 56±8.25 (57 - 90) 54±10.42 (32 - 73) 23/55 23/55 CCA 等離子體 診斷 P
鬆田 等 55 2015年 日本(組2) 33 40 77±8.25 (57 - 90) 76±9.50 (56 - 93) 20/13 19/21 28 1 4 0 血清 診斷 P
禪 等 54 2014年 英國 28 20. 67年(42 - 83) 61 (38 - 77) 17/11 15/5 28 0 0 0 組織 診斷 R
Esperanca 等 6 2014年 巴西 11 67年 NA NA NA NA CCA 組織 診斷 R
鬆田 等 32 2013年 日本 29日 29日 NA - - - - - - NA - - - - - - CCA 膽汁和血清 診斷 P
東 等 7 2012年 日本 63年 - - - - - - 67.4 (41 - 85) - - - - - - 33/30 - - - - - - iCCA 組織 預後 R
黃 等 9 2010年 中國 33 32 56.41±13.14(32 - 75) 55.41±13.45(33 - 77) 18/15 17/15 iCCA 組織 預後和診斷 R
鬆田 等 31日 2010年 日本 30. 38 NA NA NA NA iCCA 膽汁 診斷 P
公園 等 10 2009年 韓國 85年 - - - - - - 63.8 (44 - 82) - - - - - - 58/27 - - - - - - 34 51 0 組織 預後 R
Boonla 等 12 2005年 泰國 87年 - - - - - - 56.7±8.6(36 - 73) - - - - - - 59/28 - - - - - - iCCA 組織 預後 P
Shibahara 等 13 2004年 日本 27 - - - - - - 65.3 (45 - 79) - - - - - - 16/11 - - - - - - iCCA 組織 預後 R
Matsumura 等 15 2002年 日本 50 - - - - - - 60.3±10.3(30 - 75) - - - - - - 33/17 - - - - - - iCCA 組織 預後 R
Tamada 等 14 2002年 日本 60 - - - - - - 61.9 (41 - 88) - - - - - - 41/19 - - - - - - CCA 組織 預後 R
東 等 36 1999年 日本 39 - - - - - - NA - - - - - - - - - - - - - - - - - - 30. 0 7 0 組織 預後 R
高雄 等 37 1999年 日本 73年 - - - - - - 65.9 (39 - 85) - - - - - - 50/23 - - - - - - 0 37 36 0 組織 預後 R

bdd,良性膽道疾病;BTC,膽道癌;CCA,膽管癌;dCCA,遠端膽管癌;GC,膽囊癌;iCCA,肝內膽管癌;NA,不可用;P,前瞻性;pCCA perihilar膽管癌;R,回顧。

 T2

特性的研究包括在診斷分析

作者 一年 國家 最優Se 最優Sp 參考標準 抗體 AUC 截止值 TP 《外交政策》 TN FN
2.1。合格的特點研究評估WFA-MUC1在血清樣本的診斷準確性
Shoda 等 35 2017年 日本 0.776 0.780 組織病理學 WFA-MY.1E12 0.873 214.2µL /毫升 235年 64年 223年 68年
鬆田 等 55 2015年 泰國(組1) 0.722 0.748 組織病理學 WFA-MY.1E12 0.841 NA 56 16 62年 22
鬆田 等 55 2015年 日本(組2) 0.766 0.643 組織病理學 WFA-MY.1E12 0.738 NA 25 19 21 8
2.2。合格的特點研究評估CA19-9在血清樣本的診斷準確性
Shoda 等 35 2017年 日本 0.713 0.711 組織病理學 CA19-9 ELISA試劑盒 0.753 27.6 U /毫升 216年 83年 204年 87年
山口那津男 等 34 2016年 日本 0.603 0.889 組織病理學 NA 0.761 38 U /毫升 105年 3 24 69年
鬆田 等 55 2015年 泰國(組1) 0.743 0.887 組織病理學 CA19-9 ELISA試劑盒 0.849 NA 58 8 70年 20.
鬆田 等 55 2015年 日本(組2) 0.637 0.896 組織病理學 CA19-9 ELISA試劑盒 0.759 NA 21 4 36 12
2.3。合格的特點研究膽汁樣品評估MUC1的診斷準確性
Shoda 等 35 2017年 日本 0.863 0.765 組織病理學 MY.1E12 (mAb) 0.896 13.5問/µg 158年 27 88年 25
山口那津男 等 34 2016年 日本 0.822 0.556 組織病理學 WFA-MY.1E12 0.715 10.5問/µg 143年 12 15 31日
鬆田 等 32 2013年 日本 0.90 0.72 組織病理學 WFA-MY.1E12 0.85 7問/µg 26 8 21 3
鬆田 等 31日 2010年 日本 0.90 0.763 組織病理學 WFA-MY.1E12 0.86 6.64問/µg 27 9 29日 3
2.4。合格的特點研究評估MUC1在組織樣本的診斷準確性
禪 等 54 2014年 英國 0.71 0.85 組織病理學 克隆DF3 - - - - - - > 5%(正麵) 20. 3 17 8
Esperanca 等 6 2014年 巴西 0.909 0.925 組織病理學 克隆Ma695 - - - - - - > 10%(正麵) 10 5 62年 1
黃 等 9 2010年 中國 0.545 0.719 組織病理學 Ma689 - - - - - - > 10% 18 9 23 15

AUC,接受者操作特征曲線下麵積;CA19-9,碳水化合物抗原勝負;FN,假陰性;FP,假陽性;MUC1 Mucin1;NA,不可用;Se,敏感性;Sp,特異性;TN,真陰性;TP,真正的積極。

 T3

合格的研究包括在預後分析的特征

作者 一年 國家 CCA的類型 不。的患者 Anti-MUC1 截止(正/高表達) 後續(個月) 人力資源整體的生存(95%置信區間) P值
東 等 7 2012年 日本 M-iCCA 63年 馬伯DF3 > 5% (58) > 50 3.34 (0.43 - 25.8) 0.168
黃 等 9 2010年 中國 iCCA 33 克隆Ma689 > 10% (18) > 20 1.89 (0.79 - 4.511)* < 0.01
公園 等 10 2009年 韓國 CCA 85年 克隆Ma695 > 10% (56) > 50 1.211 (0.403 - 3.640) 0.733
Boonla 等 12 2005年 泰國 iCCA 87年 克隆Ma695 > 25% (34) > 15 2.19 (1.11 - 4.32) 0.026
Shibahara 等 13 2004年 日本 M-iCCA 27 馬伯DF3 > 5% (22) > 50 4.536 (0.292 - 70.336) 0.2797
Matsumura 等 15 2002年 日本 M-iCCA 50 馬伯HMPV > 5% (38) > 50 4.377 (1.517 - 12.629) 0.0063
Tamada 等 14 2002年 日本 CCA 60 馬伯DF3 > 20% (46) > 50 1.57 (0.52 - 4.68) * < 0.05
東 等 36 1999年 日本 CCA 39 馬伯DF3 > 5% (23) > 50 1.91 (0.52 - 7.03) * < 0.05
高雄 等 37 1999年 日本 CCA 67年 馬伯DF3 > 25% (47) > 50 2.59 (1.19 - 5.63) 0.016

*數據數字化,從kaplan meier曲線中提取使用軟件設計的傑恩F Tierney和馬修R悉德。

CCA,膽管癌;iCCA,肝內膽管癌;M-iCCA mass-forming肝內膽管癌。

WFA-MUC1水平膽汁和血清進行ELISA的方法使用馬伯WFAMY.1E12。血清的濃度CA19-9被CA19-9 ELISA試劑盒檢測。敏感性,特異性和AUC診斷中的每個研究包括薈萃分析所示 表2。

三項研究 9 14 36對MUC1的預後價值CCA kaplan meier曲線,提供數字化和小時的數據,包括提取相應的95%可信區間的曲線通過使用上麵描述的方法。截止值定義積極MUC1的表達(兩個試驗 12 37:> 25%,一個審判 14:> 20%,兩個試驗 9日10:> 10%和4個試驗 7 13 14 36:> 5%),隨訪時間(7個試驗 7 10 13 - 15 36 37:> 50個月,一個審判 9:> 20個月,另一個 12:> 15個月)和選擇MUC1的抗體免疫化學(mAb DF3、克隆馬伯DF3 Ma695克隆,克隆Ma689和馬伯HMPV)是不一致(如所示 表3)。

 主要終點:診斷分析的結果

三個試驗 35 55包括414例膽道癌(59膽囊癌和355 CCA)和405例良性膽道疾病的診斷能力調查血清WFA-MUC1水平。 圖2一個提出了診斷參數s血清WFA-MUC1 SROC圖。彙集最優敏感性(真陽性)為0.76 (95% CI 0.71 - 0.81)和特異性(真陰性率)為0.72 (95% CI 0.59 - 0.83)。的AUC SROC為0.77 (95% CI 0.73 - 0.81)。

F2

摘要接受者操作特征曲線(SROC) WFA-MUC1 CA19-9。(一)SROC MUC1的血清水平。(B) SROC CA19-9的血清水平。(C) SROC MUC1的膽汁水平。(D) SROC MUC1的膽管癌組織。AUC,曲線下的麵積;MUC1 Mucin1;CA19-9,碳水化合物抗原勝負;WFA-MUC1, 紫藤多花植物凝集素sialylated-Mucin1。

作為比較,三個試驗 34 35 55與膽道癌588例(73例膽囊癌和515 CCA)和432例良性膽道疾病的診斷能力評估血清CA19-9水平。 圖2 b提出了診斷參數血清水平CA19-9 SROC圖。池優靈敏度為0.67 (95% CI 0.61 - 0.72)和特異性為0.86 (95% CI 0.75 - 0.93)。下的AUC SROC為0.75 (95% CI 0.71 - 0.79)。

四個試驗 31日32 34 35416包括209例良性膽道疾病和膽道癌(73膽囊癌)評估膽道WFA-MUC1水平的診斷能力。SROC膽道WFA-MUC1所示 圖2 c。合用的敏感性為0.85 (95% CI 0.81 - 0.89)和特異性為0.72 (95% CI 0.64 - 0.80)。下的AUC SROC為0.88 (95% CI 0.85 - 0.90)。此外,三個試驗 6 9 54包括與CCA和119年72例良性膽道疾病使用積極的組織中MUC1的表達作為區分的標準CCA從良性膽道疾病。積極的診斷參數在膽管癌組織中MUC1的表達所示 圖2 d。合用的敏感性為0.72 (95% CI 0.50 - 0.87)和特異性0.85 (95% CI 0.70 - 0.93)。的AUC SROC為0.86 (95% CI 0.83 - 0.89)。

 二次端點:預後薈萃分析的結果

九個研究 7 9 10 12 - 15 36 37共有511人被診斷為CCA都有資格的集中分析操作係統。所示的 圖3的整體彙聚小時MUC1是2.20 (95% CI 1.57 - 3.01)。我沒有發現這些研究之間的異質性(2 =0;p = 0.869)。子群分析分層CCA的組織病理學形態顯示,mass-forming肝內CCA的彙聚小時是4.17 (95% CI 1.71 - 10.17)。CCA的彙聚小時是1.98 (95% CI 1.37 - 2.85)。

F3

森林的人力資源評估可切除的患者的總體生存CCA。MUC1 Mucin1。

 在研究風險的偏見

詳細的結果偏差的風險評估預後薈萃分析包括研究網上所示 補充表1。如補充表1所示,一個研究 12顯示一個高風險的偏見,六顯示 7 9 10 13 15 37一個低風險的偏見和兩個 14 36顯示的不清楚風險的偏見。此外,正如證明 圖4,操作係統的漏鬥圖顯示的結果沒有明確的指示發表偏倚(艾格博士的考試,p = 0.661)。選擇性偏差的診斷分析可能是由於兩個試驗包括73例診斷為膽囊癌。 34 35詳細的項目選擇質量評估的研究包括在診斷分析是網上所示 補充表2。

SP1 10.1136 / bmjopen - 2018 - 021693. - supp1

SP2 10.1136 / bmjopen - 2018 - 021693. - supp2

F4

漏鬥圖整體生存。

 額外的分析

幾個研究小組所做的研究得出結論,CCA mass-forming患者肝內或periductal浸潤CCA比其他類型的患者預後差CCA關於操作係統。這些類型的CCA有較高的切除後複發。 56 57在預後的薈萃分析,亞組分析分層的組織病理學形態CCA減少造成的不一致進行CCA的類型。我們發現患者積極的OS MUC1的表達顯著短於MUC1的消極組。整個池小時= 2.20。對於mass-forming肝內CCA的科目,小時= 4.17。此外,靈敏度分析進行調查彙集小時的穩定性。如網上所示 補充圖1,彙集小時的結果沒有顯著影響,每個研究。

分子功能(MF)、生物過程(BP)和Reactome通路MUC1在癌症我們搜查了分類係統( http://www.pantherdb.org/)發現的分子功能、生物過程和Reactome MUC1在癌症的路徑,搜索結果中總結 表4。

T4

分子功能(MF)、生物過程(BP)和reactome通路MUC1的癌症

基因本體論MF完成 p53綁定,轉錄coregulator活動,蛋白結合DNA和RNA聚合酶II近端啟動子sequence-specific綁定。
基因本體論BP完成 DNA損傷反應,信號轉導,p53類中介導致轉錄p21類的中介,負調節細胞粘附由整合素,積極調控轉錄的RNA聚合酶II啟動子在對壓力的反應,DNA損傷反應,信號轉導由p53類中介導致細胞周期阻滯,負監管競爭啟動子的轉錄綁定,調控轉錄的RNA聚合酶II發起人為了應對壓力,cytokine-mediated信號通路,負調節內在凋亡信號通路在應對DNA損傷p53類中介,O-glycan處理,積極調節組蛋白H4乙酰化作用和刺激c型凝集素受體信號通路
Reactome通路 O-linked黏蛋白的糖基化蛋白質,代謝O-linked糖基化,缺陷C1GALT1C1原因Tn polyagglutination綜合症,糖基化的疾病,終止O-glycan生物合成,缺陷GALNT3導致家族hyperphosphatemic浮誇的鈣質沉著,缺陷GALNT12導致結直腸癌1,蛋白質翻譯後修飾,疾病,疾病與O-glycosylation蛋白質有關。
討論

我們都知道,血清CA19-9已被廣泛用作腫瘤CCA的標誌。然而,其診斷準確性有限自CA19-9血清水平可以強烈影響共存的膽道炎症條件和不能在劉易斯發現這種抗原基因-個人。 16日18最常見的診斷方法執行CCA膽汁細胞學,哪些測試從膽道引流導管膽汁樣品。然而,膽汁細胞學的敏感性是極低(20.7%±3.5%)在發表的研究報告。 58在我們的薈萃分析診斷能力CCA的標記,七個前瞻性試驗 31 - 32 34 35 12 55一項回顧性研究 9都有資格的診斷分析表明,CA19-9不如其他分子的診斷能力,比如WFA-MUC1。

薈萃分析的診斷、血清中WFA-MUC1的診斷價值、膽汁和膽管癌組織評估和分層CCA的子組。兩項研究 35 55有三個試驗(鬆田所報道的研究 等 55包括兩個軍團)評估診斷血清WFA-MUC1精度水平,彙集WFA-MUC1的敏感性為0.76 (95% CI 0.71 - 0.81)。特異性為0.72 (95% CI 0.59 - 0.83)和SROC的AUC為0.77 (95% CI 0.73 - 0.81)。在三個研究 34 35 55有四個試驗評估診斷血清CA19-9精度水平,彙集CA19-9的敏感性為0.67 (95% CI 0.61 - 0.72),特異性為0.86 (95% CI 0.75 - 0.93)和SROC的AUC是0.75 (95% CI 0.71 - 0.79),這意味著它會給臨床診斷帶來一個嚴重的錯誤。

血清WFA-MUC1的診斷能力優於CA19-9(數據顯示,AUCWFA-MUC1vs AUCCA19-9:0.77 (95% CI 0.73 - 0.81)和0.75 (95% CI 0.71 - 0.79))。靈敏度的WFA-MUC1率高於CA19-9 ((95% CI 0.76(0.71 - 0.81)和0.67 (95% CI 0.61 - 0.72));然而,特異性的血清WFA-MUC1不到CA19-9 ((0.72 (95% CI 0.59 - 0.83)和0.86 (95% CI 0.75 - 0.93))。為了區分CCA從良性膽道疾病,結合這兩種生物標誌物可能應用於提高診斷能力WFA-MUC1或CA19-9,據此前發表的試驗。

在四個前瞻性研究 31日32 34 35與343年創新藝人經紀公司和73年膽囊癌和209年良性膽道疾病,診斷精度的WFA-MUC1膽汁也被評估。彙集WFA-MUC1測試的敏感性為0.85 (95% CI 0.81 - 0.89)和特異性為0.72 (95% CI 0.64 - 0.80)和AUC的SROC為0.86 (95% CI 0.83 - 0.89)。膽汁WFA-MUC1的診斷能力優於血清WFA-MUC1 (AUC)MUC1在膽汁vs AUCMUC1在血清:0.86 (95% CI 0.83 - 0.89)和0.77 (95% CI 0.73 - 0.81)),這個概念是一致的,對於大多數的疾病,診斷分子水平不同局部和全身。

如上所述,WFA-MUC1水平比CA19-9顯著提高診斷準確性。此外,膽汁WFA-MUC1水平的診斷準確性優於血清。因此,合並後的血清CA19-9的診斷能力和膽道WFA-MUC1將優於血清CA19-9和血清WFA-MUC1水平差別CCA的良性膽道疾病。這樣的組合測量將代表一個優越的診斷測試的檢測在日常臨床實踐中CCA。不幸的是,一項研究 55包括在診斷薈萃分析沒有提供詳細的血清WFA-MUC1截止值水平,也不是CA19-9水平,最優截止SROC不能估計這個薈萃分析的價值。

已經證明,MUC1表達多種人類腫瘤侵襲性腫瘤進展和有關病人的結果。 10 36 59 60預後分析,集中分析九回顧性研究 7 9 10 12 - 15 36 37表明積極MUC1表達的組織是一個不良預後因素對可切除的CCA(彙聚小時為2.20,95%可信區間1.57到3.01),特別是對於mass-forming患者肝內CCA(彙聚小時為4.17,95%可信區間1.71到10.17),這是證明了的亞組分析分層CCA的形態。

據報道,出版物,約50% -60%的CCA被確定為perihilar CCA,多達20%的CCA遠端,5%的腫瘤是多病灶的和20%的肝內所有CCA。 61年5不同類型的CCA演示各種流行病學、形態學和臨床特征。以前的薈萃分析 43確定幾個預後生物標誌物(表皮生長因子受體、MUC1 MUC4和p27)對可切除的CCA,少量的科目在小組評價MUC1的預後作用(四個研究包括265例可切除的CCA包含在分析評估組織中MUC1表達)的預後價值。樣本大小的預後分析在我們的研究中是翻了一倍(9研究包括511例可切除的CCA),和我們的研究提供了更明確的描述和分析。進行了亞組分析和敏感性分析來得到更可靠的結果。彙聚小時的結果在我們的研究顯示,過度的MUC1可切除的組織是一個糟糕的預後指數CCA,尤其是mass-forming患者肝內CCA。

預測生物標記物可以作為關鍵等個性化的癌症治療驗證CCA的化學敏感性和開發疫苗CCA。到目前為止,VEGFR,表皮生長因子受體、HER2 MEK和BRAF重點評估CCA的分子靶向治療的研究。 62年以及更好地理解CCA由MUC1的發病機理,MUC1可能成為CCA的靶向治療的一個新焦點。

本研究的強度和限製

這一薈萃分析,我們最好的知識,研究首次評估WFA-MUC1的診斷價值和預後MUC1人類CCA的作用;我們獲得的數據的預後和/或診斷能力WFA-MUC1 / MUC1 CCA from16試驗,由係統確定搜索四個數據庫;所有科目與CCA包含在本研究被術後病理診斷。避免帶來的可能的偏差包括研究隻有小時報道,可能會影響統計分析的意義,我們從kaplan meier曲線數字化和人力資源中提取數據在三個研究。 9 14 36此外,靈敏度分析和亞組分析,分層的CCA的形態,讓我們彙聚小時更穩定的結果。WFA-MUC1分析診斷能力,我們分別評估血清WFA-MUC1水平的診斷準確性,在膽汁和組織。比較診斷準確性WFA-MUC1水平和血清CA19-9水平之間,以及之間的診斷準確性比較WFA-MUC1水平在血清和膽汁也進行了在我們的研究中,正如前麵所描述的臨床試驗。

雖然我們目前的研究可以提供大量的有用的信息,我們的研究應該牢記的局限性。首先,大多數的受試者在這個薈萃分析包括從亞洲醫院(預後分析數據檢索來自日本,中國,韓國和泰國;診斷分析的數據來自日本、泰國、中國、巴西和英國)。可能存在生理差異的腫瘤之間的行為來自世界各地不同地區的人群。這種現象已經報道了胃癌的死亡率在東方國家和西方國家之間。 63年第二,四個不同的截止值的積極MUC1疣狀(> 5%的癌細胞染色被四個研究定義為分界點,定義為兩個研究> 10%,> 20%確定了一項研究,> 25%定義為兩個研究)和四種不同MUC1抗體(mAb DF3 Ma689克隆,克隆Ma695和馬伯HMPV)中使用了九個研究納入我們的預後分析。截止值缺乏一致性和MUC1抗體的類型使用導致相當大的異質性。第三,在診斷分析,雖然大部分的受試者在膽道癌組被診斷出患有CCA,總共73例膽囊癌被包含在這一組評估膽道的診斷能力水平的MUC1和血清CA19-9水平。59例膽囊癌患者中評估WFA-MUC1的血清水平的診斷能力。參與者的不一致造成的異質性不可低估,因為WFA-MUC1可以作為肝細胞癌複發的獨立預測指標。 64年它可能是有用的歧視膽囊惡性腫瘤從良性膽囊疾病。第四,考慮到隻有7個試驗與少數患者有資格診斷分析,其中兩個沒有提供的截止值WFA-MUC1 CA19-9血清,我們不能給出一個估計最優截止值為血清WFA-MUC1水平。最後,所有數據在我們的研究中從主題檢索和可切除的CCA或膽囊癌,可能會有一些差異在可切除的之間的發病機理和不可切除的CCA。

 結論

本文強調了WFA-MUC1的重要性。比CA19-9它有一個更好的診斷能力,膽汁WFA-MUC1水平的診斷能力優於血清。此外,MUC1可作為預後因素可切除的CCA的結果不佳,特別是在mass-forming肝內CCA。

仍需要更大的、多中心的研究,更好地理解CCA的分子發病機製,開發工具結合,方便測試血清/膽CA19-9 MUC1和血清水平水平在日常臨床實踐中,提供最優的截止值的診斷準確性較高的WFA-MUC1 CCA,受益人口來自世界各地不同地區的。

SP3 10.1136 / bmjopen - 2018 - 021693. - supp3

ZT型:學習概念和設計;發展的方法,收集和提取的數據,統計分析和解釋數據和文稿的起草;和重要的修訂手稿重要知識內容。YY XW:發展方法,收集和提取數據和統計分析。WM和XL:資金應用和研究監督

這項研究得到了西光基金會中國科學院(2015 (90))。

資金來源在研究設計中扮演任何角色,實驗方法開發,數據收集、組織、分析和解釋,也不是在手稿起草、審查或批準。

沒有宣布。

不是必需的。

本研究不需要倫理批準作為數據使用已發表之前,因此已經在公共領域。

不是委托;外部同行評議。

提取的數據可按照客戶要求定製相應的作者。

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