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糖尿病和內分泌學
研究
鈉葡萄糖共轉運蛋白2 (SGLT2)抑製劑的比較安全性:一項係統綜述和薈萃分析
  1. 詹妮弗·R唐南1，
  2. 凱瑟琳一個Grandy1，
  3. 尤金Chibrikov1，
  4. 馬拉卡一個1，2，
  5. 克麗絲Aubrey-Bassler3.，
  6. Karissa約翰斯頓1，
  7. 米歇爾拭子3.，
  8. 詹娜Hache1，
  9. 丹尼爾Curnew1，
  10. 海阮1，
  11. 約翰·邁克爾·賭博1，4
  1. 1學院的藥店，紐芬蘭紀念大學，聖約翰，紐芬蘭和拉布拉多、加拿大
  2. 2學院的藥店，奧塔哥大學，達尼丁、新西蘭
  3. 3.醫學院，紀念大學，聖約翰，紐芬蘭和拉布拉多、加拿大
  4. 4理學院藥學院“，，滑鐵盧大學，滑鐵盧，安大略、加拿大
  1. 對應到博士約翰·邁克爾·賭博;jm.gamble在{}uwaterloo.ca

摘要

客觀的評估鈉葡萄糖共轉運蛋白-2 (SGLT2)抑製劑的使用與藥物監管機構確定的上市後危害之間的關係。

設計我們對隨機對照試驗(RCT)進行了係統回顧和薈萃分析。從創建到2018年5月，我們搜索了6個大型數據庫。隨機效應模型用於估計綜合相對風險(RRs)。

幹預SGLT2抑製劑與安慰劑或活性比較物比較。

主要的結果急性腎損傷(AKI)，糖尿病酮症酸中毒(DKA)，尿路感染(UTI)，骨折和下肢截肢。

結果我們篩選了2418篇引文，其中109篇被收錄。大多數研究包括四種SGLT2抑製劑中的一種，達格liflozin, canagliflozin, empagliflozin和ipragliflozin。與安慰劑相比，SGLT2抑製劑對AKI具有顯著的保護作用(RR=0.59;95% CI 0.39 ~ 0.89;我2=0.0%)， DKA無差異(RR 0.66;95% CI 0.30 ~ 1.45, I2=0.0%)， uti (rr 1.02;95% CI 0.95 ~ 1.09, I2=0.0%)或骨折(RR 0.87;95% CI 0.69 ~ 1.09, I2= 1.3%)。三項研究報告了截肢，其中一項發現風險顯著增加。與主動對照組相比，兩種結果的風險均未發現增加。亞組分析確實顯示，僅使用達格列酮可增加尿路感染的風險(RR為1.21;95% CI 1.02 ~ 1.43, I2=0.0%)，但沒有其他分析支持AKI、DKA、UTI或骨折的風險增加。

結論目前來自rct的證據並不表明，與AKI、DKA、UTI或骨折相比，SGLT2抑製劑作為一類安慰劑或活性比較物的傷害風險增加。然而，許多比較的廣泛ci表明精度有限，因此不能排除臨床重要不良事件。Dapagliflozin似乎單獨增加UTI的風險，盡管這種風險的內部變異的機製尚不清楚。

普洛斯彼羅注冊號CRD42016038715。

  • 流行病學
  • 治療
  • 不良事件

這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2018-022577

來自Altmetric.com的統計

    本研究的優勢和局限性

    • 本研究對藥物監管機構確定的與使用葡萄糖共轉運蛋白-2鈉(SGLT2)抑製劑相關的潛在嚴重不良事件進行了全麵係統的綜述。

    • 本研究考慮了選定的結果，以集中關注與監管機構有關的問題;然而，這意味著在應用本研究結果之前，需要考慮更多的臨床益處和危害知識。

    • 我們評估的一些結果(如急性腎損傷、糖尿病酮症酸中毒、截肢)很少發生，在某些情況下，沒有被個別研究報道。

    • 某些結果在研究報告中可能沒有得到充分描述。例如，盡管在本meta分析中包含的隨機對照試驗中，尿路感染通常被報道，但複雜與非複雜感染的數據卻沒有。

    • 我們的目的是總結關於SGLT2抑製劑與活性和非活性比較物在2型糖尿病患者中上市後的主要安全性問題的知識現狀。

    簡介

    鈉葡萄糖共轉運蛋白2 (SGLT2)抑製劑是一種新型的降血糖療法，可用於管理2型糖尿病。臨床指南推薦SGLT2抑製劑作為二甲雙胍失效或不耐受後的二線治療的眾多潛在藥理學方法之一。1 2一些臨床指南推薦使用SGLT2抑製劑empagliflozin或canagliflozin或胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)受體激動劑利拉魯肽作為單藥治療無法實現血糖控製的心血管疾病患者的首選二線療法。1最近具有裏程碑意義的臨床試驗的證據在很大程度上支持了2型糖尿病管理的範式轉變。3 - 62015年，在2型糖尿病患者中的Empagliflozin結局事件試驗-去除過量葡萄糖(EMPA-REG結局)試驗表明，在已有心血管疾病的人群中，SGLT2抑製劑Empagliflozin顯著降低心血管死亡、心肌梗死或中風複合終點風險14%，全因死亡率32%。5Canagliflozin心血管評估研究(CANVAS)、利拉魯肽在糖尿病中的效果和作用:心血管結局結果評估(LEADER)試驗和評價2型糖尿病受試者使用西格魯肽的心血管和其他長期結局的試驗(sustainable -6)也分別證實了Canagliflozin、利拉魯肽和西格魯肽具有類似的益處。3 4

    考慮到相對潛在的危害和好處，臨床醫生和決策者必須繼續整合新的藥物治療證據，以優化健康結果。盡管EMPA-REG試驗顯示SGLT2抑製劑empagliflozin可顯著降低心血管疾病的發病率和死亡率，但包括食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥物協會和加拿大衛生部在內的監管機構已經發布了一些不良事件的安全警告。這些主要基於病例報告數據的疾病包括急性腎損傷(AKI)、糖尿病酮症酸中毒(DKA)、尿路感染(UTI)、骨折和下肢截肢。7 - 14

    關於AKI，來自臨床試驗和病例報告的信息相互矛盾。盡管早期跡象表明SGLT2抑製劑具有保護作用，15FDA在2016年6月發布的一份安全通報中稱，在canagliflozin和dapagliflozin的使用者中報告了101例AKI。122015年5月，FDA發布了一份安全更新，指出UTI和DKA的風險增加。在服用SGLT2抑製劑的患者中，他們確定了19例由UTI引起的危及生命的感染和73例DKA。然而，迄今為止的臨床試驗證據並不支持這些潛在風險。此前發表的隨機對照試驗(RCT) meta分析發現，除了達格列洛津的亞組外，尿路感染的風險沒有增加，15—一項研究發現，服用25mg empagliflozin的人風險增加。18之前一項關於DKA風險的meta分析目前顯示沒有增加風險。192016年1月，FDA發布了關於canagliflozin可能增加骨折風險的擴大警告。9兩個出版的薈萃分析20 21對SGLT2抑製劑的研究沒有發現風險增加，對8個canagliflozin試驗的綜合分析也沒有發現風險增加。22最後，在2017年5月，FDA支持早期關於下肢截肢風險增加的猜測11通過對CANVAS和CANVAS腎終點(CANVAS- r)試驗的重新分析收集到的證據表明，風險增加了兩倍。23目前還沒有關於截肢的rct meta分析。

    鑒於最近指南的變化，促進優先使用SGLT2抑製劑，臨床醫生和政策製定者需要繼續檢查其患者的潛在風險。我們的目標是解決目前關於SGLT2抑製劑與活性和非活性比較物在2型糖尿病患者中上市後安全性的知識差距。我們對rct進行了係統回顧和薈萃分析，以評估AKI、DKA、UTI、骨折和下肢截肢的風險。

    和分析方法

    研究設計

    本研究按照係統評價和薈萃分析的首選報告項目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and meta-analysis)聲明進行設計。24本方案已在PROSPERO(國際前瞻性係統評論注冊)注冊(CRD42016038715)。25日26日

    病人參與

    患者沒有參與該方案的開發。

    搜索策略

    一個全麵的搜索策略是由一個有經驗的健康科學圖書館(MS)開發的。已發表研究的搜索策略是在PubMed數據庫中製定的，包括關鍵詞和MEDLINE控製詞彙或醫學主題標題。應用方法學搜索過濾器來識別rct26而且搜索僅限於英文出版物。該搜索策略作為其他數據庫(包括Cochrane圖書館、EMBASE和國際藥學文摘)定製的其他搜索策略的模板。此外，還手工檢索了專題綜述文章、社論和納入研究的參考文獻列表，以確定其他可能相關的研究。有關檢索詞的清單載於網上網頁的第1部分補充附件．

    未發表的研究和材料的搜索包括ProQuest論文和論文全球(ProQuest)和臨床試驗注冊(ClinicalTrials.gov)。納入FDA未發表的數據已被證明對藥物試驗meta分析的效果估計有很大影響。27

    合格標準

    我們納入的隨機對照試驗的研究人群包括18歲及以上診斷為2型糖尿病的患者。在研究期間，研究人員要求根據既定的診斷標準對2型糖尿病進行正式定義。對糖尿病用藥史無限製。其中一個RCT研究組必須是以下SGLT2抑製劑之一:在研究期間，canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin或任何其他研究或批準的SGLT2抑製劑。符合條件的比較物包括第二代磺酰脲類藥物(格列本脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪-第一代磺酰脲類藥物被排除在外，因為它們在臨床應用中作用有限)、基礎胰島素(中性魚精胺哈格多恩(NPH)、蘭泰、甘精胰島素、地特米、德格列德)、二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑製劑(阿格列汀、列格列汀、沙格列汀、西格列汀)、GLP-1受體激動劑(杜拉魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽)、噻唑烷二酮類藥物(吡格列酮、羅格列酮)、α-葡萄糖苷酶抑製劑(阿卡波糖)或安慰劑/無治療。排除了所有預混或急性護理胰島素方案。排除了除SGLT2抑製劑以外的任何研究藥物。

    這項研究的結果包括通過聯邦監管藥物安全溝通強調的嚴重安全事件。7 - 11這些包括AKI, DKA, UTI，骨折和下肢截肢。

    無論隨訪時間或發表日期如何，研究都是合格的;然而，非英語引用被排除在外。語言限製似乎不會對治療幹預的估計產生偏見。28 29

    研究選擇和數據提取

    我們使用了DistillerSR，一款係統評估軟件，30.用於篩選和數據提取。研究經曆了兩級篩選過程。首先，采用納入和排除標準對標題和摘要進行評審。符合這些標準的研究，或者不能做出明確決定的研究，被轉移到二級篩選。在第二級篩選中，檢索全文文章並應用相同的標準。在第一級和第二級使用“自由加速”方法進行重複篩選，該方法首先由Khangura應用等．31這種方法包括讓第二審稿人隻評估那些被第一審稿人認為不相關的研究。這減少了需要重複篩選的論文的總數，而不會增加適當研究被無意中排除的風險。

    提取的信息包括研究特征(國家、暴露定義和對照)、患者特征(性別、年齡、糖尿病病程)和結果數據(提取變量的完整列表可在在線的第2節中獲得補充附件)．如果發表的論文與其他來源(如ClinicalTrials.gov)的數據存在衝突，則使用發表論文中的數據。隻有在資料存在空白時，才從其他來源補充數據。在多個出版物報道同一研究數據的情況下，優先選擇報道事件數量(相對於僅報道相對風險(RR)或HR)的研究，並使用最近的研究進行數據提取。這一規則的例外情況是，當研究擴展的幹預或比較組(如藥物、劑量等)發生變化時，則使用原始出版物的數據。任何分歧都通過討論和協商一致解決。必要時，征求了第三位審查員的意見。所有DistillerSR篩選和提取形式都是先驗創建的，並使用一小部分合格研究樣本進行了試點。

    偏見評估的風險

    使用Cochrane協作網基於領域的工具對每項納入的研究進行批判性評價，以評估rct的偏倚風險。32該工具捕獲了6個主要的偏倚來源，包括:隨機序列、分配隱藏、參與者和研究人員的盲化、盲化結果評估、不完整的結果數據和選擇性報告。第七個類別涵蓋了任何其他潛在的偏見來源。在研究層麵評估偏倚。低偏倚風險定義為對偏倚工具風險的評估，包括不超過兩個“風險不明確”的類別。研究被定義為高風險，如果它們有:三種或三種以上的“風險不明確”類別;一個或多個類別的“中等風險”或一個或多個類別的“高風險”。使用漏鬥圖檢驗發表偏倚。

    數據合成

    我們進行了一係列成對隨機效應元分析，使用限製性極大似然方法，利用rr估計聯合治療效果。33初步分析分為兩個比較，第一個是SGLT2抑製劑和安慰劑之間的比較，第二個是SGLT2抑製劑和任何活性比較物之間的比較。如果報告的事件為零，則該研究中所有組的默認值均為0.5。統計異質性評價使用I2統計學，顯著異質性定義為I2> 50%。34為了探索治療效果的異質性，我們根據單個SGLT2抑製劑、偏倚風險和同時使用其他糖尿病藥物進行了大量亞組分析。同時/先前使用被定義為任何先前使用的抗糖尿病藥物，在注冊前使用或在注冊後添加作為背景治療。如果患者可以訪問therapy-naïve或使用過其他藥物以滿足注冊標準，那麼他們將被歸類為並發/先前使用。Treatment-naïve被定義為過去從未服用過抗糖尿病藥物、在注冊前幾周沒有服用過任何其他抗糖尿病藥物或在注冊前能夠經曆洗脫期的患者。我們還進行了敏感性分析，以探索在我們的分析中方法決策的影響。首先，我們彙集了至少有一個報告事件的研究。其次，我們使用固定效應模型重複了我們的分析。所有分析均采用R統計軟件(V.3.4.1)進行。技術在線補充附件，統計代碼和數據集可聯係對應作者授予。

    結果

    包括研究

    共篩選了2418個獨特的標題和摘要。其中650個進行了全文篩選。共有143篇引文符合我們的納入標準;但是，由於數據重複，34個國家在數據提取階段被排除在擴展研究報告或事後分析的出版物之外。最終共收錄109篇出版物，5 23 35 - 141代表112個隨機抽樣人口(圖1)．三份出版物報道了多個獨特的種群。大多數研究包括四種已上市的SGLT2抑製劑中的一種，達格liflozin(34項研究)、canagliflozin(20項研究)、empagliflozin(25項研究)和ipragliflozin(11項研究);21項研究包括五種非上市藥物中的一種。關於比較物，有4個進行了類內比較，92個與安慰劑比較，8個與二甲雙胍比較，10個與腸促胰島素劑比較，5個與磺酰脲比較，3個與吡格列酮比較。共有九項研究包括不止一個獨特的比較國。一份出版物，報告了CANVAS程序的綜合結果23僅研究，提供的事件為每1000人年的比率。來自該出版物的數據僅用於截肢結果評估，來自該人群中一個子集的早期出版物的數據用於其他結果，因為實際事件數已報告。82第三節在線補充附件概述每項納入研究的特點。

    Flow diagram for included studies. 
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    納入研究的流程圖。

    主要分析

    急性腎損傷

    11項rct(8項安慰劑對照試驗和3項主動對照試驗)報告了AKI:僅對安慰劑對照試驗進行meta分析。總的來說，SGLT2抑製劑被發現具有保護作用(RR 0.59;95% CI 0.39 ~ 0.89, I2= 0.0%);然而，這一估計受到一項使用empagliflozin的研究的嚴重影響，EMPA-REG試驗(圖2)．5去除EMPA-REG試驗後的彙總估計不顯著(RR 0.48;95% CI 0.14 ~ 1.64;我2= 0.0%)。

    Risk of acute kidney injury (AKI) with sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitors compared with placebo. 
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    與安慰劑相比，葡萄糖共轉運體-2鈉(SGLT2)抑製劑的急性腎損傷(AKI)風險。

    糖尿病酮症酸中毒

    在26個rct中報道了DKA(18個安慰劑對照，8個活性對照和1個類內對照試驗)。沒有安慰劑(RR 0.66;95% CI 0.30 ~ 1.45, I2= 0.0%) (圖3)或腸促胰島素(RR 0.43;95% CI 0.069 ~ 2.75;我2= 0.0%;三篇研究)(森林情節，在線補充附件(4)比較顯示兩組發生DKA的風險有顯著差異。僅使用至少有一個事件的安慰劑對照試驗的附加分析也沒有產生顯著差異(RR 0.73;95% CI 0.25 ~ 2.16;我2= 0.0%;七項研究)(森林情節，在線補充附件第四節)。

    Risk of diabetic ketoacidosis (DKA) from sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitors compared with placebo. 
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖3
    圖3

    葡萄糖共轉運體-2鈉(SGLT2)抑製劑與安慰劑相比糖尿病酮症酸中毒(DKA)的風險

    尿路感染

    UTI是最常報告的檢查結果(112個研究報告中有110個)。與安慰劑相比，SGLT2抑製劑作為一類沒有顯示出顯著的風險增加(RR 1.02;95% CI 0.95至1.09)(圖4);然而，對個別藥物的亞組分析確實顯示，達格列洛嗪使用者發生尿路感染的風險顯著增加(RR 1.21;95% CI 1.02至1.43)，但不包括empagliflozin、canagliflozin、ipragliflozin或非上市SGLT2抑製劑(分組)(補充附件)．與積極治療相比，聯合使用SGLT2抑製劑並沒有顯示出二甲雙胍、磺酰脲類藥物、腸促胰島素或格列佐酮類藥物引起尿路感染的風險增加(圖5）;然而，當被單個SGLT2抑製劑分解時，dapagliflozin的UTI風險高於活性對照劑組(RR 1.42;95% CI 1.07 ~ 1.87)(森林圖，在線補充附件第四節)。

    Risk of urinary tract infection (UTI) with sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitor compared with placebo. 
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖4
    圖4

    鈉葡萄糖共轉運體-2 (SGLT2)抑製劑與安慰劑比較尿路感染(UTI)的風險。

    Risk of urinary tract infection (UTI) with sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitors compared with other active treatments. 
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖5
    圖5

    鈉葡萄糖共轉運體-2 (SGLT2)抑製劑與其他積極治療相比尿路感染(UTI)的風險。

    骨折

    63個rct報告了骨折(47個安慰劑對照，14個活性對照和2個類內對照)。與安慰劑相比，SGLT2抑製劑沒有發現骨折風險增加(RR 0.87;95%可信區間0.69至1.09)(圖6)、二甲雙胍(RR 0.69;95% CI 0.19 ~ 2.51;我2= 0.0%;6項研究)、磺酰脲類藥物(RR 1.15;95% CI 0.66 ~ 2.00;我2= 0.0%;三項研究)或腸促胰島素(RR 1.38;95% CI 0.31 ~ 6.17;我2= 0.0%;三個研究)。FDA認定的風險增加的藥物，與單獨的安慰劑相比，canagliflozin的亞組分析也不顯著(RR 1.02;95% CI 0.63 ~ 1.65;我2= 0.0%;12項研究)(額外的森林地塊，在線補充附件第四節)。

    Risk of fracture with sodium glucose co-transporter-2 inhibitors compared with placebo.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖6
    圖6

    與安慰劑相比，葡萄糖共轉運蛋白-2鈉抑製劑的骨折風險。

    下肢截肢

    有三項研究確定了截肢的數據。107年46 23日在ClinicalTrials.gov的試驗編號數據中發現了一例截肢病例NCT01422876在一名使用empagliflozin 25 mg的患者中，其他治療組無病例報告。第二項研究報告了來自CANVAS項目的數據，顯示使用canagliflozin (100-300 mg)的患者截肢率為6.3 / 1000個患者年，而安慰劑組為3.4 / 1000個患者年，差異具有統計學意義(p<0.001)。事件的實際數量沒有報告。第三項研究報告了兩個治療組各1例病例，ertugliflozin(1/888)和格列美脲(1/437)。

    亞組和敏感性分析

    進行了幾個亞組分析，以檢查之前和同時使用其他抗糖尿病藥物的影響;根據質量評估的偏差風險的影響，以及使用的UTI定義的影響表1．總的來說，這些額外的分析並沒有改變主要分析的結果。treatment-naïve組的AKI風險降低，偏倚組的風險較低，但這與主要分析一致，並由同一項大型研究驅動。142當使用固定效應模型重新運行分析時，風險估計保持不變或具有略小的ci。固定效應分析的森林地塊在網上的第5節中提到補充附件．

    把這個表:
    表1

    安慰劑對照試驗的亞組分析

    偏見的風險

    總體而言，研究的方法學質量較好;然而，在從ClinicalTrials.gov檢索到同行評議出版物中沒有報道的結果數據後，許多研究被認為有選擇性報告的高風險(28%)。其他潛在的偏倚來源來自於不明確的方法學過程報告，如隨機化序列(32%)或盲目的結果評估(17%)，而大多數偏倚來源來自於缺乏對研究人員和參與者(13%)和結果評估者(9%)的盲目。個別研究的偏倚風險評估可在網上的第6節中找到補充附件．漏鬥圖並不表明發表偏倚的存在(參見在線的第7節補充附件)．

    討論

    本研究對通過上市後監測係統確定並由藥品監管機構傳達給衛生專業人員和公眾的關鍵安全結果的RCT文獻進行了全麵綜述。我們彙集了來自100多個rct的結果數據(包括僅可通過ClinicalTrials.gov獲得的未發表數據)，以量化SGLT2抑製劑與AKI、DKA、UTI和骨折之間的關係。我們發現，SGLT2抑製劑作為一類似乎不會增加DKA、UTI和骨折的風險，並可能對AKI具有保護作用，盡管該作用在一個大型RCT中得到了很大的權重。就UTI而言，總體研究結果在按單個藥物進行的亞組分析中不成立，提示UTI風險增加僅與dapagliflozin相關。

    盡管早期跡象表明SGLT2抑製劑對腎功能有保護作用，15FDA在2016年6月發布的一份安全通報中稱，在canagliflozin和dapagliflozin的使用者中報告了101例AKI。12與靶向腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)軸的藥物作用相似，SGLT2抑製劑可能通過降低腎小球壓對腎髒具有長期的保護作用。143Szalat等提出了三種可能的機製，可以解釋SGLT2抑製劑增加AKI風險的可能性:(1)過度利尿導致容量耗盡，這對那些血液動力學不穩定和容量耗盡的人尤其值得關注;(2)由於SGLT2抑製和RAAS封鎖的共同作用，腎小球壓下降更大;(3)腎髓質缺氧損傷，可能發生在服用損害髓質氧合的伴隨藥物(如非甾體抗炎藥、放射造影劑染料)的患者。143腎損傷的其他潛在機製包括尿尿酸水平的升高導致晶體依賴性和非晶體依賴性腎小管損傷，醛糖還原酶的激活導致果糖生成，最終導致氧化應激、尿酸、細胞因子釋放和炎症的增加。144這一係統性綜述強調了AKI報告的缺乏，111個隨機比較中隻有11個發表了這一結果的數據。雖然發現了全麵的保護作用，但這一發現是由一項比較empagliflozin和安慰劑的大型隨機對照試驗驅動的。支持或反駁使用canagliflozin或dapagliflozin的AKI潛在風險的證據不足。提交給FDA的病例報告表明，這種不良結果經常發生在治療早期(開始1個月內)，因此這種缺乏或報告不應是由於臨床試驗的持續時間。最近的觀察數據也支持AKI的臨床試驗數據。還等報道了使用SGLT2抑製劑的2型糖尿病患者與未使用SGLT2抑製劑的患者之間的AKI發生率。145平均隨訪14個月後，調整後的HR (aHR)顯示SGLT2抑製劑在一個隊列中具有保護作用(aHR 0.4 (95% CI 0.2至0.7);p=0.004)，並且在第二隊列中傾向於SGLT2抑製劑，盡管在統計學上不顯著(aHR 0.6 (95% CI 0.4至1.1);p = 0.09)。這些發現不是由empagliflozin的使用者驅動的，而是在這些隊列中91.2%和71.4%的SGLT2抑製劑使用者分別服用canagliflozin或dapagliflozin。

    2型糖尿病患者中出現的糖尿病性DKA報告令人擔憂，因為診斷很容易被遺漏。盡管罕見，但SGLT2抑製劑被認為通過兩種潛在機製增加風險:(1)它們增加尿葡萄糖排泄，導致胰島素分泌減少，刺激遊離脂肪酸產生，然後轉化為酮體(2)它們刺激胰高血糖素分泌，可能導致酮體產生過量。146根據rct中報告的數據，很難準確評估SGLT2抑製劑使用者發生DKA的潛在風險增加。丹麥一項20年回顧性隊列研究發現，2型糖尿病患者DKA的基線發病率為1.34 / 1000人-年，發病率逐年下降。147因此，大多數rct的樣本量不足，無法發現任何病例。在報告DKA的16個rct中，隻有7個(代表11004例患者)有一個或多個病例。我們的發現與已發表的觀察文獻一致，表明風險沒有增加，但ci分布廣泛。一項使用Truven MarketScan數據(一個大型美國索賠數據庫)的病例對照研究，148以及使用FDA不良事件報告係統數據庫的橫斷麵149對這個問題的研究最近發表了。兩項研究都使用DPP-4抑製劑作為活性比較物，因為它們沒有已知的DKA風險，並以類似於2型糖尿病二線治療的方式使用，兩項研究都顯示使用SGLT2抑製劑的風險顯著增加(病例對照:140 352名患者的風險增加7倍;橫向:人力資源2.2;95% CI 1.4 ~ 3.6，其中416 670)。相比之下，丹麥隊列研究沒有發現服用SGLT2抑製劑的個體發生DKA的風險高於其他糖尿病治療(HR 1.6;95% CI 0.6至3.5)，盡管95% CI的上限並不排除顯著的危害。147未發現評估該結果的薈萃分析。

    鑒於SGLT2抑製劑的作用機製，它通過抑製葡萄糖在腎髒中的重吸收，導致葡萄糖在尿液中的排泄增加，泌尿道感染的風險增加是合理的。2015年5月，FDA在一份安全更新報告中報告，在服用SGLT2抑製劑的患者中發現了19例由UTI引起的危及生命的腎髒或血液感染。然而，2017年發表的一項薈萃分析包括77項rct，代表50 820名患者，發現SGLT2抑製劑使用者發生尿路感染的風險沒有增加(RR 1.05;95% CI 0.98至1.12)。17之前的薈萃分析限製納入至少24周並有全文出版的研究。我們的研究結果是一致的，並通過納入35個以上的研究補充到文獻中，從而得出更精確的效果估計。重要的是，對單個SGLT2抑製劑的亞組分析表明，不同種類的UTI風險存在差異，因此與安慰劑和主動對照相比，達格列洛津可能會增加UTI風險。dapagliflozin使用者尿路感染風險增加的合理生物學機製尚不清楚;然而，一些早期病理生理學研究表明，在大多數SGLT2抑製劑的正常推薦劑量開始時，與尿葡萄糖排泄的劑量-反應關係似乎趨於平穩，126 136 150 - 153雖然繼續通過正常劑量範圍的達格列洛津。154

    2016年1月，FDA發布了關於canagliflozin可能增加骨折風險的擴大警告。9鈣磷平衡的破壞是一個潛在的作用機製。20.SGLT2抑製劑通過增加磷酸鹽的管狀重吸收增加血清磷酸鹽水平。磷酸鹽水平的增加刺激甲狀旁腺激素的釋放，這可能會增強骨吸收，導致使用SGLT2抑製劑的患者骨折風險增加。155在博德進行的隨機對照試驗中等在美國，對卡格列洛津與安慰劑使用者的骨密度變化進行了額外的調查。119他們的結果顯示，使用canagliflozin的兩年內，安慰劑校正後的骨密度下降了0.9%-1.2%在髖關節，0.3%-0.7%在腰椎，0.5%在股骨頸和0.4%在前臂遠端。已發表的兩項薈萃分析研究了在比較SGLT2抑製劑與安慰劑時發生骨折的風險。20 21Ruanpeng等20.包括20個隨機對照試驗，Tang等包括38相關。單個SGLT2抑製劑的薈萃分析和亞組分析均未顯示骨折風險顯著增加。對8個canagliflozin隨機對照試驗的綜合分析也沒有發現風險增加。22本研究的結果支持現有文獻，證明了風險中性，並添加了新的隨機對照試驗文獻(共58個隨機對照試驗，其中45個為安慰劑對照)。

    迄今為止，關於SGLT2抑製劑使用者截肢風險的研究證據僅限於CANVAS和CANVAS- r聯合試驗的結果。隻有另外兩項研究報道了截肢，總共發生了三起事件。還需要進一步的數據來確定真正的風險，並確定這是否可能是一種群體效應或特定的製劑。

    限製

    盡管我們對SGLT2抑製劑的rct進行了全麵係統的綜述，但在解釋我們的發現時仍有局限性需要考慮。首先，我們的研究集中在選定的不良事件上，並排除了任何益處。盡管這縮小了研究的範圍，並需要考慮更多的文獻來對SGLT2抑製劑的適當使用做出臨床決策，但它也提供了對上市後報道的意外不良反應的簡潔和深入的評估。其次，我們評估的幾種結果(如AKI、DKA、肢體截肢)很少發生。這也導致這些個體結果比更常見的不良反應具有更高的選擇性報告偏差風險。我們盡最大努力解釋這一風險，通過補充來自ClinicalTrials.gov的數據未報告的結果;然而，有可能這些結果的案例沒有通過這些來源記錄或報告。第三，某些結果可能在研究報告中沒有充分描述。例如，雖然本薈萃分析中包含的隨機對照試驗中普遍報告了尿路感染，但沒有關於複雜感染與非複雜感染的數據。FDA強調了19例由尿路感染引起的危及生命的感染病例。 It is possible that SGLT2 inhibitors play a role in the progression of UTI to more complicated clinical outcomes. Fourth, the limited duration of included RCTs (36% of studies were <24 weeks and 63% <1 year) precludes the estimation of long-term effects of SGLT2 inhibitors. This may be important in case of declining bone integrity. Finally, it was difficult to accurately assess the methodological quality of the included studies given the fact we were examining secondary and rarely reported outcomes. It has been noted that traditional quality appraisal forms are not always well suited to systematic reviews of adverse events. This is due to the fact that sometimes data on adverse effects may be collected after allocation is known, or through self-assessment questionnaires.156

    結論

    盡管關於新的SGLT2抑製劑的證據越來越多，但在更嚴重和更意外的結果方麵，仍然很少有證據表明其相對安全性。目前來自rct的證據並不表明，與AKI、DKA、UTI或骨折相比，SGLT2抑製劑作為一類相比安慰劑或活性對照劑有更高的傷害風險。特異性SGLT2抑製劑對UTI風險的治療效果似乎存在異質性。我們需要更大的樣本量和更多的長期證據，包括觀察性研究，以完善我們對SGLT2抑製劑用戶中AKI、DKA、骨折和截肢風險的估計。

    致謝

    JRD擁有加拿大衛生研究院的獎學金。JMG獲得了加拿大健康研究所新研究者獎和加拿大糖尿病協會臨床科學家獎的支持。

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    腳注

    • 貢獻者JRD領導了審查，並參與了每個階段，包括協議開發、搜索策略設計、篩選、數據提取、質量評估、分析和稿件準備。CG參與篩選、數據提取、質量評估、稿件修改和最終批準。歐共體參與了數據清理和分析、手稿修訂和最終批準。CAM參與了項目的構思、方案的製定、手稿的修訂和最後的批準。KAB參與了項目的構思、方案的製定、手稿的修訂和最後的批準。KJ參與了項目的構思、方案的製定、手稿的修訂和最後的批準。MS參與檢索策略設計、文獻檢索、稿件修改和最終審定。JH參與篩選、數據提取、質量評估、稿件修改和最終批準。DC參與篩選、數據提取、質量評估、稿件修改和最終批準。HN參與了研究結果的解釋，手稿的修訂和最終的批準。 JMG supervised this research and was involved in protocol development, consensus on disagreements in data extraction, data analysis, interpretation of results, manuscript revisions and final approval.

    • 資金這項工作部分得到了紐芬蘭和拉布拉多應用健康研究中心的支持。

    • 相互競爭的利益沒有宣布。

    • 病人的同意不是必需的。

    • 來源和同行評審不是委托;外部同行評議。

    • 數據共享聲明本係統綜述和薈萃分析中使用的所有數據均可通過以前發表的文章和/或通過臨床試驗網站獲得。附錄的第2節包含了收集到的數據提取變量的完整列表。可以通過聯係相應的作者來授權訪問數據。

    請求的權限

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    ©作者(或其雇主)2019。根據CC - BY-NC允許重複使用。沒有商業重用。參見權限和權限。BMJ出版的。 這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．