估計之間的聯係使用鈉葡萄糖co-transporter-2 SGLT2抑製劑和時間確定的危害藥品監管機構。
我們進行了一項係統回顧和薈萃分析的隨機對照試驗(RCT)。六個大型數據庫搜索從開始到2018年5月。隨機效應模型被用來估計集中相對風險(RRs)。
SGLT2抑製劑,與之相比,安慰劑或積極的比較器。
急性腎損傷),糖尿病酮症酸中毒(分析),尿路感染(UTI),骨折和下肢截肢。
我們篩選2418引用其中109是包括在內。大多數研究包括四個SGLT2抑製劑之一,dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin ipragliflozin。與安慰劑相比,SGLT2抑製劑被認為是顯著預防阿基(RR = 0.59;95%可信區間0.39到0.89;我2= 0.0%),而沒有發現差異分析(RR 0.66;95%可信區間0.30到1.45,我2= 0.0%),泌尿道感染(RR 1.02;95%可信區間0.95到1.09,我2= 0.0%)或骨折(RR 0.87;95%可信區間0.69到1.09,我2= 1.3%)。三個研究報道了截肢,找到一個顯著增加風險。沒有風險增加的結果被發現與主動控製相比。亞組分析顯示泌尿道感染的風險增加了dapagliflozin隻(RR 1.21;95%可信區間1.02到1.43,我2= 0.0%),但沒有其他的分析支持阿基的風險增加,分析、泌尿道感染、骨折。
當前相關的證據並不意味著風險增加的傷害SGLT2抑製劑類在安慰劑或活動比較器對阿基,分析、泌尿道感染、骨折。然而,許多比較寬CIs顯示精度有限,因此臨床上重要不良事件的可能性不能排除。Dapagliflozin,似乎獨立增加泌尿道感染的風險,盡管這組內差異風險的機製尚不清楚。
CRD42016038715。
這項研究提供了一個全麵係統的檢查潛在的嚴重不良事件相關使用鈉葡萄糖co-transporter-2 (SGLT2)抑製劑藥品監管機構確定的。
本研究認為選擇結果提供有關監管機構關注的問題;然而,這意味著額外知識的臨床益處和危害之前需要考慮應用這項研究的結果。
的結果(如急性腎損傷,糖尿病酮症酸中毒,截肢)我們評估很少發生,在某些情況下,沒有個人研究報告。
某些結果可能是不足的特征在研究報告。例如,尿路感染是常見的在這個薈萃分析中隨機對照試驗報告,數據複雜與簡單的感染。
我們的目標是圍繞關鍵時間總結知識的當前狀態的安全隱患SGLT2抑製劑相比,積極和穩定的2型糖尿病患者中比較器。
鈉葡萄糖co-transporter 2 (SGLT2)抑製劑的小說降糖療法可用於2型糖尿病的管理。臨床指南推薦SGLT2抑製劑的眾多潛在藥理方法二甲雙胍後二線治療失敗或不耐受。
考慮到相對潛在危害和好處,臨床醫生和政策製定者必須繼續集成新的pharmacotherapeutic優化健康結果的證據。雖然EMPA-REG試驗表明,SGLT2抑製劑,empagliflozin,顯著減少心血管疾病發病率和死亡率的風險,監管機構包括美國食品和藥物管理局(FDA),歐洲藥品協會和加拿大衛生部發出安全警告幾個不良事件。這些包括急性腎損傷(AKI),糖尿病酮症酸中毒(分析),尿路感染(UTI),骨折和下肢截肢,主要基於病例報告數據。
阿基,有相互矛盾的信息來自臨床試驗和案例報告。盡管早期的跡象SGLT2抑製劑的保護作用,
根據最近的準則變化,促進優惠使用SGLT2抑製劑,臨床醫生和政策製定者需要繼續檢查病人的潛在風險。我們的目標是解決當前知識差距周圍的時間安全SGLT2抑製劑而活躍的和穩定的2型糖尿病患者中比較器。我們已經進行了相關的係統回顧和薈萃分析來估計阿基的風險,分析了,泌尿道感染、骨折和下肢截肢。
本研究設計了符合係統評價和薈萃分析語句的首選報告項目的係統回顧和薈萃分析。
病人沒有參與該協議的發展。
開發一個全麵的搜索策略和一個經驗豐富的健康科學圖書管理員(MS)。發表研究搜索策略是在PubMed數據庫開發的,並由關鍵字和MEDLINE受控詞彙表或醫學主題詞。方法論的搜索過濾器應用於識別相關的
尋找未發表的研究和材料包括ProQuest論文和論文全球(它),和臨床試驗注冊中心(ClinicalTrials.gov)。包含未發表的數據來自美國食品和藥物管理局已表現出顯著影響藥物試驗的薈萃分析估計的影響。
我們包括與研究相關的人口組成的18歲及以上患者與2型糖尿病的診斷。研究必須有一個正式的定義基於建立2型糖尿病診斷標準的研究。沒有限製應用對糖尿病藥物使用的曆史。一個隨機對照試驗的研究團體需要以下SGLT2抑製劑之一:canagliflozin dapagliflozin empagliflozin ipragliflozin或任何其他臨床實驗或批準SGLT2抑製劑研究期間。符合條件的比較器包括第二代磺酰脲類藥物(格列本脲、格列齊特glimepiride, glipizide-first-generation磺酰脲類藥物排除在外,因為它們在臨床實踐的作用是非常有限的),基礎胰島素(中性魚精蛋白Hagedorn(一組),lente,甘精,使用,degludec), dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)抑製劑(alogliptin、linagliptin saxagliptin, sitagliptin), GLP-1受體受體激動劑(dulaglutide, exenatide liraglutide) thiazolidinediones(吡格列酮,羅格列酮),α-glucosidase抑製劑(阿卡波糖)或安慰劑/不治療。所有預拌或急性護理胰島素協議被排除在外。以外的任何調查藥劑SGLT2抑製劑被排除在外。
本研究的結果包括嚴重的安全事件凸顯了通過聯邦監管藥品安全通信。
後續的研究都是合格的,不論時間長短,或出版日期;然而,非英語引文被排除在外。語言限製沒有出現偏差估計的治療幹預措施。
我們使用DistillerSR,係統回顧軟件,
包括信息提取研究特征(國家,暴露(s)和控製)的定義,病人特征(性別、年齡、糖尿病)的持續時間和結果數據(提取變量的完整列表可以在網上的第二節
每個包括研究批判性評價使用Cochrane協作域的工具來評估偏差的風險相關。
我們進行了一係列的雙向隨機效應薈萃分析來估計混合使用RRs治療效果,使用限製最大似然方法。
共有2418個獨特的標題和摘要篩選。其中,650年開始全文篩選。共有143名引用滿足入選標準;然而,34被排除在數據提取階段由於重複的數據,從擴展研究的出版物或事後分析。最終共有109出版物包括,
包括研究流程圖。
阿基在11相關(8安慰劑比較和3活動比較試驗):薈萃分析才可能與安慰劑對照試驗。總的來說,SGLT2抑製劑被發現有一個保護作用(RR 0.59;95%可信區間0.39到0.89,我2= 0.0%);然而,這估計是權重通過一項研究使用empagliflozin, EMPA-REG試驗(
風險的急性腎損傷)和鈉葡萄糖co-transporter-2 SGLT2抑製劑與安慰劑比較。
在26個相關的分析報告(18安慰劑比較,內8活性比較,1類比較試驗)。無論是安慰劑(RR 0.66;95%可信區間0.30到1.45,我2= 0.0%)(
糖尿病酮症酸中毒的風險(分析)鈉葡萄糖co-transporter-2 SGLT2抑製劑與安慰劑比較。
泌尿道感染是最常見的檢查結果(110 112年的研究報告)。與安慰劑相比,SGLT2抑製劑作為一個類沒有說明一個重要的風險增加(RR 1.02;95%可信區間0.95到1.09)(
尿路感染(UTI)的風險與鈉葡萄糖co-transporter-2 SGLT2抑製劑與安慰劑比較。
尿路感染(UTI)的風險與鈉葡萄糖co-transporter-2 (SGLT2)抑製劑與其他積極的治療。
骨折是在63年報道的相關(47個安慰劑比較,14內活躍的比較和2類比較)。SGLT2抑製劑沒有發現骨折的風險增加超過安慰劑(RR 0.87;95%可信區間0.69到1.09)(
骨折的風險與鈉葡萄糖co-transporter-2抑製劑與安慰劑比較。
數據被確定在三個研究截肢。
幾個子群分析之前進行檢查的影響和並發使用其他抗糖尿病的藥物;偏見的風險的影響的質量評價和泌尿道感染的定義的影響作為中概述
亞組分析中,安慰劑對照試驗
| 集團 | 相對風險 |
不。的研究 | 總沒有。結果/病人 |
| 之前使用的抗糖尿病藥 | |||
| 阿基 | 90/10 651 | ||
| 之前/並發糖尿病的治療 | 0.51 (0.14 - 1.84;0.72) | 6 | |
| 首次治療 | 0.60 (0.39 - 0.92;0.00) | 2 | |
| 分析了 | 13/14 353 | ||
| 之前/並發糖尿病的治療 | 0.65 (0.25 - 1.71;0.00) | 14 | |
| 首次治療 | 0.66 (0.16 - 2.71;0.00) | 4 | |
| 泌尿道感染 | 3405/39 331 | ||
| 之前/並發糖尿病的治療 | 1.04 (0.93 - 1.16;8.22) | 64年 | |
| 首次治療 | 1.00 (0.91 - 1.10;0.00) | 23 | |
| 骨折 | 445/29 668 | ||
| 之前/並發糖尿病的治療 | 0.81 (0.57 - 1.14;2.61) | 39 | |
| 首次治療 | 0.79 (0.46 - 1.36;6.30) | 11 | |
| 偏見的風險 | |||
| 阿基 | 90/10 651 | ||
| 低風險的偏見 | 0.58 (0.38 - 0.89;0.0) | 4 | |
| 高風險的偏見 | 0.71 (0.12 - 4.37;25.5) | 4 | |
| 分析了 | 13/14 353 | ||
| 低風險的偏見 | 0.85 (0.28 - 2.61;0.0) | 10 | |
| 高風險的偏見 | 0.49 (0.003 - 71.59;94.8) | 8 | |
| 泌尿道感染 | 3405/39 331 | ||
| 低風險的偏見 | 1.00 (0.92 - 1.08;0.0) | 51 | |
| 高風險的偏見 | 1.05 (0.11 - 10.43;99.7) | 37 | |
| 骨折 | 445/29 668 | ||
| 低風險的偏見 | 0.95 (0.76 - 1.18;0.0) | 22 | |
| 高風險的偏見 | 0.58 (0.04 - 8.77;97.0) | 27 | |
| 泌尿道感染的定義 | |||
| 泌尿道感染 | 3405/39 331 | ||
| 預定義的術語列表 | 0.99 (0.91 - 1.07;0.0) | 19 | |
| 暗示的泌尿道感染 | 1.13 (0.87 - 1.47;0.0) | 11 | |
| 積極的文化 | 0.91 (0.51 - 1.62;24.27) | 2 | |
| 根據研究員 | 0.82 (0.41 - 1.61;0.0) | 2 | |
| 沒有定義 | 1.08 (0.90 - 1.29;15.47) | 54 | |
阿基,急性腎損傷;分析了糖尿病酮症酸中毒;泌尿道感染,尿路感染。
一般來說,研究的方法學質量;然而,許多研究被認為風險很高的選擇性報告結果數據後從ClinicalTrials.gov檢索沒有發表在同行評議的出版物(28%)。其他潛在的偏見來源來自不清楚報告的方法論的過程像隨機序列(32%)或盲法評估結果(17%),而大多數的偏見來源來自缺乏致盲的研究者和參與者(13%)和結果評估者(9%)。個人偏見的風險評估研究在線可用的第六節
這項研究提供了一個全麵審查個隨機對照試驗文獻對關鍵安全結果確定通過上市後監測係統和衛生專業人員和公眾溝通藥品監管機構。我們彙集結果來自100多個相關的數據(包括未發表的數據隻能通過ClinicalTrials.gov)量化SGLT2抑製劑和阿基之間的關係,分析了,泌尿道感染和骨折。我們發現SGLT2抑製劑作為一個類沒有出現增加的風險分析,泌尿道感染和骨折,並可能有保護作用對阿基,盡管這種效應被一大個隨機對照試驗權重。對泌尿道感染,總體結果並不持有的亞組分析個別藥物,建議增加泌尿道感染的風險隻有dapagliflozin相關聯。
盡管早期的跡象SGLT2抑製劑對腎功能的保護作用,
euglycaemic報告分析中關於2型糖尿病患者,診斷可以很容易地錯過了。雖然罕見,但SGLT2抑製劑被認為風險增加兩個潛在機製:(1)增加尿葡萄糖排泄導致胰島素分泌減少和刺激遊離脂肪酸生產後轉化為酮體,(2)他們刺激胰高血糖素分泌,可能導致生產過剩的酮體。
考慮到SGLT2抑製劑的作用機製,通過抑製葡萄糖重吸收的腎髒導致排泄尿液中葡萄糖的攝取,泌尿道感染的風險增加是合理的。2015年5月,美國食品藥品監督管理局公布的安全更新,19例致命的腎髒或血液感染,起源於確認了泌尿道感染的病人SGLT2抑製劑。然而,2017年發表的薈萃分析包括77年代表50 820名患者,沒有發現相關的風險增加的尿SGLT2抑製劑用戶(RR 1.05;95%可信區間0.98到1.12)。
2016年1月,FDA發出了擴展的警告可能涉及與canagliflozin骨折的風險增加。
到目前為止,研究證據截肢的風險在SGLT2抑製劑是有限的用戶從合並後的帆布和CANVAS-R試驗結果。隻有兩個其他的研究報道截肢,三個事件的總和。還需要進一步的數據來建立真正的風險以及識別如果這可能是一個類或代理特定效果。
雖然我們進行了全麵係統的回顧相關SGLT2抑製劑,仍有限製時要考慮解釋我們的發現。首先,我們回顧一下集中在選擇不良事件和排除任何好處。雖然這縮小的關注,需要考慮額外的文獻做出臨床決策的適當使用SGLT2抑製劑,它還提供了一個簡潔的、深入的評估報告時間的意想不到的副作用。第二,一些結果(如阿基,分析、截肢)我們評估很少發生。這也導致了這些個人的結果是風險更高的選擇性比更常見的不良反應報告的偏見。我們盡力考慮這種風險由ClinicalTrials.gov補充未報告的結果與數據;然而,它是可能的情況下,這些結果沒有記錄或報告通過這些來源。第三,某些結果可能是不足的特征在研究報告。例如,在尿路常見報告的在相關的包括在這個薈萃分析,數據複雜與簡單的感染。FDA強調威脅生命的感染19例因尿路。 It is possible that SGLT2 inhibitors play a role in the progression of UTI to more complicated clinical outcomes. Fourth, the limited duration of included RCTs (36% of studies were <24 weeks and 63% <1 year) precludes the estimation of long-term effects of SGLT2 inhibitors. This may be important in case of declining bone integrity. Finally, it was difficult to accurately assess the methodological quality of the included studies given the fact we were examining secondary and rarely reported outcomes. It has been noted that traditional quality appraisal forms are not always well suited to systematic reviews of adverse events. This is due to the fact that sometimes data on adverse effects may be collected after allocation is known, or through self-assessment questionnaires.
盡管越來越多的證據在新SGLT2抑製劑,還有最小的證據證明比較安全的更嚴重的和意想不到的結果。當前相關的證據並不意味著風險增加的傷害SGLT2抑製劑,作為一個類,在安慰劑或活性比較器對阿基,分析、泌尿道感染、骨折。似乎有治療效果的異質性對泌尿道感染的風險具體SGLT2抑製劑。更大的樣本量和更長期的證據,包括觀察性研究,需要改進我們的估計阿基的風險,分析了,骨折、截肢SGLT2抑製劑用戶。
JRD持有加拿大衛生研究院的研究獎學金。晉城無煙煤礦業集團是由一個新的調查員獎從加拿大健康研究所和加拿大糖尿病協會臨床科學家獎。
JRD領導審查,包括在每一個階段,包括協議開發、搜索策略設計、篩選、數據提取、質量評估、分析和手稿準備。CG參與篩選、數據提取、質量評價和手稿修改並最終批準。電子商務參與數據清理和分析,手稿修改並最終批準。凸輪是參與項目概念、協議開發和手稿修改和最終批準。出租車參與項目概念,協議開發和手稿修改和最終批準。KJ參與項目概念,協議開發和手稿修改和最終批準。女士參與搜索策略設計、文獻檢索和手稿修改並最終批準。JH參與篩選、數據提取、質量評價和手稿修改並最終批準。直流參與篩選、數據提取、質量評價和手稿修改並最終批準。HN參與解釋研究結果,手稿修改並最終批準。 JMG supervised this research and was involved in protocol development, consensus on disagreements in data extraction, data analysis, interpretation of results, manuscript revisions and final approval.
這項工作是支持的部分紐芬蘭和拉布拉多應用健康研究中心。
沒有宣布。
不是必需的。
不是委托;外部同行評議。
該係統回顧和薈萃分析中使用的所有數據可通過以前發表的文章和/或臨床trials.gov。第二節的補充附錄包括收集數據提取變量的完整列表。對數據的訪問可以授予通過聯係相應的作者。