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摘要
簡介緊張性頭痛(TTH)是最普遍的神經係統疾病，全球估計有15億例。對於非藥物治療反應有限的TTH患者，應考慮藥物治療。然而，對於大量治療TTH的藥物的建議部分重疊，不同指南對強度的建議相互衝突;這些可能會混淆臨床醫生的決策過程。因此，本研究的目的是分析成人TTH不同藥物單一治療的直接和間接證據，並使用貝葉斯網絡元分析(NMA)根據其療效和安全性結果生成治療排名。
和分析方法係統檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、國際臨床試驗注冊平台等資源，尋找符合條件的研究。將包括針對TTH的不同藥物單一療法的隨機對照試驗。兩位綜述作者(RX和YW)將獨立搜索和選擇研究，提取數據並評估偏倚風險。隨後將進行貝葉斯NMA，以彙集所有類型的單一治療藥物的效果措施。估計不同藥物單一療法的療效和安全性排序概率。異質性將使用Q統計量和I²指數進行量化。直接證據和間接證據之間的不一致性將通過節點分割模型進行評估。此外，將使用建議分級評估、發展和評價方法來評估證據的總體質量。
道德和傳播預計不會出現道德問題。研究結果將發表在同行評議的期刊上，該期刊將以電子形式和印刷形式傳播。
普洛斯彼羅注冊號CRD42018090554。
- 緊張型頭痛
- 單一藥物療法
- 功效
- 網絡分析
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業的方式發布、重新製作、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是正確引用了原始作品，給出了適當的榮譽，表明了所做的任何更改，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢與局限性
本貝葉斯網絡meta分析將全麵總結不同藥物單藥治療成人緊張型頭痛(TTH)的療效和安全性的直接和間接證據。
療效和安全結果的相對排名結果將通過提供最高水平的證據，促進患者、臨床醫生和醫療保健提供者在現有藥物單一療法的選擇。
本方案根據《係統評價首選報告項目》和《2015年薈萃分析方案》的聲明起草，並已在國際前瞻性係統評價注冊中心(PROSPERO)注冊。
將使用建議分級評估、發展和評價方法來評估證據的總體質量。
這項研究將排除非英語、非漢語和非隨機對照試驗，研究TTH聯合療法的出版物也將受到限製。
簡介
在過去25年中，神經係統疾病的負擔不斷增加，神經係統疾病已成為世界範圍內致殘和死亡的一個主要原因。1緊張性頭痛(TTH)是最普遍的神經係統疾病，全球估計有15億例。1 2TTH通常是一種彌漫性的、輕中度的頭部疼痛，通常被描述為感覺頭部像被一條緊箍箍住。TTH可能與相當程度的殘疾、工作效率低、缺勤或學習能力下降有關，並可能對患者的生活質量產生重大影響。2對於對非藥物治療反應有限的TTH患者，應考慮或添加藥物治療。3.
1995年以來，TTH被分為偶發性TTH (ETTH)和慢性TTH (CTTH)亞型;這些是在國際頭痛學會(IHS)的第一版頭痛疾病國際分類中介紹的。4我們的初步搜索發現，不同指南對ETTH或CTTH患者的治療藥物的推薦差異很大，部分重疊並顯示出推薦強度的差異(在線補充)附錄1）.5 - 15也就是說，要麼同一種藥物在不同的指南中推薦不同的強度，要麼不同的指南推薦不同的藥物。例如，布洛芬和酮洛芬在歐洲神經學會聯合會指南中被認為是A級，盡管意大利指南建議這兩種鎮痛藥屬於II級推薦。8日14
到目前為止，所有治療方法中直接頭對頭比較的ETTH的急性治療和CTTH的預防性治療的證據還很少。此外，傳統的兩兩薈萃分析作為一種總結證據的手段，不允許納入沒有進行直接比較的數據。希望之前的研究已經表明，直接證據和間接證據的結合結果可以提高直接評估的治療的準確性。16因此，為了評估所有治療之間的關係，網絡薈萃分析(NMA)對於整合來自多個治療比較的直接和間接證據將是必要的。17
不同類型藥物之間以及同類型不同藥物之間治療ETTH和CTTH的相對療效和安全性尚不清楚。因此，臨床醫生在做藥物決策時可能會感到困惑。因此，本研究的目的是綜合現有的針對成人ETTH和CTTH的不同藥物單藥治療的直接和間接證據，並使用NMA生成基於其療效和安全性結果的治療排名。
和分析方法
本方案是根據2015年係統評審和元分析方案首選報告項目起草的。18它已在國際前瞻性係統審查登記冊(PROSPERO)登記。
納入研究的標準
參與者和設置
本綜述研究的參與者必須是患有TTH (ETTH或CTTH)的成年患者(≥18歲)。
TTH的診斷標準應由專業組織或機構(如IHS)製定。19；能夠明確TTH分為ETTH和CTTH，並能合理區分TTH與其他類型頭痛。
隻分析ETTH或CTTH患者的數據。包括“混合”或“組合”TTH和其他類型頭痛的參與者的研究和試驗將被排除。參賽者性別、種族、國籍不限。
幹預措施
在我們的初步研究中，我們搜索了相關的數據庫、電子數據庫和網站，以找到包含ETTH或CTTH單藥治療的指南。這些單一療法被提取到“ETTH和CTTH藥物單一療法列表”(表1）.
納入研究中的每項幹預均應符合“ETTH和CTTH藥物單治療表”的至少一項單治療。對劑量沒有限製。
僅調查非藥物幹預或聯合用藥而非單一療法的研究將被排除在外。
比較器
納入研究的比較器/對照應包括“ETTH和CTTH藥物單藥列表”中的至少一種單藥治療或空白/安慰劑對照。
結果測量
主要的結果
主要療效結果為2小時無疼痛，24小時持續無疼痛和視覺模擬量表評分。主要的安全結果將是不良事件的發生率，胃腸道不良反應和藥物成癮。
二次結果
可能的次要療效結果如下:(1)患者報告的頭痛頻率、持續時間和強度的變化;(2)功能性健康狀況和與健康相關的生活質量(如36項問卷調查)。可能的次要安全結果為(1)肝腎功能指標和(2)糞便潛血。
研究設計和出版類型
使用不同藥物單藥治療成人ETTH或CTTH的任何環境下的隨機對照試驗(RCT)研究將包括在內。我們將排除未經過同行評審的出版物，如信件、評論和會議記錄。
信息來源和搜索策略
我們將根據PubMed(在線補充)的搜索策略，為每個電子數據庫製定搜索策略附錄2)，並就每個資料庫作出適當的修訂。檢索數據庫:Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、國際臨床試驗注冊平台。我們也會搜尋其他資源，尋找符合條件的研究。搜索日期將從相關圖書館成立至2018年3月15日。語言將限於英語和漢語。此外，如果符合我們的資格標準，我們還將手動搜索所有符合條件的文章的參考列表進行額外的研究。
研究選擇
兩位綜述作者(RX和YW)將獨立篩選根據搜索策略檢索到的所有研究的標題/摘要和從其他來源獲得的研究，以確定適合上述納入標準的研究。之後，剩餘研究的全文也將被檢索並獨立評估是否符合資格。他們之間的任何分歧將通過討論解決，或提交第三位審核員作出最終決定。
數據提取
我們將預先設計一份數據提取表，從納入研究中提取數據，用於研究質量評估和證據合成。使用這種形式，兩位作者(RX和YW)將獨立地從每項研究中提取數據。發生的任何分歧將通過相互討論解決，或提交第三位審核員作出最終決定。提取的信息將包括研究的基本信息;研究特點;幹預組和對照組的詳細情況;結果測量及其數據;偏倚風險(質量)評估信息;以及其他相關信息。
偏倚評估風險
兩位綜述作者(RX和YW)將使用《Cochrane幹預措施係統評價手冊》中概述的標準，獨立評估納入研究的偏倚風險。16
每項研究將在以下方麵進行評估:
隨機序列生成(評估選擇偏倚域)。我們將充分詳細地評估用於生成分配序列的方法，將其作為低偏倚風險(研究人員描述序列生成過程中的一個隨機成分);高偏倚風險(研究人員描述了序列生成過程中的一個非隨機成分);或者偏差風險不明確(序列生成過程信息不足，無法進行判斷)。
分配隱藏(評估選擇偏倚領域)。我們將以低偏倚風險(參與者和參與參與者的研究人員無法預見分配)來評估用於隱藏分配序列的足夠詳細的方法;偏倚風險高(參與者或招募參與者的研究者可能會預見分配，從而引入選擇偏倚);或不清楚的偏見風險(不充分的信息允許判斷)。
對參與者和人員進行盲視(以評估績效偏差領域)。我們將評估用於盲化研究參與者和人員的方法，根據參與者接受的幹預措施的知識為低偏倚風險(結果不太可能受到缺乏盲化的影響，或盲化不可能被打破);偏倚風險高(結果可能受到盲法缺失的影響，或盲法可能被打破);或不清楚的偏倚風險(信息不足，無法作出判斷，或該研究沒有解決這一結果)。
結果評估的盲化(評估檢測偏倚領域)。我們將根據參與者接受的低偏倚風險幹預的知識來評估用於盲測結果評估者的方法(盲測結果不太可能受到缺乏盲測的影響，或盲測不可能被打破);偏倚風險高(結果測量可能受到盲法缺失的影響，或盲法可能已被打破);或不清楚的偏倚風險(信息不足，無法作出判斷，或該研究沒有解決這一結果)。
不完整的結果數據(評估損耗偏倚領域)。我們將以低偏倚風險(無遺漏結局數據，或遺漏結局數據不太可能對觀察到的效應量產生臨床相關影響)來評估每個主要結局數據的完整性;偏倚風險高(結果數據缺失可能與真實結果相關，或結果數據缺失足以引起觀察效應量的臨床相關偏倚);或不明確的偏倚風險(不充分的減損/排除報告以允許判斷，或研究沒有解決這一結果)。
選擇性報告(評估報告的偏倚範圍)。我們將評估評審作者作為低偏倚風險的選擇性結果報告的可能性(已有研究方案，且所有研究結果都已預先指定，或沒有研究方案，但已發表的報告顯然包括所有預期結果);偏倚風險高(未報告該研究所有預先指定的主要結果，或使用未預先指定的測量方法、分析方法或數據子集報告一個或多個主要結果);或不清楚的偏見風險(不充分的信息允許判斷)。
其他偏倚來源(評估其他偏倚領域)。我們將評估工具中其他領域未解決的任何重要偏差問題，將其視為低偏差風險(該研究似乎沒有其他偏差來源);偏倚風險高(至少存在一個重要的偏倚風險);或不清楚的偏見風險(信息不足，無法評估是否存在重要的偏見風險，或不充分的理由或證據，以確定的問題將引入偏見)。
統計分析
我們將根據研究特征、患者特征、幹預和結果測量以及我們對偏倚風險的評估，對納入的研究進行描述性總結。如果定量合成不合適，我們將描述係統評價的結果。
對於二分類數據，我們將計算風險比及其95% ci，對於連續數據，我們將計算與95% ci的平均差值。用相同比例尺和相同單位測量的數據將采用加權平均差值;否則，將使用標準化的平均值差異。當缺乏麵對麵比較時，將從現有證據中檢索間接治療比較元分析。
我們將使用馬爾可夫鏈蒙特卡洛方法在貝葉斯框架中執行NMA。在我們的TTH治療療效和安全性的NMA中，將彙集所有類型藥物單一治療的療效措施。將使用軌跡圖、密度圖和Brooks-Gelman-Rubin診斷圖來評估模擬的收斂性。20.在本研究中，基於偏差信息準則的結果，將考慮貝葉斯NMA中的固定效應和隨機效應模型。並對ETTH急性治療和CTTH預防治療的不同藥物單藥治療的療效和安全性進行排序概率估計。秩圖、排序概率圖和證據網絡圖的結果將以圖形形式顯示出來。累計排序將通過累計排序曲線(SUCRA)下的表麵來估計每個TTH處理的累計排序。當一種治療方法肯定是最好的時SUCRA為1，當一種治療方法肯定是最差的時SUCRA為0，值越高表明療效或安全性越好。21
異構性的評估
利用Q統計量和I²指數對異質性進行量化。我們認為p<0.1或I²≥50%表明至少中度異質性。22在這種情況下，我們將使用隨機效應模型。否則，將使用固定效應模型。
評估不一致
節點分割模型將評估直接和間接證據之間的不一致性，這是一種直接的解釋，對比直接和間接證據的估計。23p<0.05表示在特定的閉環中直接估計和間接估計不一致。
評估的相似性
所有間接分析都基於這樣一個基本假設，即正在進行比較的試驗中的研究人群非常相似，可以進行彙總，類似於薈萃分析。24將定性地比較各研究之間在臨床和方法學特征上的相似性，如患者基線數據和試驗設計。
敏感性分析
我們將通過一係列敏感性分析來評估我們結果的穩健性:具有高偏倚風險的排除試驗、每次迭代刪除一項研究，以及同時使用固定效應和隨機效應模型。
發表偏倚和小研究影響的評估
如果有10項或10項以上的研究報道某一特定結果，我們將分別對每種治療進行比較，使用漏鬥圖來評估發表偏倚。小型研究的影響將在網絡元回歸模型中進行測試，該模型根據研究的規模進行區分。
亞組分析
可能的亞組分析將根據患者的年齡和給藥途徑進行。
軟件
貝葉斯框架中的NMA將使用JAGS V.4.2.0進行，在R V.3.4.4中使用' gemtc '、' R2WinBUGS '、' lattice '和' coda '包。25
評估證據的質量
將使用針對成人TTH的不同藥物單一療法的療效和安全性的建議分級評估、開發和評價方法來評估證據的總體質量。根據這五個因素的存在，將RCT證據質量分為高、中、低或極低質量證據:(1)設計和實施的局限性;(二)證據間接性;(3)無法解釋的異質性或結果不一致;(4)結果的不精確性;(5)高發表偏倚概率。16
患者和公眾參與
在這份手稿的發展過程中沒有病人或公眾的參與。這項工作完成後，我們將通過開放獲取出版物傳播我們的研究結果。
討論
在不同類型的頭痛中，TTH可能是最常見的，但研究最少。3 26根據初步指南檢索結果，目前至少有11個指南推薦了40多種不同的藥物單一療法用於急性治療ETTH和預防治療CTTH。然而，由於缺乏一致性，這些建議無法就ETTH和CTTH初始治療的最佳選擇提供明確的答案。因此，我們提出了一個NMA來定量綜合現有的關於ETTH和CTTH不同藥物單藥治療的直接和間接證據。將介紹每種競爭治療的療效和安全結果的相對排名。我們期望這項研究的結果將促進患者、臨床醫生和醫療保健提供者在使用藥物治療TTH患者方麵的決策。
我們將注意到這項研究的局限性。首先，排除非英語和非漢語研究可能會導致發表偏倚。其次，我們將排除非rct出版物，以支持我們隻納入高質量證據的意圖。最後，本研究未納入聯合治療TTH的文獻，可能影響本研究的推廣。
致謝
我們要感謝Editage (www.editage.com)，以在準備這份手稿期間提供語言上的幫助。我們也要感謝張玉清博士和陳傑克先生提出的有用建議。
參考文獻
腳注
發表患者同意書不是必需的。
RX和JT的貢獻相當。
貢獻者RX、JT和HL構思了研究並起草了手稿。JT和YW提供搜索策略和專業建議。RX和YW進行了初步搜索。JT和HL為NMA方法論提供了指導。YC和HL提供了關於TTH的治療、結果和相關知識的專業知識。所有作者閱讀、嚴格審查並批準提交的最終稿。
資金本研究由廣東省中醫院中醫藥科技專項基金(資助號:YN2015MS22)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。