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目標調查之間的聯係使用苯二氮卓類藥物(BZD)和chronic-onset卒中後肺炎的風險。
設計以人群為基礎的propensity-matched回顧性隊列研究。
設置台灣全民健康保險的研究數據庫。
參與者新診斷為中風病人在2000年到2012年之間被確定,傾向得分匹配後,7516名患者。其中,3758名患者接受BZDs卒中後,3758沒有。
結果測量小時為發展中卒中後肺炎1月根據BZD使用使用Cox比例風險回歸模型進行評估。根據累積劑量(cDDDs)定義分析BZDs和分層的年齡和性別也執行。
結果在平均隨訪時間為4.4年,1027名患者在BZD組和478例non-BZD隊列發達卒中後肺炎超過1個月。患者使用BZDs卒中後肺炎風險較高比那些不使用BZDs(每1000人每年52.2 vs32.6,調整人力資源(aHR) = 2.21, 95%可信區間(CI) = 1.97 ~ 2.48, p < 0.001)。分析了基於累積BZD劑量顯示所有BZD用戶子組與肺炎的風險更高。明顯的病人服用1 - 90,91 - 365 > 365 cDDDs BZDs分別為2.28 (95% CI = 2.01 - 2.58;p < 0.001), 2.09 (95% CI 1.77 = 2.47;p < 0.001)和2.08 (95% CI 1.72 = 2.52;分別為p < 0.001)。之間的重要聯係BZD使用和增加肺炎風險堅持即使分層子組以年齡和性別。
結論BZD使用與風險增加有關chronic-onset卒中後肺炎。
- 苯二氮平類藥物
- 中風
- 肺炎
- 隊列研究
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
這個回顧性隊列研究基於全國人口數據庫,包含一百萬例隨機抽樣從台灣的人口。
這是第一次大規模的研究來證明苯二氮卓類藥物使用和肺炎風險之間的關聯在中風患者長期隨訪的時間。
因為數據不允許某些臨床信息的檢索(例如,病人的生活方式和身體,精神或實驗室檢查數據),因此我們不能控製或調整這些潛在混雜因素在我們的分析。
介紹
肺炎是最常見的一種嚴重的並發症,發生中風後,1影響到三分之一的中風患者。2 3先前的研究表明,卒中後肺炎是獨立與可憐的預測,包括較高的發病率和死亡率,減少功能的結果。1 4 - 6卒中後肺炎可分為兩種類型根據發生時間:1月內急性發作時指的是肺炎發達的中風事件,而慢性發病1個月後被稱為肺炎發達中風。7卒中後肺炎也是一個相當大的財政負擔醫療係統。8因此,預防卒中後肺炎發展戰略是一個重要的臨床問題。
的調節器γ-amino丁酸型(GABA受體一個)、苯二氮卓類(BZDs)被廣泛用於治療各種疾病,如失眠、焦慮、肌肉痙攣和癲癇。9先前的研究已經假定BZDs可能增加肺炎的風險,可能由於夜間和白天鎮靜,願望和可能的風險增加抑鬱的免疫細胞。賣地然而,使用BZD和肺炎的風險增加之間的聯係已經被其他有爭議的研究,在14到18歲因此這些因素之間的關係尚不清楚。
相當比例的中風幸存者BZDs規定,由於高患病率的卒中後心理問題,如失眠、抑鬱和焦慮。17日19日20雖然肺炎是一種嚴重的並發症,可導致預後不良,據我們所知,之前隻有一個研究解決BZD使用之間的相關性和患者卒中後肺炎的風險發展;此外,研究短期隨訪期間使用。17事實上,調查chronic-onset卒中後肺炎在長期隨訪期中風幸存者仍然缺乏。因此,我們進行了一項以人群為基礎的回顧性隊列研究來評估之間的聯係使用BZD和chronic-onset卒中後肺炎的風險中風幸存者的大樣本研究期間。
方法
數據源
我們進行了一項以人群為基礎的回顧性隊列研究通過分析索賠數據來自台灣的國民健康保險研究數據庫(NHIRD)。國家健康保險覆蓋台灣的計劃,這是1995年3月,是由政府發起的,是一種強製性的全民健康保險實施單一付款人係統,覆蓋了超過99%的台灣居民和有合同在台灣97%的醫院和診所。數據在當前的研究中從縱向健康保險數據庫獲得2000 (LHID2000)的一個子集NHIRD代表數據庫包含一百萬人的公司在2000年在台灣注冊受益者。為研究目的,LHID2000係統,隨機抽樣由國家衛生研究所從台灣人口。數據庫包括所有住院病人的醫療索賠,門診、急診和家庭護理服務。在釋放數據庫之前,有關個人身份的信息加密保護病人隱私和數據安全。21日22國家衛生研究所獲得批準之前使用LHID2000在這項研究中。診斷疾病編碼導出使用國際疾病分類,第九次修訂,臨床修改(ICD-9-CM)。NHIRD這個編碼被認為是高度可靠,因為保險索賠調查醫療報銷專家和編碼係統經曆了同行評議。23
研究人群
我們之前的研究中使用的相同的數據庫使用。22數據庫由成人患者(年齡≥20年)最近診斷為中風發生在2000年和2012年之間;患者被的主要放電診斷中風(ICD-9-CM代碼430 - 437)。“索引日期”指的是最近診斷為中風診斷的日期,而“指數住院”被定義為並發中風住院治療。排除標準為本研究如下:(1)中風前的2000 - 2012年研究的曆史時期,(2)肺炎索引日期前1年的曆史,(3)並發肺炎的診斷指數住院期間和/或(4)指數住院期間死亡。
接觸BZDs
在台灣,BZDs由管製藥品、控製和患者隻能獲得這些藥物通過醫生的處方。我們確定了BZD處方後寫LHID指數住院使用處方數據庫。然後研究人口分為BZD和non-BZD軍團。BZD隊列包括卒中後患者使用任何BZDs在隨訪期間,雖然non-BZD隊列由病人沒有規定BZDs卒中後。評估不同BZD劑量的影響,我們把BZD隊列分成三個組使用定義的每日劑量(DDD) methodology-a世衛組織建議的度量單位用來評估藥物的處方量的主要指示一個成年人。注意,DDD方法廣泛用於管理藥房索賠數據的調查。21日23使用這種方法,我們計算了累積DDD (cDDD)通過確定所有BZDs的分發DDD的總和。這個值被用來量化BZD研究隨訪期間使用。因此,BZD隊列分為1 - 90,91 - 365 > 365 cDDD子組。
結果評價和敏感性分析
本研究的主要結果被定義為發生chronic-onset卒中後肺炎指數住院後,被一個放電的診斷肺炎(ICD-9-CM碼480 - 486)。為了提高這一結果的準確性,隻有肺炎患者需要住院治療。根據先前的研究,chronic-onset卒中後肺炎的定義是肺炎的發展在1個月後中風的發病率。7作為本研究評估chronic-onset卒中後肺炎、肺炎診斷30天內的中風事件被排除在外。識別患者的肺炎住院服務利用ICD-9-CM編碼已被驗證和顯示精度高。24從索引中所有受試者隨訪日期直到第一次出現肺炎、死亡或直到2013年12月31日。死亡定義為一個病人退出全民健康計劃,25先前的研究已經表明,這是一個準確和可靠的代理死亡日期。26日27日分析分層以年齡和性別也執行。
此外,檢查是否診斷為肺炎中呈現一個門診將影響我們的結果,我們進行了靈敏度分析。對於這個分析,診斷肺炎事件被定義為那些在隨訪期間無論診斷呈現在住院或門診。
協變量和傾向得分匹配
基線特征,如人口數據、社會經濟地位、並發症和臨床條件下,獲得使用還款憑證數據和ICD-9-CM和程序代碼。預先存在的疾病被定義為一種疾病診斷住院服務期間至少有一次或兩次門診年內訪問索引日期之前。Charlson發病率指數計算根據信息與預先存在的並發症有關。28基本藥物的使用被定義為任何藥物至少30天前一年的指數。中風嚴重性代理獲得相關信息的基礎上,指出指數住院期間臨床狀況。這些信息包括診斷代碼偏癱和失語,操作/程序代碼頭部手術,機械通風和重症監護室的利用率,如前所述在我們先前的研究。22日29日此外,據估計美國國立衛生研究院的中風尺度(署)分數計算代表神經缺陷的嚴重程度,將分數從聲明的中風嚴重性指數(SSI)——衡量專門開發使用台灣NHIRD聲明的數據與一個公式由謝長廷等(估計署= 1.1722×SSI−0.7533)。30 31SSI已經在先前的研究驗證,與署高度相關,順向中風後功能的結果。33節此外,一些並發症可能發生卒中後也可能導致混淆的影響。因此我們計算額外Charlson發病率指數在隨訪的終點,使用數據並存病從端點日期之前。社會經濟地位決定根據病人收入和居住城市化水平。基於公司保費收入,訪問,被分為四個級別(新台幣≥40 000,20 000 - 39 999 - 999和經濟上依賴)。城市化是分為五個層次,一級對應最城市化的地區。34詳細描述的收入和城市化水平被描述在我們的先前的研究。22日29日
為了減少群體之間的選擇性偏差,傾向得分匹配進行平衡患者基線特征,包括年齡、性別、收入水平、城市化水平、並發症、Charlson發病率指數,中風嚴重性代理和藥物使用(表1)。邏輯回歸模型用於計算一個傾向得分的概率估計BZD協變量使用基於所有基線為每個BZD用戶和非用戶。不重複使用近鄰匹配的方法(卡尺寬度等於0.2 SD的傾向評分分對數),我們用non-BZD用戶匹配每個BZD用戶。22 35 36
統計分析
BZD和non-BZD群組之間的連續變量是使用獨立t相比,在分類變量使用χ相比2測試。kaplan meier方法進行估計患肺炎的風險,和生存率較被用來比較累積發病率曲線之間的差異。單變量和多變量Cox比例風險回歸模型來計算小時獨聯體和相應的95%發展中卒中後肺炎;所有列在基線特征表1調整時進行多變量Cox比例風險回歸模型。消除可能的偏見造成的死亡率,競爭修改Cox比例風險回歸模型用於調整競爭風險事件。25 37差異被認為是具有統計學意義的雙邊概率值< 0.05。所有統計分析使用占據V.13。
病人和公眾參與
由於本研究使用鑒定二級數據,患者和公眾並不直接參與本研究,需要同意放棄。
結果
人口特征
傾向得分匹配後根據中列出的基線特征表17516新發病患者中風被包含在我們的研究中。在這些病人中,3758收到BZDs分為BZD隊列,而3758沒有收到BZDs分為non-BZD隊列。盡管大多數基線特征是均衡的傾向得分匹配後,顯著差異被發現關於基線的睡眠障礙發生率和患者的比例使用降壓藥、抗焦慮藥;然而,實際的差異是次要的(表1)。
根據使用BZD chronic-onset卒中後肺炎的風險
在一個平均4.4年的隨訪中,1027名患者在BZD隊列(52.2/1000組),與478年相比病人non-BZD隊列(32.6/1000組),得了肺炎。kaplan meier分析顯示累積BZD肺炎的發生率顯著高於non-BZD隊列(生存率較,p < 0.0001) (圖1)。Cox比例風險回歸模型顯示,使用BZD卒中後肺炎的風險增加有關一元(原油HR = 1.95, 95% CI = 1.75 ~ 2.17, p < 0.001)和多變量模型(調整人力資源(aHR) = 2.21, 95% CI = 1.97 ~ 2.48, p < 0.001) (表2)。
kaplan meier曲線累積發生率的肺炎患者和沒有BZD卒中後使用。BZD,苯二氮。
分析根據不同累積BZD劑量
患者在所有三個cDDD子組有更高的患肺炎的風險比non-BZD隊列。明顯的1 - 90,91 - 365年和365年> cDDD子組是2.28 (95% CI = 2.01 - 2.58;p < 0.001), 2.09 (95% CI 1.77 = 2.47;p < 0.001)和2.08 (95% CI 1.72 = 2.52;(分別p < 0.001),表3)。
分析年齡和性別分層後
使用BZD和肺炎的風險之間的聯係發展的中風患者年齡和性別分層後進一步分析(表4)。使用這種方法,我們發現在BZD肺炎的風險大大提高用戶比非用戶在兩個年齡子組(< 65歲:aHR = 2.42, 95% CI = 1.84 ~ 3.17, p < 0.001;≥65歲:aHR = 2.11, 95% CI = 1.86 ~ 2.40, p < 0.001)。此外,BZD用戶有肺炎的風險增加男性(aHR = 2.46, 95% CI = 2.13 ~ 2.84, p < 0.001)和女性(aHR = 1.83, 95% CI = 1.50 ~ 2.22, p < 0.001)子組(表4)。總之,這些結果表明,使用BZD卒中後肺炎的風險增加有關不論年齡和性別。
敏感性分析的結果
敏感性分析,考慮診斷肺炎事件無論在住院或門診,BZD使用獨立與患肺炎的風險增加(調整HR = 1.94, 95% CI = 1.77 ~ 2.14, p < 0.001)。結果不同累積劑量的BZDs我們主要分析還揭示了一種模式。詳細的統計值在線補充材料(網上所示補充表S1)。
討論
這種基於propensity-matched回顧性隊列研究調查之間的關係BZD使用和chronic-onset卒中後肺炎的風險。我們觀察到病人處方BZDs卒中後肺炎的發病,是2.21倍的患者沒有BZDs規定。我們所知,這是第一次大規模的研究證明BZD使用和風險之間的關聯chronic-onset卒中後肺炎長期隨訪時間。
我們的結果是一致的與之前報道的研究集中在一般人群。9 - 11例如,先前的觀察性研究發現54%到176%的風險增加肺炎發展BZD用戶與non-BZD相比用戶(相對風險或:1.54,91.8610和2.76。11然而,其他觀察研究報道相互矛盾的結果,顯示出負麵的或者非重要BZD使用之間的關係和肺炎的風險。14日16例如,前一個病例對照研究參與者年齡≥65歲BZD使用之間沒有發現顯著的相關性和肺炎風險;然而,隻有87 BZD用戶被發現在所有的肺炎病例納入研究。14另一個橫斷麵研究使用30天、60天、90天的窗口顯示保護BZDs對肺炎的風險的影響,但在一段相對較短的研究和關注。18
肺炎是一個重要的並發症風險增加的中風患者由於明顯的願望和dysphagia-associated microaspiration,以及stroke-induced免疫抑製。6 7 38急性發作卒中後肺炎,1月內發展的中風事件,主要是與明顯的願望和stroke-induced免疫抑製。6 7然而,盡管明顯的願望和免疫抑製逐漸減弱中風後恢複,沉默的願望或microaspiration仍有可能發生下呼吸道,導致chronic-onset卒中後肺炎。7 39BZDs通常用於中風病人的中風患者的心理問題的17日19日20;先前的研究已經表明,BZDs可能與免疫細胞的願望和抑鬱的風險增加。賣地我們所知,隻有以前的研究集中於BZDs和肺炎之間的關係在中風患者並沒有透露BZD使用之間一個重要的相關性和卒中後肺炎的風險;然而,在這項研究中,研究隨訪期間識別卒中後肺炎隻有90天。17相比之下,目前的研究主要集中在慢性卒中後評估階段肺炎了中風後1個月,7包括一個大樣本大小和長期隨訪期間(平均隨訪時間4.4年)。目前的研究顯示chronic-onset肺炎的風險顯著增加中風幸存者使用BZDs (aHR = 2.21),即使仔細控製社會經濟地位,重要的並發症,中風嚴重性代理和伴隨的藥物。此外,子群分析,是根據執行累積BZD劑量和年齡和性別分層,結果也顯示了類似的模式,進一步加強我們的發現。肺炎是最常見的一種嚴重並發症後中風和不僅會導致糟糕的功能性結果還高死亡率和財務負擔,我們相信,我們的研究解決了知識差距對卒中後患者的臨床管理。
雖然確切的生物機製BZDs對肺炎的影響尚不清楚,一些假設已經被報道。一個以前的動物研究表明BZDs可能負麵影響通過激活GABA免疫功能一個免疫細胞受體,從而幹擾/單核細胞和巨噬細胞損害細胞因子釋放,吞噬作用和細菌殺死能力。12此外,BZDs可能增加發生誤吸的危險減少下食管括約肌壓力,誘發上呼吸道肌肉的放鬆,和令人沮喪的吞咽反射,最終導致咽功能障礙。11 13 40探索這些假設機製進一步的研究是必要的。
本研究的優勢包括其龐大的樣本大小,使用全國人口數據庫,並提供足夠的力量來評估的影響BZDs卒中後肺炎的風險發展在長期隨訪的時間。方麵的研究設計也提供了更好的證據比先前的研究,用病例對照或流行病學橫斷麵設計。此外,執行傾向得分匹配之前分析,然後利用多變量Cox比例風險回歸模型與調整死亡率競爭讓我們排除一些偏差和保證的重要來源混雜因素仔細控製。
以下目前的研究也應該承認的局限性。首先,因為數據庫不允許某些臨床信息的檢索(例如,病人的生活方式和身體,精神或實驗室檢查數據)。雖然我們的研究設計確保了控製的幾個變量,未知或無法預測的混雜因素可仍然存在。其次,通過使用鑒定要求,我們無法獲得病人的細節分析肺炎病史和識別的確切機製;因此,我們無法確定是否造成的肺炎是願望。第三,我們分析執行根據不同累積劑量BZD沒有透露一個明顯的量效關係。很難完全避免偏差信號觀察性研究,評估藥物治療或幹預的效果。因此,不明身份的存在殘餘混雜因素(即潛在的影響目的:需要BDZ處方,其他風險,等等)從本研究不能完全排除。因此,進一步的前瞻性臨床試驗是必要的,以解決這些可能的偏見和確定卒中後使用BZD和肺炎風險之間的因果關係。最後,診斷的準確性編碼無法直接證實由於匿名NHIRD政策執行。 However, only patients who were hospitalised under a primary diagnosis of stroke were included in our study population. The identification of stroke and pneumonia using ICD-9-CM coding in inpatient services has been previously validated and shows high accuracy.24 41 42此外,聲稱被健保局定期和隨機檢查證實診斷準確性。考慮到醫院和醫生在台灣嚴重罰款在誤診的實例和編碼錯誤,我們感到自信的有效性標準用於中風和肺炎病例納入本研究。
結論
總之,這基於propensity-matched回顧性隊列研究表明BZD使用和風險增加之間的關聯chronic-onset卒中後肺炎。但是,還需要進一步的大規模前瞻性研究來確定可能的因果關係。
引用
腳注
病人同意出版不是必需的。
H-KH和C-HL同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者研究和設計概念:S-ML H-KH C-HL。收購數據:S-HY H-KH。分析和解釋數據:S-ML、S-HY C-CL, H-KH C-HL。起草文稿:S-ML H-KH。至關重要的修訂:S-ML S-HY、C-CL H-KH C-HL。
資金作者並沒有宣布具體資助這項研究從任何公共資助機構,商業或非營利部門。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準該研究機構審查委員會批準慈濟醫療中心(REC沒有。irb104 - 131 c)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明內的所有相關數據。沒有額外的數據是可用的。