條文本
PDF
文摘
介紹autoantibody-mediated自身免疫性疾病的臨床特點是多樣化。然而,醫療和相關的並發症是相似的,也就是說,長期副作用的發生和病人的問題,很大一部分是無。因此,需要新的治療選擇。Bortezomib、蛋白酶體抑製劑,有效治療多發性骨髓瘤和數據從實驗模型和案例報告顯示autoantibody-mediated自身免疫的治療的效果。在我們的研究中,我們將決定治療血液病中的作用效果在一個共享代理參數對臨床療效,即自身抗體水平的變化,我們選擇了作為主要參數。
和分析方法我們設計了一個花絮”階段試驗完全n = 18難以患者患有重症肌無力,係統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎將bortezomib附加處理以已有的療法。主要終點是自身抗體的變化水平治療後6個月。次級終點包括處方藥、特定疾病臨床分數和生活質量的措施和日常生活活動。
道德和傳播安全參數包括周圍神經病變的神經生理學和臨床症狀以及潛在中樞神經係統副作用由嗅覺和神經心理測試。研究已通過當地倫理委員會和第一個參與者已經登記。這個概念驗證研究將有助於改善我們的理解等離子體特異性治療方法,評估其安全性和有效性在降低血清抗體水平調解自身免疫性疾病。
我們計劃發布我們研究的最終結果在同行評議的期刊上發表,在國際會議展示我們的發現。
試驗注冊號碼NCT02102594。
- 免疫學
- 神經學
- 風濕病學
- 神經肌肉疾病
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
我們的小說研究設計允許我們包括三個不同的autoantibody-mediated自身免疫性疾病通過自身抗體水平的變化作為共享主要終點。
這個概念驗證研究小患者團體旨在生成數據支持一個更大的三期臨床試驗。
安全措施包括一個詳細的神經生理學和神經心理學評估為了檢測可能感情的外圍或中樞神經係統。
介紹
盡管臨床表現的多樣性,許多自身免疫性疾病的特點是一種常見的病理生理學與致病性自身抗體的產生導致自身免疫攻擊身體的各種網站,如神經肌肉突觸,腎髒或關節。1 - 3治療autoantibody-mediated自身免疫是相似的在不同的醫學領域,主要依賴於糖皮質激素和其他免疫抑製藥物咪唑硫嘌呤、黴酚酸酸、環孢黴素等。近年來,頻譜可用的治療方法,進一步擴大了治療性抗體針對例如B細胞或細胞因子。4 - 6然而,目前治療通常會導致有害的副作用,還充分病人沒有反應的一個重要部分。因此高疾病活動仍在繼續。這可能是由於這一事實尤其是所謂的長壽的漿細胞對最新的治療選項除了自體幹細胞移植是預留給絕望的情況下。7盡管免疫抑製治療,這些不斷抗體產生細胞持續幾年甚至幾十年,主要負責慢性疾病和嚴重程度。因此,有一種強烈的醫療有關這些疾病需要新的治療選擇的替代品。
Bortezomib (Velcade)已經被批準用於治療多發性骨髓瘤(plasmocytoma)。8其作用機製,抑製蛋白酶體,導致細胞凋亡的細胞,例如流轉高蛋白腫瘤和骨髓瘤細胞。9重要的是,漿細胞,由於高蛋白營業額不斷分泌抗體,對bortezomib很敏感。符合這一點,最近的研究在實驗模型顯示在血液病中的作用顯著影響autoantibody-mediated自身免疫性疾病,如係統性紅斑狼瘡(SLE)或重症肌無力(MG)。10 - 12此外,最近的報告病例係列的bortezomib-treated係統性紅斑狼瘡和門冬氨酸enzephalitis病人支持有益作用bortezomib autoantibody-mediated自身免疫治療。13日14最近的一項多中心雙盲試驗啟動血液病中的作用效果評估係統性紅斑狼瘡不能報告中決定性的結果有效性,作為停止由於不良事件是非常高的。15然而,在不同形式的前瞻性研究調查bortezomib autoantibody-mediated自身免疫在人類迄今為止從未進行。
我們假定bortezomib減少漿細胞數量和自身抗體生產無關的特定抗體的目標或疾病。減少抗體水平應該減少疾病活動therapy-refractory患者抗體介入毫克等自身免疫性疾病,係統性紅斑狼瘡和anticitrullinated肽/蛋白抗體(ACPA)陽性類風濕關節炎(RA)。
這些疾病的共同點,特定的抗體,即antiacetylcholine受體(乙酰膽堿受體),anti-double-stranded DNA (anti-ds-DNA)和ACPA,不僅是診斷標記。它們也可以用於衡量疾病活動和治療成功,即臨床改善和減少各自的個體內的相關自身抗體血清水平。16-23因此,治療急性疾病複發的治療措施包括血漿置換或immunadsorption針對快速減少抗體水平。
和分析方法
客觀的
TAVAB-trial的目的是檢查的安全性和治療效果在血液病中的作用autoantibody-mediated患者目前治療難治性自身免疫性疾病。我們的假設是bortezomib導致抗體滴定度明顯降低,從而導致臨床改善。此外,疾病選擇性血液病中的作用效果分析,將使我們獲得知識的潛在針對疾病的效果。根據試驗的結果,可以設想確認第三階段的研究。
研究設計
TAVAB試驗是一個研究者發起的,前瞻性unicentric, non-randomised, non-placebo控製,單臂概念驗證研究。共18例,n = 6毫克,係統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎耐火材料目前的標準治療策略將與bortezomib以插件的方式。Bortezomib將被應用在兩個治療周期的四個皮下注射1.3毫克Bortezomib / m2身體表麵。對於肝功能不全或周圍神經病變,藥物劑量根據製造商的規格將減少。為預防皰疹病毒再活化肺孢子菌jerovici,在bortezomib周期和一個額外的3周,治療的患者每天200毫克的阿昔洛韋,960毫克的甲氧苄氨嘧啶/ sulfamethoxazol每周3次是強製性的。
在兩個治療周期之間,有一個10天的時間間隔。後的第一個10天安排後續訪問,最後bortezomib應用程序,然後每月後續訪問計劃6個月。這是緊隨其後的是兩個可選的後續訪問在6個月的時間間隔。將測量以下參數:生命體征、基本臨床狀態,伴隨的藥物,目前針對疾病的症狀和成績,生活質量和日常生活活動成績,基本的實驗室參數,針對疾病的抗體滴定度(anti-AChR, anti-ds-DNA anti-ACPA)保護性抗體血清(麻疹、破傷風、白喉和腮腺炎)跡象的感情中樞或周圍神經係統不良事件和特定免疫參數,如數量的循環漿細胞/爆炸和B細胞的分布,CD4和CD8 T細胞和樹突細胞(見子集圖1)。
幹預和訪問時間表TAVAB審判。AdL,日常生活活動;NP-testing,神經心理測試;PNP型測試、臨床檢查多神經病的跡象,也就是說,腱反射檢查,感覺係統和電動機檢查的檢查;生命質量,生活質量。
病人和公眾參與
這項研究的目的是基於需要新的治療選擇autoantibody-mediated標準治療自身免疫性疾病患者的耐火材料。Patient-oriented二級端點包括問卷評估特定疾病的生活質量和日常生活活動。患者沒有積極參與研究設計、招聘或行為。最終分析後,研究結果將向參與者解釋的要求。
沒有公眾參與研究設計。
包含和排除標準
入選標準
我集團(毫克)
確認診斷毫克,根據德意誌公司協會的指導方針毛皮Neurologie。
隻有難以重大疾病患者活動(例如,在篩選評分≥10)將包括,例如,在研究進入一個長期免疫抑製治療不包括皮質類固醇,如硫唑嘌呤或mycophenolat酯必須已經使用了至少1年。另外,如果病人不采取任何免疫抑製治療研究,至少一種類型的免疫抑製必須已經使用在過去已經停止由於無效或副作用。
住院病人一定是至少一次在過去管理的免疫球蛋白或血漿置換治療由於肌無力的危機。
在血清抗體檢測anti-AchR研究條目。
在血液病中的作用時間點的管理,必須有一個最小間隔1個月的上屆政府的免疫球蛋白或血漿置換。
第二組(係統性紅斑狼瘡)
證實了係統性紅斑狼瘡的診斷根據美國風濕病學院(ACR)標準。
檢測anti-dsDNA抗體的血清。
分類成“治療難治性”被定義為高疾病活動以一種係統性紅斑狼瘡疾病活動指數(咽部)得分≥8盡管免疫抑製(靜脈注射環磷酰胺、硫唑嘌呤或mycophenolat酯標準劑量超過3個月)。
在血液病中的作用時間點的管理,必須有一個最小間隔3個月的上屆政府的高劑量皮質類固醇治療或血漿置換。
第三組(RA)
確認診斷RA基於歐拉/ ACR標準。
分類成“治療難治性”被定義為一個重大疾病活動與疾病活動得分至少6個月28 (DAS-28)≥3.2,盡管至少兩個疾病修改抗風濕藥物在過去。
檢測血清中類風濕因子和/或ACPA抗體。
在血液病中的作用時間點的管理,必須有一個最小間隔3個月的上屆政府的高劑量皮質類固醇治療或血漿置換。
對所有組
年齡從18歲到75歲。
能夠和願意提供知情同意。
如果在生育年齡,病人和他們的各自的合作夥伴必須使用高效的避孕方法,或者一個禁欲的異性戀活動必須得到確認。
負尿妊娠試驗檢查(如適用)。
排除標準
我集團(毫克)
前胸腺切除術小於1年的曆史研究。
第三組(RA)
應用腔內或全身糖皮質激素治療急性惡化在最近4周之前檢查如果不是管理框架的常規治療方案。
腫瘤壞死因子-α在篩選前的最後3個月封鎖。
在篩選前的最後3個月叫療法。
在篩選前的最後3個月Abatacept療法。
為組織》
B-cell-depletion療法在過去的9個月。
腎功能不全與腎小球濾過率低於40毫升/分鍾。
充血性心力衰竭證實左心室射血分數< 40%。
不受控製的心律失常。
動脈壓力升高pulmonal > 50毫米汞柱,TLCO / VA < 40%。
肝硬化(孩子A、B或C)。
預先存在的感覺或肌肉運動的多神經病≥2級前14天內根據NCI CTC AE標準研究。
帶狀皰疹複活的跡象在研究條目或嚴重的複活的曆史,也就是說,包括眼、耳、腦或一個大的身體表麵。
人與曆史與當前活動的係統性感染或嚴重的病毒感染(巨細胞病毒、EBV)在過去的6個月前篩選。
活躍的乙型肝炎和/或C或已知的艾滋病毒感染。
現在或過去的(研究進入前5年)惡性腫瘤,除了多發性骨髓瘤,胸腺瘤/胸腺癌。
已知bortezomib、甲氧苄氨嘧啶/ sulfamethoxazol,阿昔洛韋過敏或不耐受。
患者臨床上顯著的肝、腎或骨髓功能障礙定義為以下實驗室值篩選。
血紅蛋白< 8.5 g / L。
白細胞計數< 2.5×109/ L。
Thrombocytes < 100 /問。
ASAT / ALAT > 3.5倍高於上層參考價值,除了在一個係統性紅斑狼瘡複發或持續的藥物治療的副作用,例如,azathioprin。
膽紅素> 2.0 mg / dL。
懷孕或母乳喂養。
任何疾病,主要研究者的意見可以顯著減少病人的容忍能力治療計劃。
任何醫療、精神或其他條件,大大限製了病人的能力,了解患者信息,宣布知情同意,遵守研究協議或完成這項研究。
病人被監禁或製度化。
缺少權限保存並處理pseudonymised數據研究中。
現在或過去(3個月)參與另一個介入研究。
主要和次要的端點
主要終點是定義為各自的致病性抗體的血清濃度的變化在每個檢查的疾病(例如,anti-AChR毫克,anti-dsDNA係統性紅斑狼瘡和anti-ACPA RA) bortezomib治療後。更準確地說,血清滴定度比較測量的個體內的相對變化前的第一個應用程序值後6個月治療血液病中的作用(V16)計算。所有抗體滴定度是衡量ELISA在臨床實驗室對這些測試官方認證。
二次端點包括特定的自體抗體的變化滴定度測量治療前與多個時間點相比,在研究過程中。臨床參數都是基於常規的體格檢查以及針對疾病的臨床評分。詳細,這些MGFA分類時表示,評分,咽部得分,BILAG得分,係統性紅斑狼瘡響應者指數,RA DAS-28和ACR響應標準。此外,二次端點包括特定疾病的生活質量評估和日常生活活動MG-Qol, MG-ADL, Lupus-Qol, RA-Qol,哈克(健康評估問卷)係統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎。此外,comedication分析全球體液免疫和治療效果是衡量保護性抗體滴定度的分析。
此外,一個詳細的監測變化的各種免疫參數,例如,激活漿細胞數量、分布的B細胞、CD4和CD8 T細胞和樹突細胞子集和濃度的可溶性介質包括在這項研究。
統計方法
試驗設計為概念驗證研究和不針對檢測顯著臨床療效對特定疾病的分數。然而,主要的假說認為血清抗體水平作為代理參數改變個體內的疾病活動,由bortezomib預計將顯著降低。進一步的目標是收集數據,以使權力分析和樣本容量規劃以後的三期臨床試驗證明在血液病中的作用能力改善臨床結果。
針對疾病的血清抗體水平的相對變化相比之前和之後6個月完成治療血液病中的作用被定義為主要終點。對於所有的疾病在這個研究的焦點,抗體水平被認為是作為代理參數對於臨床活動,為每個病人,計算相對變化的統計分析主要終點不區分這三種疾病。
總之,18例將參加這項研究。對數據從一個案例一係列係統性紅斑狼瘡患者bortezomib對待,我們預計平均減少病原的抗體滴定度約為60% (SD 20%)。這等於3的效果。這種假設和預期的退學率在20%左右,顯著減少應該檢測(雙向測試,α= 0.05,配對t檢驗和電力99%)。
二級端點預計變化在以下參數:
(減少)疾病嚴重程度(臨床評分)。
(增加)的生活質量(QoL-score)。
(增加)有關日常生活活動能力(AdL-score)。
(減少)劑量的免疫抑製comedication。
(減少)保護性抗體(流行性腮腺炎、麻疹、風疹、帶狀皰疹、肺炎雙球菌、巨細胞病毒)。
(減少)自體抗體滴定度在單個時間點在血液病中的作用和完成後政府與基線相比。
(減少)的抗體生產plasmablasts /細胞和外周血中的可溶性介質濃度。
上述二次端點測量在多個時間點bortezomib應用程序和更改之後決心開始治療前相比。所有參數分析特定疾病以探究的方式。
二級端點的描述性分析單個時間點的平均值的決心和SD或者正態分布數據的中位數和四分位範圍。
安全
安全監測包括生命體征,臨床檢查多神經病的跡象,也就是說,腱反射檢查,檢查的感覺係統和電機檢查,心電圖、常規實驗室分析和不良事件登記。神經生理學神經傳導測量,評估/評估嗅覺功能和神經心理學測試之前和之後完成bortezomib政府專門旨在檢測外圍的感情或中樞神經係統。
傳播
這項研究協議是發表在這個雜誌。獨立的研究結果最終結果將向公眾提供在同行評審,國際期刊。
討論
目前的治療選擇autoantibody-mediated自身免疫不能直接攻擊罪魁禍首疾病發病機理和長期性,即細胞自身抗體產生等離子體。7然而,根據其作用機理,9實驗證據10 - 12和案例報告,13日14我們相信bortezomib可能提供一個有趣的新的治療選擇。因此,我們已經啟動了TAVAB試驗,旨在探討治療潛在的抑製蛋白酶體在嚴重影響bortezomib毫克,係統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎患者耐火材料標準治療。這項研究的一個特殊方麵是我們正在測試一種新的治療選擇在三個不同的使用主要終點指標相關的所有三種疾病。這是唯一可能的,因為三種疾病的共同點,抗體水平可以被視為替代臨床疾病嚴重程度的參數。第16 - 26頁通過確定相對bortezomib治療前後血清自身抗體水平的變化,我們可以計算數據從所有包括患者證明藥物的功效對我們研究的主要終點無論個人的障礙。
與我們的第一個研究係統性紅斑狼瘡13日15作為唯一的改變通常的協議與bortezomib治療MM,我們不co-administer地塞米鬆的病人。這樣做的原因是,我們想要排除血清抗體滴定度變化所引起的,而地塞米鬆比bortezomib本身。一般來說,我們使用一個協議與石井的研究等15最近報道高退出率由於副作用。還有待我們研究是否會受到類似的退出率的影響以及是否可能是一個SLE-specific問題。
與此同時,這項研究已經開始,報名為係統性紅斑狼瘡和MG患者在預料之中,這兩個指標的設想招生數量應該在2018年實現。然而,到目前為止,我們不能包括任何RA病人在我們的研究中,即使改變我們對RA病人入選標準。這可能是由於這樣的事實,新的治療方案,也就是說,木菠蘿抑製劑,被批準用於治療風濕性關節炎。
為了克服這個問題,我們已經改變了我們的研究協議按照監管機構負責。我們決定保持18例總數恒定;然而,現在我們將包括患者要麼毫克,係統性紅斑狼瘡或RA按誰漲。這將導致更多的MG患者和係統性紅斑狼瘡,而包括RA患者將會降低。在最極端的情況下,沒有RA病人將包括血液病中的作用,因此RA針對疾病的影響很難估計。然而,通過保持包括病人的總數不變,我們仍然能夠在血液病中的作用分析安全和治療效果一般autoantibody-mediated自身免疫性疾病患者。bortezomib-treated MG和係統性紅斑狼瘡患者的數量在我們新的研究協議是增加的,我們有可能揭示具體影響這些疾病在一個更強的基礎上。當然,少量的包括患者可能仍然被限製。
Bortezomib已經用於治療多發性骨髓瘤好幾年了;因此,潛在的副作用非常有名。因此,治療醫生和病人有可能影響估計的潛在好處治療相對於潛在的副作用的風險。由於當前的經曆這種物質,我們假設特別是周圍神經病變和皰疹病毒再活化為我們的患者可能是一個潛在的風險。然而,bortezomib誘導神經病變通常是可逆的-不太嚴重的情況下甚至一個劑量的調整是充分預防長期的神經損傷。複活的應該可以預防皰疹病毒預防性治療與阿昔洛韋納入我們的研究設計。
在我們的研究中,包括兩個測試為了專門監控在血液病中的作用影響中樞神經係統。為此,我們將評估嗅覺和神經心理學bortezomib前後的性能管理。總之,在整個研究中,患者仔細監控的副作用,因此我們相信嚴重持久的副作用是可以接受的風險低。
總之,我們認為我們的研究提供了一個好機會為小說在autoantibody-mediated疾病治療策略鋪平了道路。病人被包含在我們的研究中都患有嚴重的慢性疾病通常需要頻繁的人住院,顯著影響患者的生活質量。這些患者通常在長期治療與當前標準療法有時還伴有嚴重副作用。我們不針對本研究證明一個重要的臨床改善。然而,我們認為我們的主要終點,這是一個重要的個體內的減少自身抗體血清水平通過bortozomib應用程序,重要的判斷bortezomib有能力改善autoantibody-mediated紊亂的臨床過程。因此,我們的研究將有希望使我們能夠證明和計劃第三階段的臨床試驗來證明治療血液病中的作用功效MG,類風濕性關節炎和係統性紅斑狼瘡。
試驗狀態
當前協議(V.1.4) 2017年8月24日被批準。第一個協議版本2014年7月17日被批準。招聘研究開始於2014年10月31日,預計將於2019年6月完成。
確認
作者要感謝所有的參與者。
引用
腳注
病人同意出版不是必需的。
貢獻者SK,助教,跳頻和概念化的研究。SK, SM, UG,助教,跳頻,我寫了研究協議,UG負責統計計算。所有作者(SK, SM, UG,助教,跳頻和我)寫道,編輯和批準了手稿。
資金這項工作是支持的德意誌Forschungsgemeinschaft (DFG)贈款EXC 257 (AM)和SFB650 TP17 (FH,)和TRR130 TP15 (FH,)。我們承認德國研究基金會的支持(DFG)和開放獲取出版基金柏林夏洛——夏洛蒂的出版費用。資金來源沒有影響試驗設計、試驗實施、數據處理、數據分析或寫的手稿。作者將獲得最終的審判的數據庫。
相互競爭的利益我收到酬金Alexion擔任科學顧問委員會,和他說話者的諾華、Alexion Grifols。所有其他作者無利益衝突與此相關的研究報告。
倫理批準研究協議被當地倫理委員會審查和批準,也就是說,Ethik-Kommission des蘭德斯柏林,Bundesinstitut毛皮Arzneimittel和Medizinprodukte (BfArM)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。