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文摘
介紹減肥減肥手術後(BS)常與改善認知和大腦結構性複蘇。然而,改善認知BS並不總是表現出後患者,事實上,在某些情況下甚至有認知能力的下降。長期後果的BS減肥,肥胖和相關疾病而言,很難確定由於研究隨訪時間短、小樣本大小。
BARICO研究的目的英航riatric手術Rijnstate和Radboudumc神經我法師和Cognition在Obesity)是確定的長期影響減肥後BS對大腦功能和結構,使用敏感的神經心理測試和(功能)磁共振成像(MRI) (f)。二次研究端點與脂肪組織代謝和炎症狀態的變化,肝髒和腸道,大腦結構和功能的關係。減肥的可能相關性,腸道微生物群組成變化和神經心理學將調查結果。
和分析方法數據從150年荷蘭BS患者(年齡在35 - 55歲,男性和女性)將收集在不同的時間點在2個月前和手術後10年。神經心理學測試,問卷調查、血液、糞便和組織樣本收集之前,期間和手術後測量認知的變化,微生物群,代謝活動隨著時間的推移和炎症。子群的75名參與者將接受(f) MRI與執行功能(由Stroop任務),灰色和白色卷和腦血流量。回歸分析將用於探索減肥和結果之間的聯係的措施。
道德和傳播這項研究已經被醫學道德委員會審查批準CMO地區阿納姆和奈梅亨(NL63493.091.17)。研究結果將發表在同行評議期刊和會議。
試驗注冊號碼NTR7288。
- 肥胖
- 減肥
- 減肥手術
- 神經影像學
- 認知
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
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本研究的優點和局限性
第一次減肥研究、神經影像、神經心理測試和代謝和組織病理學參數將結合調查的影響減肥減肥手術後對大腦功能和結構。
收集和調查多個代謝參數(從血液、獲得各種組織和微生物群)可能有助於揭示了關係,和底層機製,肥胖和大腦功能和結構之間的關係。
減肥手術後隨訪10年,額外的知識將會聚集在長期減肥對認知功能的影響。
隻有減肥手術病人都包括在這項研究中,所以不管結果generalisable肥胖患者一般需要進一步調查。
介紹
在最近的二十年裏obesity-induced疾病,如心血管疾病、2型糖尿病(T2DM)病人體內,一直的一個主要醫療當今社會的挑戰。1除了眾所周知的代謝並發症,肥胖可能導致大腦結構變化,認知障礙和神經退行性疾病。2 - 5此外,體重增加和認知障礙之間存在直接關係。6 - 9改進和可能減少obesity-induced疾病,抑製認知障礙和降低神經退行性疾病,可持續的長期減肥肥胖患者必須實現。非手術治療肥胖,如限製飲食和體育活動,經常令人失望的長期影響,尤其是在病態肥胖患者(體重指數(BMI)超過40公斤/米2)。10 11減肥手術(BS)是一個快速和可持續的體重下降。特別是,通常執行roux - en - y胃旁路手術(RYGB)導致迅速減肥,往往伴隨著緩解2型糖尿病,高血壓(HT)和dyslipidaemia (DL)。12日13RYGB限製性和malabsorptive(微量營養素)外科手術;它不包括的主要部分胃、十二指腸和空腸的第一部分的食物,導致,其中,荷爾蒙和腸道微生物群的變化。14日15腸道微生物群變化後RYGB組成增加腸道微生物群的多樣性,增加的相對豐度放線菌和厚壁菌門門,在相對豐度的降低擬杆菌門門。然而,報道的影響的研究相當不一致,還需要進一步的研究。16日17
除了減肥和伴隨疾病的緩解,RYGB手術也與認知功能的改善。18 19這可能與多個代謝參數,如收縮壓、甘油三酯濃度。20.代謝並發症也可能出現在肥胖患者由於幹擾代謝器官之間的相互作用如脂肪組織、肝髒和腸道。尤其在中年肥胖(年齡35 - 55)據報道導致認知能力下降,增加患癡呆症的風險。然而,參與這個organ-organ相聲機製還缺乏了解。4月21首先,提出的一種機製是改變信號的內髒和腹部脂肪組織;脂肪組織作為一個獨立的內分泌器官釋放一些激素、蛋白質和細胞因子,稱為發病。肥胖與功能失調的白色脂肪組織,因此發病的失衡,如瘦素和血管緊張素水平上升,低脂聯素水平和omentin。25日26日特別是,內髒脂肪組織產生不利的發病與更多的代謝並發症與皮下脂肪組織相比。的觀眾重要的是,脂肪組織的分布倉庫兩性之間的不同。總的來說,男性比女性更多的腹部和內髒脂肪積累。30.此外,女人有更高層次的瘦素和脂聯素等發病。31日32這種不平衡在發病可能誘發炎症在幾個器官如肝髒、內髒和血管內皮。後者導致動脈粥樣硬化,最終導致腦血流(CBF)的變化。25
第二,之間的信號,在其他器官,如肝髒,可能會改變患者的肥胖。例如,肝髒分泌hepatokines,如胰島素樣生長因子1,硒蛋白P,白細胞細胞衍生chemotaxin, B和hepassocin胎球蛋白,間接影響到大腦的功能和結構。33 34
第三,肥胖的人腸道微生物群組成不同於非肥胖者,影響代謝過程,體重和肥胖引起的並發症。35 36微生物群參與了肥胖和體內平衡但通過食欲和飽腹感也會影響能量平衡信號到大腦。腸道微生物群也影響大腦產生神經遞質和短鏈脂肪酸(前體),或通過細胞因子通過免疫係統。37 38BS導致快速改變腸道微生物群組成通過改變食物攝入量,腸道修改由於手術本身和代謝改善,最終導致腸腦溝通的變化。15 39 40因此,代謝器官,如肝髒、內髒脂肪組織和腸道微生物群,可能構成新的治療靶點。盡管長期的結果尚未清楚,腸道微生物群已成為典型藥物治療的目標。37
肥胖與CBF受損有關,這可能會導致大腦中的氧氣和能量供應不足,最終損失的白色和灰色物質的完整性。41 42低水平的CBF的前額葉皮層與減少在執行功能和情景記憶測試中的表現。42 43即使在阿爾茨海默病的前驅階段,CBF的變化可以被探測到動脈自旋標記(ASL),這可能會被用來作為神經退行性疾病的早期生物標誌物。44然而,這項技術需要進一步優化,因此幾個財團正在美國手語的實現灌注磁共振成像臨床應用提供足夠的圖像和診斷工具。45
此外,肥胖與灰質和白質的變化有關,而得以成像使用擴散張量成像(DTI)和分布形態測量學的分析基於t1掃描。46個47這些結構性變化尤為突出在大腦區域管理獎勵尋求抑製控製和食欲。48 49有跡象表明快速複蘇的結構異常發生後b,但是長期研究數據缺乏。50 51
此外,在注意力障礙,患者執行功能和內存通常報道肥胖。18 19認知障礙在肥胖之間可能是可逆的,不同認知域,然而長期隨訪研究稀缺。減肥手術的縱向評估父項目是迄今為止最廣泛的縱向研究關注認知變化後病人的廢話。調查顯示,持續改進3年手術後認知領域的關注,執行功能和記憶。19
基本原理
認知利益後,b不同樣表現出跨病人和認知領域。然而,確切原因仍知之甚少,和潛在的分子機製仍然是難以捉摸的。從相對較短的BS病人的隨訪時間和小樣本的研究綜述,很難詳細說明肥胖及其相關疾病的長期後果。在這項研究中,與肥胖相關的認知障礙的潛在機製將由縱向調查研究關聯認知的大腦變化,血清和血漿的價值觀,和腸道微生物群組成。最後,代謝和組織病理學參數(時間點的手術)將獲得研究協會或相關性是否肥胖相關代謝障礙之間存在特定的器官和大腦的功能和結構。據我們所知,這是第一個研究在人類研究大腦結構和功能的變化,和脂肪組織改變,肝髒功能和腸道微生物組,後BS-induced減肥。此外,這是第一個研究在減肥結合神經成像的研究中,認知和廣泛的生物標記的分析。
BARICO研究的主要目的英航riatric手術Rijnstate和Radboudumc神經我法師和Cognition在Obesity)是確定的長期效果的減肥措施BS後大腦功能和結構。二級目標是提供係統,依據負責功能性和結構性下降肥胖者。因此,器官的代謝和炎症狀態活檢將決定一起通過血漿/血清分子特征分析。此外,腸道微生物群的成分會隨著時間的推移,監控以獲得知識腸腦軸。
本研究將有助於更好的健康運動的發展,醫療和減弱的影響肥胖預防。本文描述了設計和BARICO研究的協議。
和分析方法
研究人群
患者篩查,發現符合BS基於油炸指南將被要求參加。52總共150名患者將被納入研究。一些具體的入選標準是:(一)患者願意進行神經心理學測試,完成自我報告問卷和文檔簽署知情同意;(B)年齡35 - 55歲之間;和(C)病人必須經過RYGB。腹腔鏡antecolic antegastric RYGB過程將被執行(膽胰肢體的150厘米,100厘米)營養性肢體。本研究的排除標準:(一)以前或現在嚴重神經或精神疾病;(B)懷孕;和(C)治療與任何抗生素、益生菌和益生元3個月之前或在任何時候在研究過程中(不包括術前預防)。子組的75名患者將被包括在MRI substudy,這一組額外的入選標準是:(D)病人願意接受MRI掃描和磁共振掃描儀中執行任務;和(E)右(均勻樣本,減少方差)。 The standard exclusion criteria for the MRI subgroup include: (F) claustrophobia; (G) epilepsy; (H) pacemakers and defibrillators; (I) nerve stimulators; (J) intracranial clips; (K) infraorbital or intraocular metallic fragments; (L) cochlear implants; (M) ferromagnetic implants; (N) circumference above the MRI space capacity; and (O) colour blindness. The study is registered at the Netherlands Trial Register (trialregister.nl: NTR7288).
研究設計
在幾個時間點(4 - 8周術前;6,24個月;和5,術後10年(圖1)),許多認知測試和問卷調查將被執行,和他們的結果評估。此外,血液(8小時後禁食期)和排泄物將收集到的所有患者(n = 150)(時間點血,糞便4 - 8周術前,術後6 - 24個月(圖1))。術,幾個組織切片將收集和處理。醫療評估,包括人體測量和信息並存病,將評估4 - 8周期間術前和術後所有的時間點。一個示意圖所示的研究的概述圖1。一亞組病人(n = 75)將另外獲得(功能)核磁共振(MRI) (f)掃描4 - 8周術前和術後24個月。在整個研究期間(10年),患者將通過電話聯係信,至少每年一次,以確保最好的跟蹤速度。
招聘程序和同意
病人了解這項研究通過信件和電話前至少2周標準訪問(4 - 8周RYGB手術前)。訪問期間,病人會單獨接收更多的信息關於這個研究及其目標。之後,研究人員將進一步闡明研究和病人可以要求額外的信息。如果他們決定參與,滿足入選標準,將獲得知情同意。盡管肥胖人口由女性多於男性,其目的是為平等的性別分布在招聘期間(即研究人口組成的> 30%男性和女性> 30%)。1招聘將在2018年8月和2020年8月。
結果測量
主要結果措施是神經心理學測試成績,CBF值,海馬體積,平均擴散係數(MD)和分數各向異性(FA)灰質和白質(分別代表完整性),和血氧水平依賴(BOLD)反應在Stroop任務。結合神經影像學和神經心理學測試會給我們更多的信息關於大腦的結構變化以及是否與腦功能的變化。二次措施包括(組織病理學和生化測定)組織收集的健康狀況,腸道微生物群組成變化(空腸粘膜和糞便)和血液循環介質的分析(血漿和血清),以及生活方式和飲食習慣與認知功能和腦結構。結合肝髒的病理狀態的信息,腸道,脂肪組織和相應循環介質從血漿/血清樣本,獲得和在手術之前,將提供洞察器官相聲,讓新陳代謝健康生物標誌物特征的識別。代謝健康受試者的差異可能與特定的信號分子的概要文件,這可能與認知功能有關。
(功能)核磁共振
對象將被掃描3 t MAGNETOM Skyra磁共振掃描器(德國西門子、醫療行業、埃朗根)使用32路頭線圈。核磁共振成像協議包括:t1 3 d magnetisation-prepared快速gradient-echo序列解剖參考和分析(TR / TI / TE 2300/1100/3.03女士;8°角翻轉;立體像素大小:1.0×1.0×1.0毫米),白質病變的fluid-attenuated反轉恢複序列可視化(TR / TI 5000/1800女士;立體像素大小:1.0×1.0×1.0毫米)和diffusion-weighted MRI掃描使用同步多層回波平麵成像探測微觀結構屬性(重複時間/ echo (TR / TE) 3275/91.4女士;立體像素大小:1.9×1.9×1.9毫米;6×b = 0 /毫米2,42×b = 900 s /毫米21800年代,83×b = /毫米2)。允許離線失真校正的圖像,7 b = 0 /毫米2卷將獲得使用相同的序列parameters-except倒k-space讀出軌跡。一個美國手語序列將用於量化CBF (TR / TE 2500/12女士;立體像素大小:4.0×4.0×4.0毫米)和多波段,多次回聲平麵成像序列將被用於測量大膽的對比在Stroop任務(TR / TE 1500/12.4, 34.3, 56.2女士;75°角翻轉;立體像素大小:2.5×2.5×2.5毫米;視野210毫米;51橫向片交叉順序)。完整的掃描協議需要45分鍾,這兩個時間點,相同的:磁共振掃描器,頭部線圈和序列將被使用。後項目質量保證保證了常規MRI偽測量。
認知能力評估
認知能力的所有參與者將使用一個廣泛的神經心理學測試電池測試如下詳細。一般認知能力評估蒙特利爾認知評估(MoCA)將被使用。53注意力測試功能,靈活性分測驗從注意力的測試性能將使用(2.3)。54這種靈活性的任務集中在對象之間的轉移注意力。工作記憶將評估通過數字廣度分測驗從荷蘭語言版本的韋氏成人智力Scale-Fourth版。55參與者將不得不重複的一係列數字向前或向後順序,或數字排序。控製口語單詞聯想測試(COWAT)將被用來確定語言流暢。56參與者必須想出盡可能多的單詞開頭三個指定的字母在60年代(每個字母)。情景記憶將通過最直接的評估和延遲回憶故事分測驗的Rivermead行為記憶測試。57控製和正確的參與者之間的差異在發病前的情報,言語智商將使用荷蘭版本的估計國家成人閱讀測試基線。58美國華人博物館、情景記憶測試和COWAT並行版本,為了避免material-specific學習效應在重複測試。此外,標準化的測試,驗證了使用跨年齡範圍寬,具有良好的可靠性測試。一起,這些測試將提供一個很好的概述整體認知能力的病人,包括工作和情景記憶、注意力、語言流暢和執行功能。教育水平也將記錄按照荷蘭教育係統使用七個類別被教育的最低水平(1和7是最高的)。59
評估生物測量
在幾個時間點(圖1),禁食(至少8小時)將收集參與者的血液樣本。標準程序,經典的參數,比如幾個維生素(維生素B12、維生素D和葉酸)和血脂(甘油三酯和膽固醇),將被測量。特殊利益被器官相聲的循環介質,如細胞因子、oxylipids,發病,荷爾蒙和炎症標記物(如c反應蛋白,血清澱粉樣蛋白A,血管細胞粘附分子1,轉化生長因子β),以及代謝物(來自器官或微生物群)評估通過代謝組學,膽汁酸和生物活性等短鏈脂肪酸,和其他脂質物種(非針對性lipidomics)。
除了血液樣本,將收集的糞便(圖1)使用家裏的糞便收集工具”為了監控腸道微生物群的變化並與他們家裏的認知和大腦的結構和功能。此外,了解微生物群在腸道粘膜,粘膜棉簽將收集在手術過程中在空腸(兩個地方;150和250厘米Treitz韌帶)和胃袋。
新陳代謝活躍的器官如肝髒和脂肪組織與大腦直接或間接的相互作用,這些器官的活檢將收集和分析組織病理學和生物化學水平。從皮下組織切片將收集,腸係膜、網膜脂肪組織、肝髒和空腸。從這些器官組織切片將評估潛在的病理生理過程,並最終定義係統子組。
調查問卷
在幾個時間點(圖1)標準化的問卷調查對生活方式、教育、手術成功率和飲食習慣將評估。大多數的問卷是日常實踐接受BS Rijnstate醫院的患者。體育活動將通過Baecke問卷和抑鬱症狀評估將評估貝克抑鬱量表二世。60 61評估參與者的食物/營養攝入和飲食行為患者將被要求填寫一個吃兩天的日記(一個工作日和周末的一天)。生活質量將會評估形式上36。62年最後,通過減肥BS將評估的結果分析和報告結果的係統。63年
更具體地說,Barratt衝動Scale-1164年和行為抑製/激活係統65年調查問卷在衝動和獎勵敏感性作為獎勵敏感性和衝動都以前被認為導致飲食過量。66年事實上,一些方麵的衝動和獎勵敏感性有關飲食和體重管理。67年
醫療評估
在研究(在幾個時間點圖1)醫療評估將人體測量,如體重、長度、腰圍和血壓,將量化。體重指數的計算方法將在米體重除以身高的平方。多餘的體重百分比(% EWL)(定義為體重除以術前體重超標,與超重定義為體重超過正常體重指數為25公斤/ m2)將計算在手術後時間點,類似於全身體重百分比(% TBWL)(定義為體重除以術前體重)。b在減肥方麵的成功將被定義為持續減肥EWL大於50%。
此外,數據等並發症2型糖尿病,HT和DL和相關藥物將收集手術前和手術後各個時間點上。並發症將使用以下定義標準:2型糖尿病的空腹血漿葡萄糖≥7.0更易/ L和糖化血紅蛋白≥48更易與摩爾(糖化血紅蛋白≥6.5%)或使用口服抗糖尿病的胰島素治療;HT使用抗高血壓藥物治療;DL的他汀類藥物的使用。
數據管理
數據管理將使用研究經理處理(雲9健康解決方案©),軟件和數據管理工具,建立一個遵循良好的臨床實踐指南。68年每一個變化的數據記錄在一個日誌係統,可以追蹤。參與者將隻能通過一些具體識別代碼標識。一位研究人員將保持一個獨立的參與者識別代碼列表相匹配的一些具體識別代碼與參與者的名字。文件將會由調查員維護嚴格的信心。
樣本大小
神經心理學的力量計算任務是基於數字廣度的結果分測驗中執行類似的研究。19預期的標準化效果至少0.3和0.7的相關性,所選樣本150例足以達到90%的力量。MRI的動力計算參數是基於FA參數的變化研究了et al。51預計標準化效果的大小至少0.03和0.5的相關性包括75名患者MRI組力量足以達到90%。顯著性水平的基礎上,按順序排斥的多個測試過程討論親眼見識等(用於核磁共振成像參數的神經心理學測試3%和2%)一直在考慮計算的力量。69年包含子組的150名患者的75核磁共振掃描一直被視為足以回答研究的問題有足夠的力量。
分析主要結果的措施
作為主要結果措施,基線水平的成像參數(如醫學博士和FA)將與神經成像的結果相比,結果手術後24個月(包括% TBWL因素模型)。接下來,認知測試的得分從五個不同的時間點進行分析並與% TBWL。每一個因變量將在一個單獨的線性混合模型模擬。% TBWL將被用作一個因素。不同的變量,如抑鬱得分,年齡和性別,(如果合適的話)包括在模型中。對於每個模型,我們將決定哪些變量包括不明原因的因素減少變異。為多個結果正確的措施,親眼見識的順序描述排斥的多個測試過程等將使用(更多的信息在網上補充材料)。69年他們會分析數據使用SPSS (Windows V.25)和R (V.3.5.1 Windows)。認知測試和成像參數,p值< 0.03和< 0.02,分別將被視為具有統計學意義。
二次分析結果的措施
次要結果測量、代謝和組織病理學參數(期間收集的分析從組織獲得手術)將分析橫向比較研究以及彼此之間的相關性,並與大腦功能和結構。此外,潛在的機製相聲沿著腸腦軸將由縱向調查分析重點建立大腦結構和功能變化之間的相關性和循環介質或糞便微生物群組成的變化。皮爾森相關分析將用於調查潛在變量之間的相關性。
數據監控
每年,數據監控和審計將由一個獨立的專業Rijnstate醫院的監控。每年,總結進展將提交倫理委員會和荷蘭試驗(trialregister登記。問:NTR7288)。
病人和公眾參與
病人和公眾沒有參與這項研究的設計。然而,結果將通過電子郵件傳播的研究參與者,時事通訊和社交媒體平台研究結果後發表。
討論
BARICO研究是一項前瞻性研究專注於減肥對認知功能的影響和BS後大腦結構。這將是用敏感的神經心理學測試覆蓋最重要的領域,(f) MRI在Stroop激活任務和一些核磁共振技術,如DTI和美國手語。闡明代謝功能障礙的影響,肥胖對大腦功能和結構,血漿和糞便樣本收集和分析了縱向,期間將收集和活檢的關鍵代謝器官RYGB和橫向比較分析。
廢話後,隻有有限數量的長期研究證明改善幾個認知領域,包括記憶力、注意力和執行功能。18 19此外,它已經表明,肥胖者灰質和白質低卷,和白質密度改變,健康人相比,一些研究顯示這些腦結構異常的快速複蘇後BS。50 51例如,Tuulari等顯示,減肥和腦組織恢複之間的因果關係。50大約25% - -30%的病人不將達到足夠的減肥(EWL≤50%),從而可以研究減肥的影響後BS對大腦功能和結構。
本研究的力量可能是手術後長期隨訪期限:24個月的神經成像參數和10年的神經心理測試。此外,嚴格的納入標準對中年患者的年齡範圍確保一個好的表示。此外,大多數研究b患者大多由女性,但同樣重要的是占的脂肪組織分布的變化是由性別差異引起的。30.
本研究的另一個優點是神經影像學和神經心理測試。與代謝和組織病理學的分析參數(獲得的血液,器官切片和微生物群),這意味著多個代謝之間的關係,神經影像學和/或認知參數調查(如發病,生物活性脂質(短鏈脂肪酸)和器官功能障礙)的綜合方法。自RYGB影響腸腦溝通,可能會有有益的改變脂肪組織功能,和/或BS後恢複大腦功能和結構。70年15微生物群的縱向分析,結合循環和認知功能gut-derived代謝物的分析結果,可能允許識別介質來源於腸道微生物區係相關的認知和認知能力下降的預防。
BARICO研究有可能成為第一個展示周邊和中樞神經係統之間的相互作用在人類減肥後,尤其是它將問題的角色和大腦的參與,和脂肪組織、肝髒和腸道微生物群,減肥後引起的廢話。
總之,BARICO研究將揭示肥胖之間的關係和潛在機製和大腦功能和結構。這個信息可以用來開發更好的醫療保健以及可能對預防肥胖和相關疾病。
引用
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腳注
地址結束,來自自由克什米爾同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者地址結束,來自自由克什米爾的構思和設計研究。DV寫文章和發展協議加上地址結束,來自自由克什米爾,EJH和家鄉。EJH地址結束,來自自由克什米爾主要調查人員和DV是主要調查員。MW, LND IACA、EA、RK和RPCK coinvestigators在參與中心。所有作者批判了批準的內容和最後的手稿。
資金這項工作是由Rijnstate-Radboudumc促進基金的資助。組織病理學和生物化學分析將在協作與荷蘭進行應用科學研究組織(TNO)代謝健康研究(荷蘭萊頓)與TNO支持的研究項目生物醫學健康和全球共享的研究項目,Radboudumc的倡議,Rijnstate和TNO。
相互競爭的利益不是必需的。
病人的同意不是必需的。
倫理批準醫學道德委員會審查CMO地區阿納姆和奈梅亨(NL63493.091.17)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。