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摘要
簡介基因組學時代肥厚性心肌病(HCM)的基因檢測給遺傳谘詢帶來了獨特的挑戰。HCM基因組中常規包含的基因數量顯著增加，其中許多基因與疾病相關的證據極少(如果有的話)。因此，不確定的基因發現的可能性更大。與有風險的親屬溝通這一信息的責任在於指示病例(先證者)。我們開發了一種通訊工具，以協助將遺傳結果傳遞給先證者。我們之前已經證明了這種幫助是可行和可接受的，現在已經開發了一種研究方案，用於遺傳谘詢師領導的包含交流幫助的幹預的隨機對照試驗。
和分析方法這是一項前瞻性隨機對照試驗。我們將研究遺傳谘詢師領導的幹預對使用定製設計的交流輔助工具返回先證者遺傳結果的影響。我們的目標是提高知識和賦權。這項試驗的主要結果是先證者將遺傳結果傳達給有風險親屬的能力和信心。次要結果將評估遺傳知識、對服務的滿意度、遺傳谘詢的結果和對遺傳信息的心理適應。
道德和傳播本研究已獲得悉尼地方衛生區倫理審查委員會(X16-0030;22/01/2016;這項試驗的結果將作為手稿提交給同行評審的期刊發表，並提交給國內和國際會議發表。
試驗注冊號碼ACTRN12617000706370。
- 心肌病
- 遺傳學
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
本研究將評估一種溝通輔助工具的有效性，以提高肥厚性心肌病(HCM)患者與高危親屬溝通基因檢測結果的能力和信心。
本試驗的結果將為HCM基因檢測的遺傳谘詢實踐提供參考，也可廣泛應用於其他遺傳性心髒病。
我們的局限性包括研究結果的普遍性，這對於實施幹預的專業多學科診所是正確的，但可能不能代表接受基因檢測的更廣泛的HCM人群。
隨著基因組技術的不斷發展，基因發現的不確定性和複雜性可能會隨著時間的推移而增加。
簡介
背景和理論基礎
基因組學時代的基因檢測為家庭遺傳谘詢帶來了獨特的挑戰。肥厚性心肌病(HCM)是一種臨床異質性遺傳心髒病，其特征是在沒有高血壓等負荷條件下無法解釋的左心室肥厚。1該病的患病率為1 / 200-500，是最常見的遺傳性心髒病之一，臨床表現可從無症狀到心力衰竭或心源性猝死。2在HCM的設置中，對指標病例(先證者)的基因檢測可以提供寶貴的信息，使有風險的親屬有機會進行級聯基因檢測，以尋找家族特異性變異的存在或不存在。3.第一步往往是最具挑戰性的，需要識別有足夠證據證明因果關係的變體。
遺傳谘詢是基因檢測過程中的一個關鍵方麵，也是了解遺傳風險、家族史特征和情感支持的一個重要方麵。4在臨床環境中，檢測前和檢測後的遺傳谘詢應包括對遺傳風險和有風險親屬的臨床篩查指南的討論。5這使無症狀有風險的親屬能夠就其風險做出積極、知情的決定，包括計劃生育決定。
患者如何理解並將這些遺傳信息傳達給有風險的親屬，對於確保患者從基因檢測中獲得最大價值至關重要。這種溝通的任務依賴於家庭中的先證者。目前澳大利亞的做法和隱私法規定，在大多數情況下，醫療保健提供者不與親屬聯係以披露風險信息。因此，為了傳達遺傳結果或風險信息，先證者必須充分了解他們從醫療保健提供者那裏收到的信息。一些研究表明，這可能是有問題的，有些人可能不會記住或理解呈現給他們的信息。6
現有的知識
目前，據文獻估計，20%到40%的親屬仍然不知道相關的遺傳信息，即使據報道他們已被告知其風險，也不采取行動。7號到9號已經確定了許多影響有關遺傳風險的家庭溝通的因素，包括複雜的家庭動態、內疚、焦慮和性別;然而，這些因素很難在一個或兩個遺傳谘詢課程的背景下作為改進的領域。7 8 10 11在遺傳谘詢過程中，有幾個階段可能會影響遺傳結果的交流和接受適當的篩查。
我們的團隊和其他人已經展示了一些會對家庭溝通產生負麵影響的障礙。在一項對接受綜合基因檢測的HCM患者的定性研究中，許多患者報告不確定結果在家庭間傳遞較少。12此外，這些結果經常被誤解。例如，在這個隊列中，結果不確定的先證者認為這些結果錯誤地令人安心，或者相反地表明他們的疾病“更糟糕”或“不同”。這導致了一種誤解，認為他們的結果是不可遺傳的，因此，沒有發生與親屬的溝通。12支持這些發現的是，一般的遺傳學文獻強調，風險感知和對結果的理解雖然各不相同，但可能很差、不準確和不完整。13日14
有證據表明，基因谘詢師在解決一些溝通和知識障礙方麵是有效的。15 - 17日幹預的一個關鍵領域是在檢測後遺傳谘詢期間。基因和風險信息可能很難理解和清楚解釋，因此，患者可能無法獲得足夠的知識，也缺乏信心將這些關鍵信息傳遞給有風險的親屬。12此外，研究表明，患者會考慮適當的時間來交流遺傳信息，並自己決定將告知哪些親屬，而不考慮專業人員的建議。7 18 19很少有資源旨在促進與高危親屬的有效溝通。因此，我們假設，提高對HCM遺傳診斷的了解將對與高危親屬的溝通、遺傳知識、對服務的滿意度、遺傳谘詢的結果和對遺傳信息的心理適應產生積極影響。
通信輔助工具的效用
當被問及家庭溝通時，大多數患者表示，在醫療保健提供者不同程度的支持下，家庭成員應該相互溝通風險。14日17日20此外，有證據表明遺傳谘詢在協助這一過程方麵是有效的。15 16 20霍奇森等21發表了一項隨機對照試驗，評估遺傳谘詢電話幹預對家庭內部遺傳信息交流的影響。在測量與遺傳服務的接觸時，他們發現幹預組和對照組之間沒有顯著差異，但在高危兒童組的亞分析中，主要結果有顯著改善。重要的是，主要的結果測量是與遺傳服務的接觸，這可能很難確定，可能不是最準確的有效性測量，也不是溝通努力的直接反映。
決策和溝通輔助工具或家庭信件等資源可為這一進程提供額外的支持，但還需要更多關於功效的數據。15 19 21 22決策或溝通輔助工具是專門設計來支持患者的決策和未滿足的信息需求。有證據表明，援助在提高風險認知的知識和準確性方麵是有效的。第23 - 25此外，大多數健康信息是以書麵形式提供的，這可能不是最有效的健康溝通方法。交流和決策輔助工具提供了一種格式，其中包括可能提高信息理解、回憶和舒適度的視覺元素，特別是在衛生知識普及可能存在問題的情況下。
審判的需要
總的來說，文獻強調先驗者需要額外的支持來理解和交流遺傳結果。本研究的基本原理是支持患者對遺傳風險的理解和隨後向高危親屬溝通的關鍵差距。盡管遺傳谘詢師在傳遞遺傳信息方麵接受了專門的培訓，但患者的信息需求並不總是得到滿足，高危親屬之間的溝通可能是次優的。隨著基因檢測結果變得越來越複雜，應該探索一種以證據為基礎的方法，為患者提供遺傳知識和風險溝通。
研究目的及結果
這項隨機對照試驗的目的是確定與目前的臨床實踐相比，遺傳谘詢師領導的幹預，使用溝通輔助工具傳遞HCM基因檢測結果，是否能提高先證者向高危親屬傳達遺傳結果的能力和信心。
主要結果是先證者向高危親屬傳達遺傳結果的能力和信心，在幹預後2周進行測量。
次要結果將評估遺傳知識、對服務的滿意度、患者報告的遺傳谘詢結果和對遺傳信息的心理適應，在幹預後2周進行測量。
作為一個長期的結果，我們將係統地評估和記錄由先證者報告的家庭溝通，每隔1、3和6個月通過電話測量。進行這些電話的研究人員不會對參與者的治療部門視而不見。在這些電話中，將向先證者詢問一係列關於家庭溝通和接受家庭篩查的問題。這些電話將在收集到主要和次要結果數據後進行和分析。這是為了防止對結果的幹擾，因為電話本身可以作為一種家庭溝通幹預。網上有一個電話腳本，可以作為這些電話的指南補充材料．
和分析方法
研究背景
該試驗將在一個專門的多學科HCM診所內進行。這結合了心髒病專家和心髒遺傳顧問的專業知識。27在皇家阿爾弗雷德親王醫院這些診所就診的HCM患者將被邀請參加。
合格標準
有基因結果準備返回的HCM先證者是合格的。HCM先證者定義為家族中第一個接受HCM基因檢測的人。先證者包括那些有或沒有疾病家族史的人，隻要已經進行了基因檢測。參賽者必須年滿18歲，並由參賽者提名具備足夠的英文寫作能力。基因檢測是作為研究研究的一部分進行的，或作為之前發表的商業實驗室的一部分。28 29根據當前的臨床標準和指南，以相同的方式對所有已識別的變異進行分類。30.招聘於2017年11月開始，預計於2018年11月結束。作為正常的臨床過程，參與者將被邀請在其常規的臨床前電話中參與研究。參與臨床會診的心髒遺傳顧問(在線)將獲得知情同意補充材料)．
隨機
使用Excel (Microsoft Office)的“隨機”功能準備了一個隨機列表，同意研究的研究參與者被分配到隨機列表中的下一個數字。這個數字與控製或幹預有關。一名未參與該研究的研究人員進行了隨機分組。
樣本大小和功率計算
在研究開始之前，使用我們發表的可行性研究結果進行了功率計算。31這項試驗的主要結果是先證者將遺傳結果傳達給有風險親屬的能力和信心。來自可行性研究的數據顯示，75%的參與者將遺傳結果傳達給了有風險的親屬。假設對照組溝通率為50%，顯著性水平為5%，統計效力為80%，每組樣本量為n=21。
開發定製的通信輔助工具
我們已經開發了一種溝通工具，以協助將遺傳結果傳遞給先證者，並支持家庭溝通。此前曾報道過一項證明這種援助的可行性和可接受性的試點研究。31簡而言之，援助的發展涉及在多學科會議的同時審查文獻。開發是一個多步驟的過程，基於會議結果、文獻綜述和來自多學科團隊的經驗證據。援助地址:
基因檢測基本背景資料。
基因檢測的可能結果。
遺傳變異的分類過程概述。
對高危親屬的影響，包括家庭篩查建議。
控製臂
研究對照組的患者將通過正常的臨床實踐獲得結果。目前還沒有關於多學科臨床環境中綜合基因檢測結果返回的循證指南。正常的臨床實踐通常涉及由心髒病專家或遺傳顧問返回的遺傳結果。結果的返回通常是在臨床心髒病複習之後進行的，這通常是會診的主要目的。在大多數情況下，遺傳顧問都在場。
幹預的手臂
那些被隨機分配到幹預組的患者，在與他們的心髒病專家進行臨床複查後，將被分配一個單獨的預約時間，在那裏他們將會見心髒遺傳顧問，後者將使用溝通輔助工具返回他們的遺傳結果。
溝通援助包括基因測試的過程和風險，從診斷HCM到基因結果對有風險親屬的影響(圖2)．在“結果”下有一個章節，它講述了每一類遺傳結果的含義。這包括不確定的結果(未鑒定出變異)、意義不確定的變異和可能的致病/致病結果(圖3)．返回遺傳結果的遺傳顧問將標記出相應的結果類別，這適用於他們麵前的患者。遺傳顧問將返回遺傳結果，然後查看溝通幫助，參考個人的結果和對家庭其他成員的具體建議。屆時將有機會提問，遺傳顧問將在溝通協助文件末尾的方框中為每個家庭成員寫下具體的建議(圖4)．
例子頁來自交流援助:基因檢測循序漸進。HCM,肥厚性心肌病。
來自交流輔助的例子頁:我的遺傳結果是什麼?
通信援助:家庭篩查指南示例頁。
數據收集和成果
主要和次要結果將在單一時間點(幹預後2周)進行測量，采用由一些以前發表和驗證過的量表組成的調查。在調查中還將詢問一些人口統計問題。該調查將通過qualtrics (https://www.qualtrics.com/)，並直接連結至參加者。對於那些喜歡硬拷貝的人，它將與回郵信封一起寄出。該調查將在遺傳結果返回2周後寄出。關於基因結果披露和家庭溝通之間的最佳時間，缺乏證據。然而，考慮到在遺傳性心髒病背景下發生心律失常和猝死的風險，研究團隊認為結果披露後2周是發送調查的合適時間點。25每兩周回訪一次。
主要的結果
這項試驗的主要結果是先證者將遺傳結果傳達給有風險親屬的能力和信心。這將在單個時間點進行測量，在遺傳結果返回2周後進行。能力和信心將通過兩種方法進行評估，然後結合成一個二元結果。遺傳信息心理適應(PAGIS)量表的確定性子量表將衡量對遺傳知識的信心。32該量表衡量患者對其遺傳知識的認知和信心，該量表的項目列於箱1．隨後將這一信息傳遞下去的能力將由先證者將遺傳結果告知有風險親屬的數量來衡量。我們將把這兩種方法的分數取平均值，以確定最終分數。用於確定這一分界點的計算說明在框2．
PAGIS量表的確定性子量表
我知道我是怎麼患上肥厚性心肌病的。
我理解我的親戚因為肥厚性心肌病而麵臨的健康風險。
我確信我理解肥厚性心肌病的含義。
我知道我有可能把肥厚性心肌病遺傳給我的孩子。
我覺得我可以向其他人解釋肥厚性心肌病意味著什麼。
我感到困惑，因為對於肥厚性心肌病的含義，我得到了不同的解釋。
遺傳信息心理適應量表。
主要結果測量轉換為主要結果
措施合並
來自PAGIS的確定性子量表(測量置信度)。
告知成年一級親屬遺傳風險(測量能力)。
計算例子
示例1:
PAGIS分量表的確定性評分=18/36=0.5。
被告知風險的親屬=3/6=0.5
= (0.5+0.5 = 1)/2= 0.5
= 50%。
因此，該參與者屬於主要結果的“溝通不良”類別
示例2:
PAGIS分量表的確定性得分=30/36=0.83。
被告知風險的親屬=7/8=0.88
(0.88 + 0.83) / 2 = 0.86
= 86%。
因此，該參與者屬於這個主要結果的“公平溝通”類別。
遺傳信息心理適應量表。
總之，我們將計算PAGIS確定性子量表總分(分母為36)。這一數字將被加到被告知的親屬總數中，除以有危險的親屬總數。這個數字將被轉換成百分比。最終的分數將被轉換為一個二元結果，即與有風險的親屬溝通遺傳結果的能力和信心是否良好。根據數據顯示20%-40%的親屬不被告知他們的遺傳風險，將使用≥75%的臨界值來表示公平溝通。這個結果是專門為本研究設計的。
影響向高危親屬通報遺傳結果的因素是多方麵的。出於這個原因，我們選擇了這種組合方法來更廣泛地反映溝通過程。許多研究依賴於單一和線性的交流測量，如親屬與遺傳部門的聯係或隻與有風險的親屬自我報告的交流。為了克服這個問題，我們的目標是采用一種多維度的方法，包括先證者對他們的遺傳學知識的信心，以及與這一知識相關的行動，即與親屬的溝通。這將旨在確定先證者對遺傳信息的信心與他們自我報告的直係親屬知情百分比之間的一致性。
如前所述，PAGIS的確定性子量表將用於測量遺傳知識的置信度。32在遺傳谘詢患者視角的基礎理論和羅伊遺傳信息適應模型的指導下，26項PAGIS允許對遺傳谘詢的效果進行評估。32 33該量表旨在納入對遺傳信息的多維適應，包括五個領域:(A)非侵入性，(B)支持，(C)自我價值，(D)確定性和(E)自我效能。32已經發表了該量表效用的證據，並說明了其在評估遺傳谘詢幹預方麵的潛在用途。32
二次結果
該調查包括三個額外的量表，以評估主要和次要結果，一些關於與親屬溝通的問題，以及一些人口學問題。
遺傳知識將使用乳腺癌遺傳谘詢知識問卷的修訂版進行評估。33 34該量表最初是為評估乳腺癌遺傳谘詢中通常包含的信息知識而開發的。最初的量表是一份包含27個項目的問卷，包括遺傳學方麵的陳述，如“你50%(一半)的基因信息是從你母親那裏遺傳下來的，參與者被問及這種說法是真的還是假的。原始量表中的項目來自乳腺癌遺傳谘詢課程的詳細內容分析。原始量表具有較高的內容效度(Cronbach’s α=0.92)，能夠區分遺傳谘詢課程前後的患者。34我們修改了問題，以反映HCM的背景，包括10個項目。
將使用廣泛使用的遺傳谘詢滿意度量表來評估所獲得服務的滿意度。35最初的問卷旨在評估患者滿意度的三個維度:工具、情感和程序。33 35本次調查將使用12項簡短調查表的修訂版。
遺傳谘詢結果量表將用於評估患者報告的遺傳谘詢結果。36該問卷設計用於遺傳前和遺傳後谘詢，盡管我們在谘詢後設置中使用過它。該量表的作者使用賦權的結構來總結患者從遺傳谘詢中獲得的好處。
數據管理
所有調查數據將輸入微軟Excel。患者標識符將被移除，並分配研究代碼。主要研究人員將對患者的治療部門進行盲法，以分析主要和次要結果數據。另一名高級研究員兼主管將負責數據存儲和分析。數據將根據悉尼地方衛生區倫理審查委員會和百年研究所進行存儲。
數據分析計劃
數據將使用Prism (V.7.0)和SPSS (V.23.0)進行分析。我們將把主要結果作為幹預組和對照組之間的二元度量進行比較。我們將使用卡方分析，p<0.05為統計顯著性。對於次要結果的評估，我們將以已公布的已驗證量表評分係統為指導，對遺傳學知識、服務滿意度和遺傳谘詢結果進行評分。各量表的均分將在幹預組和對照組之間進行比較，對照組和幹預組之間的比較將使用連續數據和χ的非配對t檢驗進行分析2分類數據分析。亞組分析也將進行;具體來說，我們將比較按遺傳結果(即，致病的、不確定的或不確定的結果)分層的研究組的結果，並比較家族性和非家族性HCM先驗者，這已被證明會影響家庭溝通實踐。37
作為一個長期的結果，我們將係統地評估和記錄由先證者報告的家庭溝通，每隔1、3和6個月通過電話測量。這些電話還將衡量先證官報告的家庭篩查情況。這將根據主要和次要結果分別進行評估。我們將比較按遺傳結果(即致病、不確定或不確定結果)分層的研究組之間的結果。此外，我們將比較有和沒有HCM家族史的研究組之間的結果。
道德和傳播
傳播
這項試驗的結果將作為手稿準備，並提交給同行評審的期刊發表。此外，它將成為第一作者博士論文的一部分。這項研究的結果將提交給國際和國家科學會議，目的是展示。我們將為更廣泛的基因受眾提供一份幫助，用於他們的臨床實踐，研究數據將從作者那裏獲得。這將包括開發一種電子形式的援助。
致謝
我們要感謝Yana Smagarinsky為開發傳播輔助工具提供的幫助和Katharine Morgan為傳播輔助工具的平麵設計提供的幫助。
參考文獻
腳注
貢獻者所有作者對稿件都有貢獻，具體來說:對作品的構思或設計有實質性貢獻;工作數據的獲取、分析或解釋;對作品的重要知識內容進行起草或批判性修改;擬出版版本的最終批準;並同意對工作的所有方麵負責，以確保與工作任何部分的準確性或完整性有關的問題得到適當的調查和解決。
資金CB是澳大利亞研究生獎的獲得者。CS是國家衛生和醫學研究委員會從業者獎學金(#1059156)的接受者。JI是澳大利亞國家心髒基金會未來領袖獎學金(#100833)的獲得者。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人的同意獲得的。
倫理批準研究的所有方麵都將根據機構人體研究倫理委員會的批準進行。本研究已得到悉尼地方衛生區倫理審查委員會(X16-0030)的批準，並嚴格遵守該委員會的規定。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。