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摘要
客觀的在西非的幾內亞比紹，我們觀察到接種天花疫苗留下的疤痕與較低的HIV-1流行率相關，女性比男性更明顯。如果這代表了一種因果效應，那麼由於天花疫苗的逐步淘汰而不再接種天花疫苗的出生隊列中，女性/男性HIV-1流行率將會增加。
設計一個利用HIV調查和天花疫苗接種覆蓋率信息的生態設計。
設置幾內亞比紹城鄉。
參與者艾滋病毒調查參與者被分為天花疫苗接種率下降的年齡組(15-34歲)和天花疫苗接種率穩定的年齡組(≥35歲)。
幹預措施令人感興趣的是幾內亞比紹逐步淘汰天花疫苗。
主要和次要結果測量hiv - 1流行。
結果在兩個地點，在天花疫苗接種率下降的年齡組，女性/男性HIV-1流行率隨日曆時間增加而增加;1987-1990年15-34歲人群中女性/男性HIV-1流行率合計為1.00 (95% CI 0.17 ~ 5.99)， 1996-1997年為1.16 (95% CI 0.69 ~ 1.93)， 2006-2007年為2.32 (95% CI 1.51 ~ 3.56)(無趨勢的p值=0.04)。在天花疫苗接種率穩定的> - 35歲年齡組，女性對男性HIV-1流行率沒有增加;1987-1990年為1.93 (95% CI 0.40至9.25)，1996-1997年為1.32 (95% CI 0.83至2.10)，2006-2007年為0.81 (95% CI 0.56至1.16)(無趨勢時的p值=0.07)。
結論因此，數據與以下推論相一致:逐步停止接種天花疫苗可能使女性相對於男性更易感染HIV-1。因此，逐步停止接種天花疫苗可能促成了全球年輕個體中女性/男性HIV-1流行率的上升。由於生態學研究中存在潛在的謬誤，因此需要對結果進行仔細的解釋，這一假設需要進一步的評估。如果這個假設是正確的，天花疫苗的研究可以為HIV-1疫苗的研究提供信息。
- 不同的免疫
- hiv - 1
- 疫苗的非特異性效應
- 天花疫苗接種
- 牛痘
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
生態設計允許我們評估一個假設的推論:天花疫苗對HIV-1有保護作用，在女性中比在男性中更強。
為了增加結果的穩健性，我們使用了來自幾內亞比紹城市和農村的並行數據。
生態學研究應該仔細解釋，因為虛假的聯係可能會出現，因此有必要與現有的研究進行三角分析，以進一步評估這一假設。
簡介
1977年天花被消滅後，1980年全球停止接種天花疫苗。據報道，接種天花疫苗可以降低對不相關傳染病的易感性，1在免疫學體外研究中，天花疫苗與C-C趨化因子受體5 (CCR5)熱帶HIV-1複製減少5倍相關。2根據幾內亞比紹的疫苗接種疤痕讀數和丹麥的學校衛生記錄，我們已經表明天花疫苗(和卡介苗)與較低的HIV-1風險相關。3.HIV-1感染的校正OR女性為0.52 (95% CI 0.32 - 0.84)，男性為0.77 (95% CI 0.48 - 1.24)。在接受過多次天花疫苗的婦女中，這種關聯更強(OR為0.18 (95% CI, 0.05 - 0.64))。
我們假設，天花疫苗在女性中對HIV-1的保護作用強於男性。如果是這種情況，一個合乎邏輯的推論是，在天花疫苗接種率下降的年齡組中，女性/男性HIV-1流行率應該增加，而在天花疫苗接種率穩定的年齡組中，女性/男性HIV-1流行率不會發生變化。通過使用女性/男性HIV-1流行率，我們可以在某種程度上忽略日曆時間趨勢——如HIV-1在全球的普遍傳播和對預防和治療的日益重視——影響男女和所有年齡組。自20世紀80年代末以來，我們在幾內亞比紹的兩個隊列中對這一假設進行了檢驗。
方法
在這項生態學研究中，我們比較了在30年的時間裏，在15至34歲(天花疫苗接種率下降)和≥35歲(天花疫苗接種率穩定)年齡組中，天花疫苗接種率的變化與女性/男性HIV-1流行率的變化。所有分析都基於來自不同來源的彙總數據:我們使用了幾內亞比紹首都比紹和幾內亞比紹農村地區Caió報告的HIV-1流行率調查。4個5我們使用2005年在比紹進行的一項天花疫苗疤痕調查的基於個人的數據來模擬艾滋病毒-1型調查期間的天花疫苗接種覆蓋率。
患者和公眾的參與
由於這項研究基於之前發表的數據，4 - 6患者和公眾都沒有參與這項研究。
對天花疫苗接種覆蓋率的估計
天花疫苗通常會留下明顯的接種疤痕。我們使用了一組個人，他們都參加了在比紹進行的天花疫苗疤痕調查(2005-2007年)和艾滋病毒流行調查(2004-2006年)(先前發表過)6)以模擬天花疫苗接種覆蓋率的曆史變化(見下文)。在幾內亞比紹的城市和農村，接種天花疫苗造成的疤痕流行率是相當的。7 8在天花疫苗接種疤痕調查中，現場工作人員檢查了疫苗接種疤痕並采訪了研究參與者。現場工作人員檢查了研究參與者的上臂上的疫苗接種疤痕，並記錄了多達5個疤痕。根據疤痕的大小、顏色和總體外觀，疤痕被分為卡介苗、天花疫苗和“不確定”。
對於天花疤痕調查中的每個個體，我們計算了該個體在不同HIV調查年份(1987年、1996年、2005年和2016年)的年齡。我們對1987年、1996年、2005年和2016年每個年齡組(15-34歲和≥35歲)的總體和性別年齡標準化天花疫苗接種覆蓋率進行了近似計算，方法是用有天花疫苗接種疤痕的人數除以每個年齡組的總人數。選擇“15-34歲”人群是因為在不同的艾滋病毒調查中，他們的天花疫苗接種覆蓋率不斷下降。“≥35歲”組覆蓋年齡在35至65歲之間(登記的最大年齡)，並且在不同的HIV調查中有穩定的天花疫苗接種覆蓋率。將2016年≥35歲人群的天花疫苗接種率估算值調整為≥45歲，以確保天花疫苗接種率穩定。
一項基於比紹市天花疫苗接種登記的小型驗證研究顯示，通過使用天花疤痕作為已登記天花疫苗接種的代理，敏感性為90% (95% CI 80%至95%)(在城市登記的69名已登記天花疫苗接種者中，有62人在社區調查中有天花疤痕)。7
對女性/男性HIV-1流行率的估計
在比紹同時進行了三次艾滋病毒-1流行率調查(1987年、1996年和2006年)4Caió(1990, 1997, 2007)。52016年在比紹進行了另一項調查。9在這些隨機選擇的家庭調查中，所有年齡在15歲或以上的人在接受知情同意的情況下接受了采訪和艾滋病毒檢測。在幾內亞比紹，注射毒品幾乎不存在，10自1987年以來，對輸血進行了艾滋病毒篩查4；因此，HIV-1幾乎隻通過性行為傳播。
HIV-1調查的結果是按性別和從15歲開始的10歲年齡組報告的。基於這些數據，我們構建了一個數據集，按性別、年齡組(15-34;≥35)和HIV-1狀態。將年齡限製在35歲的原因是，幾內亞比紹最後一次天花疫苗接種運動是在1975年，學齡前兒童很少接種疫苗7結果在艾滋病毒調查年份中，15-34歲人群中接種天花疫苗的人數減少。2016年的綜合估計數僅基於比紹，因為Caió沒有開展艾滋病毒調查;在本次調查中，年齡範圍改為≥45歲，以確保穩定的天花疫苗接種覆蓋率。
兩個特定年齡組的女性/男性HIV-1流行率本身就很有趣，而且，通過使用這種比較，我們可以在某種程度上忽略日曆時間趨勢，如HIV-1的傳播、預防和治療，這將影響兩性和所有年齡組。
統計分析
我們使用R V.3.3.1來估計每項HIV調查中15-34歲≥35歲的個體中女性/男性HIV-1流行率(ci使用“外溢”R包計算風險比)。根據參考文獻中的彙總表重構調查的個別水平數據集4 5 9．為了估計在合並的HIV調查年份(1987-1990年，1996-1997年，2006-2007年)中，數據偶然顯示所觀察到的女性/男性HIV-1流行趨勢的概率，我們將HIV-1狀態與HIV調查年份、性別以及HIV調查年份和性別之間線性效應的交互作用進行了logistic回歸擬合。分別對15-34歲和≥35歲的人群進行模型擬合。我們解釋了調查年份(假設線性效應)和性別之間相互作用的p值，作為檢驗性別和整個調查年份HIV-1流行率線性變化之間的同質關聯。
結果
對於≥35歲年齡組(2016年≥45歲)，所有艾滋病毒調查中估計的天花疫苗接種覆蓋率相似(在66%至77%之間波動，圖1)．正如預期的那樣，在艾滋病毒調查年份中，15-34歲年齡組的天花疫苗接種覆蓋率下降了(從1987年的62%降至2016年的0%，圖1)．沒有跡象顯示女性和男性的天花疫苗接種率不同(在線補充圖1和2)．HIV-1在成年人中的普遍流行率>比紹15歲人口從1987年的0%(0/649)增加到2006年的4.6% (118/2548)，Caió 15歲人口從1990年的0.5%(14/2770)增加到2007年的3.6%(105/2895)。2016年，在比紹，15歲以上成年人中的HIV-1感染率為4.0%(104/2601)。
估計每個連續艾滋病毒調查中不同年齡組的天花疫苗疤痕流行率。根據以前發表的幾內亞比紹比紹數據。62016年將≥35歲年齡組的估計值改為≥45歲，以確保穩定的天花疫苗接種覆蓋率。
見表1從最早到最近進行的艾滋病毒調查，15-34歲的個人中女性/男性艾滋病毒-1流行率有所上升，這一模式在比紹和Caió類似。綜合來看，從1987-1990年到2006-2007年，女性患病率從0.3%增加到4.3%，而同期男性患病率從0.3%增加到1.9%。1987-1990年女性/男性HIV-1流行率為1.00 (95% CI 0.17 ~ 5.99)， 1996-1997年為1.16 (95% CI 0.69 ~ 1.93)， 2006-2007年為2.32 (95% CI 1.51 ~ 3.56)。在邏輯回歸中，性別與15-34歲人群HIV-1流行率線性變化之間同質關聯的交互檢驗給出了0.04的p值。2016年，在比紹，女性/男性HIV-1流行率進一步上升至5.41(95%可信區間2.15至13.61)。
在天花疫苗接種率穩定的老年人群中，女性/男性HIV-1流行率沒有增加。綜合來看，從1987年到1990年至2006-2007年，女性患病率從0.7%增加到5.0%，而同期男性患病率從0.4%增加到6.2%。因此，1987-1990年女性/男性HIV-1流行率為1.93 (95% CI 0.40 ~ 9.25)， 1996-1997年為1.32 (95% CI 0.83 ~ 2.10)， 2006-2007年為0.81 (95% CI 0.56 ~ 1.16)。在性別之間的同質關聯和各調查中HIV-1流行率的線性變化的相互作用檢驗中，p值為0.07，與較年輕年齡組的趨勢相反。2016年，比紹的女性/男性HIV-1流行率為1.03(95%可信區間0.47 - 2.25)。
女性/男性HIV-1流行率的綜合情況見圖2．相對於較年長年齡組的女性/男性患病率，15-34歲年齡組的女性/男性患病率從1987-1990年的0.52 (95% CI 0.05至5.61)上升到1996-1997年的0.88 (95% CI 0.44至1.75)，2006-2007年的2.88 (95% CI 1.64至5.05)，2016年的5.26 (95% CI 1.57至17.65)(2016年的估計數僅基於Bissau數據)(基於表1)．
女性/男性艾滋病毒-1流行率，比紹和Caió。可視化的估計表1．圓形和三角形表示點估計，直線表示95%的ci。2016年僅在比紹估計了≥35歲年齡組，並將其更改為≥45歲，以確保穩定的天花疫苗接種覆蓋率。
討論
正如我們假設的那樣，15-34歲年齡組的女性/男性HIV-1流行率增加，因為天花疫苗接種疤痕的比例下降，而女性/男性HIV-1流行率在≥35歲年齡組保持不變，在HIV-1調查年份有穩定的天花疫苗接種覆蓋率。
優勢和局限性
這項研究基於20-30年間在幾內亞比紹城市和農村兩個不同環境中進行的大規模艾滋病毒調查的信息。由於幾內亞比紹沒有天花疫苗接種中心登記，我們使用天花疫苗接種疤痕作為天花疫苗接種覆蓋率的代表。我們以前已經證明，在正確識別天花疫苗接種者時，天花疤痕的敏感性為>90%(沒有可用的特異性測量方法)。7一些卡介苗接種疤痕和意外創傷可能被錯誤分類為天花接種疤痕，但錯誤分類不太可能存在性別差異。調查中疤痕假陽性和假陰性率的潛在變化同樣也不會被認為是性別差異。在比紹的各個調查年份中，參與艾滋病毒調查的人數差別不大，1987年為86%，1996年為85%，2006年為79%，2016年為83%;此外，容易接觸到的參與者的艾滋病毒感染率與難以接觸到的參與者的感染率相似。４ ９因此，不同學習年份的不同參與不太可能造成選擇偏倚。
生態設計使我們能夠調查一個潛在的重要假設，但需要謹慎地解釋結果，因為這種設計很容易被誤解。通過使用性別之間和年齡組內HIV-1流行率的比率，我們可以在某種程度上忽略日曆時間趨勢，如HIV-1的傳播、預防和治療影響兩性和所有年齡組。
撒哈拉以南非洲女性/男性HIV-1流行趨勢
與我們的發現一致的是，馬拉維的橫斷麵調查，11讚比亞12和南非13表明，與年齡較大的出生隊列相比，年齡過小而未接種天花疫苗的出生隊列中女性/男性艾滋病毒流行率較高，而年齡較大的出生隊列可能在1980年全球逐步淘汰天花之前接種過天花疫苗。
聯合國艾滋病規劃署1985年至2003年撒哈拉以南非洲地區女性/男性艾滋病毒-1流行率的數據顯示，在15-49歲年齡組中，受艾滋病毒-1感染的婦女人數在1990年代初開始超過男子人數。141980年以後，隨著天花疫苗接種率的下降，女性/男性HIV-1比率增加。一項多國研究在2000年代期間對撒哈拉以南非洲艾滋病毒流行情況進行了多次具有國家代表性的人口和健康調查，但沒有發現女性/男性艾滋病毒流行率不斷上升。15在幾內亞比紹進行的艾滋病毒調查中，艾滋病毒-1流行率明顯上升，與此相反，在非洲其他區域的多次調查中，報告的艾滋病毒流行率普遍下降。15男女艾滋病毒流行率可能受到多種因素的影響，幾內亞比紹在2000年代後期才開始接受艾滋病毒治療，16可能模糊了撒哈拉以南非洲2000年調查中女性/男性艾滋病毒流行率的趨勢。
HIV-1性別差異的潛在原因
理論上，對艾滋病毒-1的易感性的性別差異可能是由於生理、激素或當地微生物的差異，以及性傳播疾病的較高流行率，導致男性對女性的艾滋病毒傳播率高於女性對男性的艾滋病毒傳播率。14然而，這些解釋無法解釋為什麼在艾滋病毒流行開始時，撒哈拉以南非洲的年輕婦女的艾滋病毒-1感染率並不高於男子。我們的研究結果顯示，在1987-1990年，35歲以下年齡組的女性和男性的HIV-1感染率相似，為0.3%，但在較年輕年齡組中，男性HIV-1感染率沒有增加太多，可能是由於隨著時間的推移，人們更加關注避孕套的可獲得性和使用，女性HIV-1感染率繼續上升(表1)．可能是女性增加的易感性被天花疫苗中和了，並在停止接種天花疫苗時表現出來。
對性別-年齡-時間模式的其他解釋可以從社會和文化的變化中尋找，包括性別-權力的不平衡。14南非性別混合模式分析13由於年輕女性經常與年長男性發生性關係，那麼隨著年長男性中HIV-1的流行率上升，年輕女性中的流行率也會隨之上升。我們沒有具體的數據來評估不同年齡段的性行為頻率隨時間可能發生的變化。幾內亞比紹的所有民族都禁止在母親哺乳1.5 - 3年期間發生性交，這可能造成了對婚外性關係的寬容態度(可能導致老年男子和年輕女子發生性關係)。我們記錄了20世紀80年代幾內亞比紹在母乳喂養期間對性交的這種禁忌和寬容態度，17因此，這顯然不是一個新現象。雖然在城市化快速發展的環境中，行為模式可能變得越來越允許婚外性關係，但在農村環境中，似乎不太可能發生同樣的變化。我們發現，在城市和農村環境中，女性/男性HIV-1流行率上升的類似模式不太可能僅僅用性行為模式的變化來解釋。在研究期間，人們對避孕套的認識和可獲得性可能有所提高，但這可能會對兩性感染艾滋病毒的風險產生同等影響，或者如果有任何影響的話，會降低女性相對於男性的風險。
在比紹，15-34歲年齡組的女性/男性HIV-1流行率似乎繼續上升，2016年為5.41 (95% CI 2.15至13.61)，而2006年為2.34 (95% CI 1.35至4.04)，盡管估計該年齡組的天花疫苗接種覆蓋率從4%升至0%，這表明其他因素繼續對男性和女性HIV-1的易感性產生不同的影響。
生物學機製
CCR5是確定HIV-1感染的基礎。18CCR5-delta-32的缺失通過阻止CCR5受體的表達來獲得對HIV-1的抗性;該等位基因在純合個體中提供了幾乎完全的HIV-1抗性。18最近的一項免疫學研究發現，接種天花疫苗的人的細胞在試管內的熱帶HIV-1複製減少了五倍，2它支持天花疫苗通過異源免疫在HIV-1預防中的作用。最近的一項研究沒有顯示，在足夠有機會接種天花疫苗的艾滋病毒血清陰性婦女中，天花疫苗接種疤痕與外周血t淋巴細胞表麵CCR5表達之間有關聯19；這可能是由於天花疫苗接種和免疫檢測之間有超過40年的延遲，或者未接種天花疫苗的對照組已經接種了另一種免疫調節劑，卡介苗。20.
在動物模型中，通過皮膚劃痕接種天花疫苗已被證明比其他給藥方式提高免疫反應和存活率。21小鼠研究表明，皮內接種天花疫苗可誘導長壽命的非再循環CD8+皮膚常駐t記憶細胞，這些細胞駐留在整個皮膚內，防止再次感染。22這表明接種疫苗可以擴散到整個上皮表麵，從而形成一個抵抗感染的“屏障”。
天花疫苗也可能對先天免疫係統產生更廣泛的影響;在最近的一項研究中，與未經訓練的單核細胞相比，天花疫苗訓練的人單核細胞對非相關刺激的刺激顯示出明顯增加的白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)的產生。23
總的來說，有一些免疫學證據支持天花疫苗可以對HIV-1感染提供交叉保護。以上的研究都沒有報告性別的影響，但上皮保護可能對陰道獲得性HIV-1感染有特別的保護作用，這是合理的。
結論
我們的假設是，逐步淘汰天花疫苗可能增加了女性/男性HIV-1流行率，這與我們的結果一致。這一假設需要進一步評估，以確定兩者之間的關係是否存在因果關係，我們希望其他研究小組能夠檢驗這一假設，以及其他潛在的解釋，以個人數據為基礎，隨著時間的推移，女性對男性艾滋病流行率的變化。如果能從流行病學和免疫學研究中獲得更多關於天花疫苗保護女性免受艾滋病毒感染的假說的支持，這將為HIV-1疫苗的研究提供重要信息，盡管可能不可能重新引入天花疫苗。
腳注
貢獻者AR和PA設計了這項研究並起草了手稿。AR、MV、BLH、SS、AR、ZJdS、HW、CB和PA對結果的分析和解釋有很大貢獻。BLH和ZJdS對原始論文的數據進行了設計和獲取，本文對原始論文的數據進行了重新分析。所有作者都對論文進行了嚴格的修改並通過了最終版本。
資金丹麥國家研究基金會(DNRF)支持建立了維生素和疫苗研究中心。AR得到了南丹麥大學衛生科學學院不受限製的獎學金的支持。SS得到了來自丹麥獨立研究委員會的一筆贈款的支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人同意發表不是必需的。
倫理批準我們的研究基於三篇原創研究論文的發表結果。da Silva等人的研究得到了幾內亞比紹政府倫理委員會和丹麥中央科學倫理委員會的批準。van Tienen的這項研究得到了岡比亞政府/MRC實驗室聯合倫理委員會和幾內亞比紹衛生部的批準。Olesen等人的研究獲得了幾內亞比紹國家研究倫理委員會的批準，並獲得了丹麥國家研究倫理委員會的協商批準。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據可用性聲明關於HIV-1的信息提取自幾內亞比紹(1987、1996、2006 [da Silva等人]、2016 [Olesen等人])和Caió(1990、1997、2007 [van Tienen等人)同時進行的原始研究論文的發表結果。關於天花疫苗接種的信息基於一組個人的數據，這些人都參加了在比紹進行的天花疫苗疤痕調查(2005-2007年)和艾滋病毒流行率調查(2004-2006年)。可聯係Bandim健康項目(bandim@ssi.dk)獲取數據請求。