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摘要
簡介大約四分之一的臨床I期睾丸生殖細胞癌患者會在5年內複發。原發性腫瘤的某些組織病理學特征與複發風險的增加有關。然而，由於所納入研究人群的異質性和對組織病理學特征的不同報道，現有的關於危險因素預後價值的證據受到阻礙。本研究的目的是在一個未選擇的全國大型I期患者隊列中識別複發的病理危險因素。
和分析方法將使用丹麥全國前瞻性睾丸癌(DaTeCa)數據庫識別2013年至2018年期間在丹麥診斷出的所有I期睾丸生殖細胞癌病例。通過與丹麥病理數據庫的鏈接檢索睾丸切除標本的存檔顯微切片，並對臨床結果進行盲法審查。DaTeCa數據庫包括960例I期精原細胞瘤患者，預計複發185例，以及480例I期非精原細胞瘤患者，預計複發150例。確保所有患者的最低隨訪期為3年。將使用Cox比例風險模型在單變量和多變量分析中研究關於複發的預定義預後變量。
道德和傳播本研究方案已獲得地區倫理委員會(丹麥西蘭地區)和丹麥數據保護局的批準。所有數據將根據法律進行保密管理。研究結果將在國際會議上發表，並發表在同行評議期刊上。
- 精原細胞瘤
- 非精細胞瘤性生殖細胞瘤
- 臨床I期
- 風險因素
- 遞歸式
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢與局限性
一項以人群為基礎的全國未選定的臨床I期睾丸癌患者隊列，在監測項目後，沒有人接受輔助治療。
臨床數據從前瞻性的丹麥睾丸癌數據庫中檢索，有可能鏈接來自不同登記處的數據，從而檢測所有複發。
對所有納入的睾丸切除術標本進行統一的中央病理回顧，對臨床結果不知情。
根據公布的協議預定義的分析。
少數患者在隨訪3年後複發。
簡介
大約70%的睾丸生殖細胞癌(TGCC)病例被診斷為臨床I期(CS I)疾病。1 2使用監測策略，大約四分之一的患者會在5年內複發。1 3 4如今，無論采用何種術後切除策略，治愈率都接近100%，因為化療和/或放療幾乎治愈了所有複發的患者。1 - 3 5 - 8然而，治療與長期的晚期效應有關，如繼發性惡性腫瘤和心血管疾病的風險增加。9日10在這些與年齡匹配的非癌男性人群預期壽命相當的年輕患者中，將治療相關的發病率降至最低是重要的。10準確預測複發的風險，對於低危人群的監測和高危人群的輔助治療，明確最佳的治療策略至關重要。目前，CS I患者用於確定高危人群的原發腫瘤組織病理危險因素的依據並不十分充分，不能作為決定輔助治療的良好依據。現有的研究經常受到異質性研究人群的阻礙，7日16大量丟失的數據，13 4 13 17統計能力有限,13 18 19缺乏中心病理回顧13 7 13 17 19並與潛在變量報告的組織病理危險因素。至24此外，危險因素的預後能力較低。
在精原細胞瘤中，腫瘤大小的增加與複發的風險有明顯的相關性。3 4 13 16 17最常被研究的臨界值是4厘米，但缺乏證明這一臨界值的證據。13日14即使在“高風險環境”(腫瘤6厘米或更大)，輔助放療也會導致三分之二的患者過度治療。25關於其他危險因素，包括淋巴血管侵犯(LVI)和睾丸網侵犯(RTI)，3 4 13-17 26 27可能是方法論問題造成的。
在非精原細胞瘤中，既往研究表明LVI是複發的危險因素。1 4 7 19然而，它的預測價值是有爭議的。經常提到的是，LVI患者和非LVI患者的5年複發風險分別為50%和15%。5 7 19然而，其他研究報道LVI患者的複發風險為18%-40%。1 4 28此外，報告的LVI腫瘤的比例在15%到49%之間差異很大。1 4 7 29 30胚胎癌(EC)的存在或百分比已被證明會增加複發的風險。1 4 19 29 31然而，腫瘤中EC的比例或僅僅是EC的存在是否同樣重要尚不清楚。
無論精原細胞瘤還是非精原細胞瘤，都需要進一步確定複發的危險因素，如局部腫瘤擴散到鄰近結構，如睾丸網、肺門軟組織、附睾和精索。此外，以往的研究往往隻研究有限數量的可能危險因素，很少研究不同危險因素的綜合危險。
目標
本研究的目的是在一個非選定的全國隊列CS I疾病患者中確定複發的病理危險因素，這些患者都跟隨一個監測計劃。在兩個獨立的隊列中(精原細胞瘤/非精原細胞瘤)，我們的目標是:
精原細胞瘤
確認腫瘤大小是複發的危險因素，如以前的研究所確定的。
澄清RTI、附睾侵犯、白膜侵犯、陰道膜侵犯、LVI和腫瘤壞死對預後的影響，與以往的研究結果相衝突。
探討肝門軟組織侵犯和精索侵犯是複發的潛在危險因素。
調查綜合各種危險因素是否可以確定患者複發的高風險。
Non-seminoma
證實既往研究中發現的LVI是複發的危險因素。
明確RTI、附睾侵襲、白蛋白膜侵襲、陰道膜侵襲、腫瘤大小、腫瘤壞死和組織學腫瘤類型(EC、卵黃囊瘤、絨毛膜癌、精原細胞瘤和畸胎瘤)的預後價值，與以往研究結果相衝突。
探討肝門軟組織侵犯和精索侵犯是複發的潛在危險因素。
調查綜合各種危險因素是否可以確定患者複發的高風險。
此外，將分別研究睾丸切除前精原細胞瘤/非精原細胞瘤中血清腫瘤標誌物(STMs) α-胎蛋白(AFP)、β-人絨毛膜促性腺激素(hCG)和乳酸脫氫酶(LDH)水平對預後的影響。
和分析方法
研究人群和研究設計
在2013年1月1日至2018年12月31日期間，丹麥所有年齡≥15歲的男性被診斷為突發CS I TGCC，納入一項全國性的基於人群的研究，研究分為兩個獨立的隊列:
研究群我: CS I純精原細胞瘤患者。
研究對象二世: CS I非精原細胞瘤患者。
複發被定義為一個確定的腫瘤標誌物複發(hCG, AFP)和/或複發的放射學跡象。複發的時間點可以是腫瘤標記物增加或CT掃描陽性，這取決於哪個先出現。
計劃於2021年12月31日結束隨訪，確保所有患者的最低隨訪期為3年。對於精原細胞瘤，90%的複發發生在隨訪3年內，3.對於非精原細胞瘤，超過90%的複發發生在隨訪2年內。1
分期以及後續
所有TGCC患者均行腹股溝睾丸切除術，然後分期為STMs (AFP、hCG和LDH)，並行胸腹CT掃描。CS I疾病被定義為正常的術後STMs，沒有放射學或臨床證據的區域或遠處轉移的疾病。睾丸切除術在丹麥各地的泌尿科進行，隨後在11個不同的病理部門進行病理檢查。隨訪和治療在國家多學科指導方針中協調一致，並在負責該患者組的三所大學醫院進行。無論病理特征如何(pT1-4N0M0S0)， I期疾病患者都應遵循統一的國家5年監測規劃。1 35年隨訪後，可通過國家登記處跟蹤生存率和可能的複發情況，如下所述。
數據源
數據來自前瞻性丹麥睾丸癌(DaTeCa)數據庫32並將DaTeCa數據庫與以下國家登記處聯係起來:丹麥病理登記處(DPR)，33 34丹麥國家患者登記處35以及丹麥民事登記係統(CRS)，36在指定表1．由於在出生或移民時分配給所有丹麥公民的一個獨特的民事個人10位登記號碼(丹麥民事登記號碼，CPR)，可以實現個人層麵的數據聯係，該號碼與行政和醫療信息一起記錄在登記處和數據庫中。36 37
未來的DaTeCa數據庫
全國臨床數據庫保存了自2013年起丹麥性腺和性腺外起源年齡≥15歲男性的所有突發生殖細胞癌(GCCs)信息。32該數據庫包含前瞻性收集的臨床數據，由腫瘤科治療醫生使用標準化的病例報告表格注冊，如前所述，32包括用於本研究的STMs的臨床分期、複發數據和睾丸切除術前的價值(AFP、hCG和LDH)。該數據庫與DPR和DNPR相連接，以確保TGCC所有事件案件的識別以及向數據庫報告的完整性，表1．總體而言，在2013-2018年的研究期間，在DPR和DNPR中確診的所有新診斷患者中，98%-100%都填寫了在線登記表。38高完整性是可能的，因為在登記處確定但沒有從各部門登記的患者可以本地化，並將查詢發送到各部門。此外，防止關鍵數據的信息丟失，如複發，也通過交叉檢查來確保，表1．
丹麥病理登記處
丹麥病理資料庫接收丹麥病理資料庫提供的數據，並保存1997年以來丹麥分析的所有病理標本的資料。33 34丹麥所有病理部門都根據統一登記的國家準則以電子方式記錄生物標本的標準數據。登記由調查病理學家執行，並以丹麥版醫學係統化命名法(SNOMED)代碼為基礎。33
丹麥國家病人登記處
在DNPR中，所有醫院聯係，包括門診，都要登記。35登記了根據《國際疾病分類》第十版(ICD-10)分類的關於入院的信息，如入院和出院日期以及出院時的診斷代碼。35此外，程序代碼如化療和放療代碼是根據醫療保健分類係統(丹麥，sundhedv æsenets分類係統)注冊的。39 40
丹麥CRS
CRS保存著每日更新的關於生命狀態和遷移的信息。36
數據建設與收集
圖1總結了確定隊列和收集睾丸切除術標本的過程。在預期DaTeCa數據庫中發現的所有CS I疾病患者將首先與丹麥的“Vævsanvendelsesregister”/人體組織利用登記冊結合，34已經登記其組織不能用於科學目的的患者將被排除在外。同時也排除了頦外起源、同步或異時性TGCC的GCC患者。通過與DPDB的鏈接，可以獲得丹麥各地不同病理部門睾丸切除術標本的歸檔組織病理學切片(HE染色切片和免疫組化染色切片)的識別和定位，以及原始病理報告中關於大體和顯微描述和診斷的信息。標本玻片保存在檔案中的時間長短因病理部門而異(通常在5至10年之間)。如果有切片被丟棄或缺失，則收集相應的福爾馬林固定、石蠟包埋(FFPE)塊，製作新的HE切片。由於丹麥的病理部門將石蠟塊永久保存，33我們希望能夠檢索所有患者的所有FFPE塊(如果相關的話)。所有幻燈片將被掃描成數字圖像。
概述研究人群定義和數據收集的流程圖。CS I，臨床I期;GCC，生殖細胞癌;TGCC，睾丸生殖細胞癌。
數據分析
睾丸切除標本的顯微切片和原始病理報告的信息將由同一病理學家(TW)在不知道臨床結果的情況下進行複查。國際泌尿病理學會(ISUP)的最新建議41以及國際癌症報告合作組織(ICCR)42對於睾丸生殖細胞腫瘤的顯微特征的報道，將使用各種參數的明確定義。將記錄以下大體和微觀參數，定義為表2:腫瘤大小、腫瘤壞死、LVI及腫瘤累及白膜、陰道膜、睾丸網、肺門軟組織、附睾和精索。如果出現在非精原細胞瘤腫瘤中，顯示該特征的組織學腫瘤類型將被記錄下來。此外，在非精原細胞瘤腫瘤中，每種組織學腫瘤類型的存在和不存在以及相應的百分比作為持續變量將被記錄。所有病例將按照世衛組織2016年組織學分類重新分類。43如果診斷不確定，切片將由另外兩位病理學家(BGT和DB)審查以達成共識。如果在審查過程中認為有必要進行免疫組化染色(根據ISUP建議，OCT3/4, CD30, CD117, D240, Glypican3, AFP, hCG, CD31和CD34)44或通過熒光原位雜交(FISH)和/或PCR對12p染色體擴增進行分子檢測，用於鑒別診斷，將收集相關組織塊。完成修訂後，將對臨床結果進行病理特征檢測(見“統計分析”部分)。多年來，關於睾丸切除標本處理和取樣的國家指南在丹麥已經標準化，45這是符合國際建議的。42因此，需要適當的抽樣，從而使缺失值達到最小。
統計分析
本研究的目的是調查作為解釋變量的臨床-病理協變量與主要結局，即複發時間的關聯。沒有複發的患者將在最終日期或死亡或移民日期審查，如果發生在最終日期之前。解釋協變量列於表2．描述性統計將在分類變量表中列出，並按最小值、最大值的中位數以及按精原細胞瘤/非精原細胞瘤分層的連續變量的第一和第三四分位數列出。初步分析將使用Cox比例風險模型，分別對精原細胞瘤和非精原細胞瘤進行分析。解釋性協變量如果是離散的，將作為分類變量評分，如果是連續變量，如果合適。對於後者，可能的轉換將被用於實現正確的功能形式，最可能的轉換是解釋協變量的對數。模型評估將使用鞅殘差來確認比例風險假設和函數形式(如果適用)。如果違反了風險比例的假設，則將使用時變的考克斯模型進行替代參數化。當缺失解釋變量時，將以25次imputation進行多次imputation。46個47解釋協變量的顯著組合將通過10倍交叉驗證的逆向選擇來確定。48結果將使用Nelson-Aalen估計器以95%置信限和累計發病率的風險比(HR)估計數的形式呈現。複發可能的危險因素:陰囊侵犯和精索緣腫瘤，在(和預期的)少數事件(<10)的情況下，將不包括在初步分析中;在少數事件(<10)的情況下，也不會侵犯陰道膜。統計計算將使用SAS和R基金會統計計算平台進行。
樣本大小和功率的考慮
研究對象1:丹麥每年約有160例CS I精原細胞瘤，40該隊列估計約有960例患者和185例複發。研究對象二世:丹麥每年約有80例CS I非精原細胞瘤病例，40該隊列估計約有480例患者和150例複發。假設5%的顯著性水平(兩邊)，在一個有r的多變量Cox回歸模型中，將有80%的能力檢測出連續協變量為1.21或更高(或0.83或更低)的HR2=0.2回歸剩餘協變量的協變量，研究隊列1的SD=1.2，研究隊列2的SD= 1.24(或0.81)。49對於二元協變量，如果研究隊列1中的陽性比例為35%，則檢測HR大於1.6(或0.63或更低)的估計能力為80%。如果陽性的比例是15%，那麼有80%的功率檢測到HR為1.9。同樣，在研究隊列2中，80%功率下可檢測到的HR分別為1.7和2.0。50所有的分析都假設r2利益協變量與其他解釋協變量之間的關係=0.2。在大多數臨床中，相關的HR可能更高，因此本研究有足夠的能力解決所提出的研究問題。使用' Proc Power '， SAS V.9.4和' powerSurvEpi '， R V.3.5.0進行了計算。
患者和公眾參與
丹麥所有CS I TGCC患者的參與將通過全國登記得到確保。由於用於評估病理危險因素的材料包括最初為診斷目的而收集的顯微鏡玻片，因此患者不能直接參與和參與當前的研究。我們的數據資料是進行CS I患者預後因素研究的理想資料，我們的目的是澄清對複發有顯著影響的危險因素。因此，未來CS I TGCC患者可以根據可靠的數據做出是否繼續監測或輔助化療的決定。潛在地，我們的結果將需要基於複發風險的個別隨訪計劃，這對一些患者可能意味著沒有我們今天做的那麼密集的隨訪。
討論
準確預測複發的風險對於避免大量隻通過睾丸切除術治愈的患者因過度治療而產生的潛在嚴重的長期後果至關重要。缺乏可靠的數據來確定哪些患者具有較高的複發風險，哪些患者將受益於預先的輔助治療。基於前瞻性收集的臨床資料和睾丸切除標本的中心病理回顧，目前基於人群的輔助治療treatment-naïve CS I TGCC患者全國隊列研究將為複發的病理危險因素提供可靠的證據。本研究的結果有可能根據複發的風險將患者分為高、低風險組。這種分層可能導致個體化的後續規劃和治療，降低患者和衛生係統的發病率和成本。
這項研究有幾個優點。首先，它包括了全國範圍內真正未選擇的CS I疾病患者的連續隊列。這些患者，無論病理特征和病理階段(pT1-4N0M0S0)如何，都在遵循監測方案，沒有任何輔助治療。其次，所有納入的睾丸切除術標本都要經過統一的中央病理檢查。第三，包括複發數據在內的臨床數據前瞻性地注冊在全國臨床DaTeCa數據庫中。第四，將個人層麵的數據與幾個全國性的衛生登記處聯係起來，使我們能夠發現所有的複發。最後，根據同行評議的公布方案中預定義的分析計劃對數據進行分析。
這項研究有一些局限性。由於睾丸切除標本的初步檢查已在各病理部門進行，存在大體檢查和標本取樣不一致的風險。因此，例如，在某些情況下，肺門區域可能采樣不足，從而導致組織病理學變量的缺失。然而，如前所述，多年來，丹麥對睾丸切除術標本的處理和取樣的國家準則已經標準化，因此，適當的取樣，從而期望將缺失值降至最低。另一個限製是研究結束時確診的患者隨訪時間有限。
道德和傳播
不進行積極的招募或幹預研究參與者。研究結果將在國際會議上發表，並發表在同行評議期刊上。
參考文獻
腳注
DB和GD是共同的資深作者。
貢獻者TW製定了研究的概念和設計，獲得了許可和資金，並起草了研究方案。GD和BGT製定了研究的概念和設計，獲得了資金，並提供了研究方案的關鍵修訂。IJC參與了統計設計，並提供了研究方案的關鍵修訂。BE、JL、MK、MB、JR、APP和DB對研究的概念和設計做出了貢獻，並對研究方案進行了關鍵修訂。所有作者閱讀並批準最終稿。
資金Thomas Wagner由丹麥癌症協會資助(資助編號:R204-A12597)。丹尼爾·伯尼得到了蘭花基金會的支持。這項研究得到了丹麥癌症研究基金會、Preben和Anna Simonsen基金會以及Valdemar Beck基金會的部分支持。資助方在本研究的設計、實施、分析計劃或發表計劃的任何部分都沒有發揮作用。
相互競爭的利益沒有宣布。
發表患者同意書不是必需的。
倫理批準本研究方案已獲得地區倫理委員會(丹麥西蘭地區)和丹麥數據保護局的批準，批準號為SJ-690。vd - 2018 - 433。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。