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摘要
簡介克羅恩病(CD)是一種經腸壁侵犯的慢性炎症疾病。腸外表現常見，對患者和醫療係統的疾病負擔重大。雖然近年來治療方案有所擴大，但它們主要集中在抑製免疫反應上，因此具有與長期免疫抑製相關的顯著風險。糞便微生物移植(FMT)通過改變腸道生態失調來靶向炎症性腸病(IBD)。有限的成人和兒科數據表明FMT對IBD有良好的反應;然而，兒科尚無隨機對照試驗發表。這項雙盲、隨機、安慰劑對照的試點研究將評估FMT在兒科CD人群中的可行性和療效結果。
方法與分析45名年齡在3歲至17歲之間，未分類的CD或IBD患者將以2:1的比例入組，接受FMT幹預或安慰劑對照。參與者將在基線時接受結腸鏡下輸注至回腸末端，隨後每周口服膠囊兩次，持續6周。結果將在整個幹預期和隨後18周的隨訪中進行測量。主要結果將評估可行性，包括患者招募、樣本收集和不良事件發生率。次要結果將涉及臨床療效，包括臨床反應的變化、尿液代謝組的變化和微生物組的變化。
倫理與傳播在主要地點(漢密爾頓的麥克馬斯特兒童醫院)獲得了當地醫院研究倫理委員會的倫理批準，在次要地點(聖賈斯汀大學醫院中心，Montréal)倫理尚待批準。RBX7455和RBX2660是人類供體來源的基於微生物群的治療配方。RBX7455和RBX2660目前正在進行臨床試驗，以支持美國食品和藥物管理局的潛在批準。加拿大衛生部生物製劑和基因治療局已批準開展這項兒科臨床試驗。這項試驗的結果將發表在同行評議的期刊上，並將有助於為未來的大型多中心試驗提供信息。
試用注冊號NCT03378167；pre-results。
- 糞便菌群移植
- 兒科
- 克羅恩氏病
- 炎症性腸病
- 口服菌群膠囊
- 微生物組
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
這項多中心試驗將是首批評估采用口服和結腸輸注糞便菌群移植(FMT)聯合治療兒科克羅恩病人群的可行性和臨床療效的研究之一。
隨機雙盲設計將為臨床療效提供最有力的證據。此外，幹預期為6周，其中包括24周的隨訪期，使其成為評估FMTs療效和安全性最長的研究之一。
預期樣本量是一個限製(n=45)。
該試驗的結果將提供FMT治療效果的信息，並將為未來更大樣本量的試驗提供信息。
簡介
克羅恩病(CD)是一種以慢性、特發性胃腸道炎症為特征的全身性疾病。1 - 4生活質量可能因腹痛發作、嘔血、潛在的毒性治療和有限的手術選擇而受損。5個6近15萬加拿大人患有這種疾病，值得注意的是，世界上發病率最高的兒童之一是生活在加拿大安大略省的10歲以下兒童。３ ４兒童期乳糜瀉典型表現為嚴重的表型，7作為治療不足的炎症並發症，對兒童和青少年的線性生長有潛在的重大損害。8 9兒童可能會出現營養不良和體重下降、經常缺課和無法預測的腹瀉、嚴重腹痛和疲勞等症狀。5 6 10在生長、骨骼增生和社會心理發育的關鍵時期發生的慢性自身免疫性疾病的重疊使得炎症性腸病(IBD)加重不成比例地影響生長中的兒童。這種發病率的升高增加了確定兒科IBD替代治療的臨床緊迫性。
雖然確切的病因尚不清楚，但IBD通常歸因於對共生腸道菌群的免疫耐受的破壞。4腸道是免疫功能豐富的器官，是人體中免疫細胞數量最多、種類最多的器官。11日12大量的CD4細胞+T細胞和漿細胞存在於固有層內的胃腸相關淋巴組織(galt)中。13galt是高度特化的區域，由Peyer斑塊和孤立的淋巴樣濾泡組成，負責取樣腔內內容物，並通過IgA分泌物和調節t細胞活性介導對共生生物的耐受性。13日14這種複雜的腸道-微生物-免疫相互作用的中斷可能導致淋巴細胞異常激活，三級淋巴器官的形成和異位高內皮小靜脈的建立，這些小靜脈作為效應記憶T細胞遷移和外滲到腸粘膜的管道，在那裏它們啟動適應性免疫反應。15日16
傳統的乳糜瀉治療方法涉及免疫抑製，以抑製過度活躍的免疫係統。17這已被證明會導致更高的終生感染率，18藥物副作用10日17以及潛在的惡性腫瘤。19手術選擇包括結腸切除術或腸切除術;然而，在兒童和青少年時期預防性切除結腸可能會對生育能力產生長期影響，20 21營養狀況22以及社會心理功能。23由於傳統可用的治療方案存在重大缺陷，替代策略現在通過操縱腸道微生物組來針對IBD。
正如其他地方詳細報道的那樣，24與健康對照組相比，潰瘍性結腸炎(UC)和CD患者腸道微生物群發生特定變化的證據支持了微生物組在調節腸道穩態中的作用。25日26日IBD的這些微生物特征導致了一些關於不同腸道細菌物種的保護和病理作用的假設，包括降低炎症和減少具有免疫調節特性的短鏈脂肪酸和其他代謝物的產生。-糞便菌群移植(FMT)不提供有針對性的、物種特異性的接種，但整個糞便移植可能會引入廣泛的細菌，包括那些理論上對宿主“有利”的細菌。
基本原理
FMT已用於治療複發Clostridoides固執的結腸炎的顯著成功。根據最近的一項綜述，超過90%的患者接受FMT治療梭狀芽孢杆菌感染被治愈。30.強有力的證據支持FMT在治療成人UC (IBD的一個相關類別)中的作用。迄今為止，隻有少數隨機對照試驗(rct)發表，臨床和內鏡下的緩解率分別為42.1%和26.4%。31-36
相比之下，FMT在兒科IBD中的文獻仍然有限，隻有四個小病例係列和一個未發表的試驗(個人交流)證明了成功。37-40方案、給藥途徑和結果在所有係列中都有所不同，但在FMT治療組中發現了有希望的結果，兒科CD患者在上胃腸道FMT治療中表現出良好的反應。目前可用的兒科FMT數據的主要缺陷包括樣本量小、侵入性幹預和/或開放標簽研究設計。
三個未發表的評估FMT在兒科CD中的作用的試驗目前已在ClinicalTrials.gov上注冊(表1)．由於沒有已發表的研究方案，研究設計差異很大。五項前瞻性開放標簽研究和兩項安慰劑對照隨機對照試驗已注冊。一項正在進行的試驗發表了包括兒科患者在內的結果，但其無盲研究設計、使用Harvey Bradshaw指數對FMT療效進行主觀評估，而沒有報告客觀的實驗室或內鏡標記物，並且缺乏分層來分析兒科和成人的反應率。41 42這種研究的稀疏性強調了需要一個嚴格的研究設計，具有強大的樣本量，以確定FMT在兒科CD患者的臨床有意義結果中的療效。
需要進行初步研究
進行這項初步研究有幾個理由。FMT治療小兒乳糜瀉是一種新的治療方法。文獻中沒有明確的方案，口服和結腸鏡下FMT混合輸注的使用以前也沒有進行過測試。口服FMT製劑正越來越多地用於臨床試驗43-46並通過行業提供。47 48這些製劑可能比直腸灌腸或內窺鏡輸注更容易給藥，並且可能特別適合連續給藥。然而，不同研究的給藥劑量和給藥頻率並不一致;我們的方案可能有助於在未來的試驗中標準化方法，以支持可靠的係統評價和薈萃分析。我們的研究對象是兒科人群。在兒童中進行臨床試驗的潛在挑戰是重大的，而且往往是意想不到的;父母和兒童對幹預措施的接受程度差異很大，醫療保健提供者推薦兒科患者參加試驗的容忍度是不可預測的。我們招募的成功將有助於了解兒童乳糜瀉的FMT是真正需要的，還是僅僅是一個最終被家庭和兒童拒絕的有趣概念。最後，這一試驗對於建立全麵研究的功率計算也是必要的。一個多中心、更大的研究計劃是必要的，以充分評估FMT在兒科CD治療中的作用。這將包括建立相對於替代治療方案的非劣效性。 Canada is well poised to adopt national studies in this population, as care of Canadian patients with paediatric IBD is largely centralised between 12 major paediatric hospitals across the country.49然而，在這個網絡上啟動一個昂貴的、資源密集型的項目首先必須證明區域可行性。必須認清財政、技術、後勤和行政方麵的障礙。
意義
促成FMT治療IBD成功的因素尚不清楚。迄今為止，尚未發表兒童或成人乳糜瀉中FMT的隨機對照研究。此外，目前可用的文獻還沒有測量匿名捐贈者接種FMT後兒科乳糜瀉的反應，這是一個重要的區別，因為同居的家庭成員可能彼此共享結腸炎糞便微生物群。結腸鏡+口服微生物群聯合治療方案的使用是特別獨特的，可能提供一種針對小腸和結腸疾病的有用方法，這兩種疾病都是乳糜瀉的特征。這項研究可能提供重要的初步數據，以支持這種終身疾病的替代治療方法，對兒童乳糜瀉患者和醫療係統的藥物成本、藥物副作用和疾病負擔產生潛在影響。
研究目標
我們的臨床目的是通過雙盲、安慰劑對照研究設計，確定FMT是否可以改善兒科CD的臨床、生物學和粘膜疾病狀況。本試驗將驗證以下假設:誘導時聯合內鏡下FMT，然後每周兩次口服微生物群膠囊(OMCs)，持續6周，使用來自匿名的非相關捐贈者的活糞便材料，可以改善兒童CD患者的疾病活動性。我們的主要目的是評估我們研究方案的可行性。我們的次要目標是評估FMT治療小兒乳糜瀉的臨床療效。我們將評估以下措施:
參與者招募(樣本量)。
參與者留存率(樣本量)。
參與者資格標準(樣本量)。
接受患者參與(過程)。
幹預對原發性和繼發性疾病結局的影響(臨床)。
幹預對糞便細菌群落結構的影響(臨床)。
FMT患者不良事件發生率(臨床)。
方法與分析
研究設計
兒科克羅恩病糞便移植試驗將是一項雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心試驗。遵循我們之前的方法，本研究將采用由幹預FMT組和安慰劑組組成的平行臂方法。24在完成研究後，將為最初隨機分配到對照組的患者提供一個無盲、開放標簽的組。參與這項多中心試驗的主要地點是安大略省漢密爾頓的麥克馬斯特兒童醫院，次要地點是魁北克聖賈斯汀大學醫院中心(CHU-SJ)， Montréal。麥克馬斯特兒童醫院將於2019年3月開始招收患者，初步計劃於2019年9月在CHU-SJ招收患者。
所有已安排的診症，均須按醫囑到現場(圖1)．所有結腸鏡輸液和口服膠囊都由Rebiotix篩選、製備和測試，50然後送到病人用藥的地方。方案設計將包括基線結腸鏡輸注到回腸末端，然後口服膠囊治療，每周兩次，持續6周。
指示幹預、控製和開放標簽臂的協議流程圖。一個患者的主要胃腸科醫生認為強烈傾向於乳糜瀉;CD，克羅恩病;C反應蛋白;fCal，糞鈣保護素;FMT，糞便菌群移植;IBD，炎症性腸病;NS，生理鹽水;OMC，口服菌群膠囊;OPC，口服安慰劑膠囊;兒童克羅恩病活動指數。
包含/排除標準
如果受試者是兒科患者(3-17歲)，診斷為CD或未分類的IBD，強烈傾向於CD(由患者的主要兒科胃腸病學家認為)，則將納入研究對象。符合條件的患者必須表現出疾病活動性的跡象，由炎症標誌物(糞便鈣保護蛋白和C反應蛋白(CRP))升高或內窺鏡檢查結果支持的疾病活動性增加和兒童克羅恩病活動性指數(PCDAI)評分≥15來確定。51-53
如果受試者目前正在參加另一項臨床試驗，無法給予知情同意或同意，患有嚴重共病的醫學疾病，患有伴發性疾病，將被排除在外梭狀芽孢杆菌感染，有活動性瘺管或出現嚴重的乳糜瀉耀斑，需要住院治療。24符合條件的患者必須繼續服用穩定劑量的現有藥物，即硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤或生物療法。如果患者在試驗開始前4周內開始了新的或臨時的藥物治療(如皮質類固醇和抗生素)，他們將被排除在外。根據當地主要研究人員(lpi)的判斷，如果患者正在完成皮質類固醇治療的斷奶劑量(即通常小於0.25 mg/kg/天)，則不排除他們。24
病程，既往病史梭狀芽孢杆菌感染或既往/當前用藥史將不被考慮為患者資格超出前麵概述。
樣本大小
本研究的建議樣本量為45。由於這是一個初步研究，我們尋求建立可行性和信息，以確定未來研究的功率計算。我們建議的樣本量來自(1)麥克馬斯特和CHU-SJ兒科IBD診所的潛在符合條件的CD患者數量，(2)研究團隊之前的兒科FMT UC研究的招募經驗24(3)已表示對麥克馬斯特學院感興趣的臨床乳糜瀉患者的數量。
隨機
所有符合資格標準的患者將由研究協調員聯係參與。患者將被隨機分為幹預組和對照組，分別為2:1。隨機化將涉及計算機生成的塊隨機化(塊大小=6)。
幹預的手臂
30例患者在第0周通過結腸鏡隨機接受FMT輸注到回腸末端+OMC治療，每周2次，持續6周。
控製臂
15例患者在第0周通過結腸鏡隨機接受生理鹽水(NS)輸注到回腸末端+含微晶纖維素(MCC)口服安慰劑膠囊(OPC)治療，每周兩次，持續6周。
開放的手臂
隨機分配到對照組的患者(最多15名)將被給予進入開放標簽組或退出試驗的選擇(即，由於疾病惡化或不良事件)。患者將由他們的初級胃腸病學家重新評估以確定是否合格。患者將重複與幹預組相同的方案，但不進行盲法。開放標簽患者的結果將不包括在盲法、隨機患者分析中，因為這項初步研究沒有為任何結果提供支持。
結腸鏡輸液產品
結腸鏡檢查將在當地研究地點按照標準的內窺鏡檢查程序進行。在結腸鏡檢查時，LPI將150 mL的液體注入回腸末端(或最遠端段)。
幹預研究組將收到RBX2660，54從人糞便中製備的糞便菌群懸浮液，由150 mL(≥107活微生物/mL懸浮液)。RBX2660由Rebiotix新鮮冷凍，裝在單劑量灌腸袋中遞送給研究者。使用500 mL注射器從RBX2660灌腸袋中抽取150 mL結腸鏡輸液。注射器隱藏在一個不透明的袋子中，以確保內容物對患者、非研究人員和在結腸鏡檢查期間管理結腸鏡輸液的LPI是盲的。
對照研究組將執行與前麵提到的相同的程序，但通過結腸鏡注入150 mL NS (NS+聚乙二醇3350)。通過結腸鏡將500ml注射器用於提取和注入內容物，以保持相同的隱蔽性。對於安慰劑輸注，研究協調員將添加0.75 mL市售(Club House品牌)食品級食用著色劑(兩滴紅色，三滴綠色和七滴黃色)，以賦予棕色以保持致盲。
研究小組將在每次內鏡檢查時測量克羅恩病的簡單內鏡評分(SES-CD)。55內窺鏡檢查將錄像，以便集中報告SES-CD。這將由臨床試驗指導委員會(CTSC)的兩名成員按照程序完成。
口服膠囊產品
在基線結腸鏡輸注後，所有患者將接受口服膠囊治療，每周兩次，連續六周。患者將被指示在早上服用四顆口服膠囊，在晚上服用四顆口服膠囊，至少4盎司水，空腹(定義為在給藥前1小時和給藥後2小時內，除水外沒有任何食物或飲料)。患者不能服用規定數量的口服膠囊，誰吐出膠囊或嘔吐膠囊，將被要求服用剩餘的藥片在耐受範圍內。沒有額外的口服膠囊來彌補已經失去的。
隨機分配到幹預組的患者將接受RBX7455 (OMC)，47一種凍幹的口服膠囊，含有從Rebiotix提取的活的人類糞便細菌。每日OMC劑量約相當於4克人類糞便(≥1.04×109菌落形成單位，大約8個蒴果)。RBX7455已獲得臨床試驗申請(CTA)和研究性新藥申請(IND)批準，可在複發性心力衰竭患者中進行臨床試驗梭狀芽孢杆菌CTA批準在兒童乳糜瀉患者中進行RBX7455的臨床試驗。47
隨機分配到對照組的患者將接受OPC。膠囊將含有MCC，一種通常用於商業食品製備的膨脹劑。
OMC和OPC的外觀、儲存要求、有效期、使用說明和標簽是相同的。OPC和OMC均為00號腸溶膠囊，大小、顏色和重量難以區分。
雙盲保存
患者、非研究人員和LPI盲法將由研究人員完成，Rebiotix將在幹預組和對照組中使用的所有FMT和安慰劑材料進行匹配隱藏。對照灌腸的食物染色將僅由研究協調人進行。隱藏過程將包括研究協調員在單獨的房間向安慰劑灌腸袋中添加食用色素，然後在袋子周圍塗上不透明的覆蓋物。這將確保對照灌腸與幹預灌腸製劑在任何時候都是相同的。結腸鏡輸液將由研究協調員準備。口服膠囊在幹預組和對照組之間沒有區別。不考慮LPI，患者和非研究人員可能發生在研究結束或患者退出後。
患者和公眾參與
該研究設計是根據研究人員先前進行的一項評估FMT在兒科UC中的可行性和安全性的試驗(NCT02487238)．該設計還通過一項關於患者和家長對FMT看法的後續研究獲得信息。兩份研究報告的手稿目前正在編寫中。
統計分析
結果
受試者將在15個時間點進行結果測量(圖1)．除了研究結果測量外，每個隨機分組的患者將接受常規醫療護理。結果測量分為(1)可行性結果和(2)在基線和第3、6、12、18和24周測量的臨床結果。
可行性結果包括(1)患者資格，(2)患者招募，(3)患者保留，(4)血液、糞便和尿液樣本收集的完整性，(5)PCDAI評分的完整性，(6)所有微生物組樣本分析的完整性，以及(7)整個研究過程中的不良事件或住院率。
臨床結局包括(1)臨床緩解率，(2)臨床緩解率，(3)生物學改善率，(4)尿液代謝組學譜變化和(5v)腸道微生物組變化。
將在幹預期間(第0、3和6周)和預定的門診隨訪(第12和24周)進行血液采集。將收集用於監測全身炎症的標準小兒乳糜瀉血液檢查:全血計數、CRP、丙氨酸轉氨酶、天門冬氨酸轉氨酶和堿性磷酸酶。隨後將采用常規實驗室規程和測定方法獲取和測量樣品。5
臨床疾病活動評分將使用國際認可的PCDAI臨床症狀評分進行客觀評估。53 56在幹預期(第0、3和6周兩次)和隨訪期(第12、18和24周一次)的每次臨床評估中都將獲得分數。
在第0周、第3周、第6周、第12周、第18周和第24周收集糞便樣本，進行微生物組16S rRNA測序、其他微生物測定(包括宏基因組測定、病毒、真菌和噬菌體測定)和糞便鈣保護蛋白測定。這些分析將評估微生物組成和多樣性如何影響疾病活動。除糞便鈣保護蛋白外，所有糞便測序和分析將通過麥克馬斯特大學集中進行。從CHU-SJ收集的樣本將被送往麥克馬斯特兒童醫院進行分析。
糞便微生物組、宏基因組學分析、糞便病毒、真菌和噬菌體活性的鑒定將通過麥克馬斯特大學法恩庫姆宏基因組學設施內Michael Surette博士(合作者)的實驗室進行。將使用MiSeq Illumina測序儀對每個糞便樣本的部分進行16S rRNA基因的細菌群落分析，使用V3(或V3和V4)區域的250個核苷酸配對末端reads。57分析將使用內部生物信息學管道進行，該管道生成操作分類學單元集群、分類學分配以及alpha多樣性和beta多樣性的各種測量。如果在生物信息學階段需要，將通過國家衛生研究所人類微生物組項目的公布數據庫獲得額外的對照微生物數據。58
所有主要和次要結果都將按照之前概述的意願治療和方案進行評估。24兩組之間的緩解率將在部門統計支持人員的支持下進行分析。將報告比例和百分比，以確定是否實現了所有可行性結果。通過報告or、平均差異和95% ci，臨床結果將作為療效的初步估計來衡量(表2)．
安全監測
FMT產品
安全監測將如前所述進行，捐贈材料將經過相同的安全篩查程序。24兩種研究產品RBX7455和RBX2660已獲得美國食品和藥物管理局(FDA) IND批準，用於複發性心絞痛患者的臨床試驗梭狀芽孢杆菌RBX2660已獲得FDA IND批準，用於兒科UC患者的臨床試驗。47 54 59加拿大衛生部生物製劑和基因治療局也已批準進行這項試驗。60
研究風險包括FMT的並發症和給藥途徑。過去10年間收集的涉及FMT患者的高質量數據表明，接種FMT可直接導致不良事件的發生率較低，這些患者伴有顯著的共病(造血幹細胞移植、實體器官移植和其他免疫抑製狀態)61；然而，在接受FMT複發的兒科患者中，有3.6%的IBD發作梭狀芽孢杆菌感染和短期胃腸不適(腹脹、脹氣和腹瀉)是最常見的。61與結腸鏡檢查和全身麻醉相關的已知風險包括感染、穿孔、血腫、缺氧、誤吸和出血患者的0.2%風險。62OMC的出現嘔吐、惡心和肺誤吸的風險較低。61隻有當病人能夠自信地吞下藥片時，他們才會被登記。醫院指定的兒童生活專家將為吞咽藥片有困難的患者提供高級指導。
研究參與者
研究參與者將在15個時間點監測臨床惡化的跡象(圖2)．PCDAI評分將在指定的試驗時間點測量(圖1)．任何疾病活動性評分較先前增加≥20將被歸類為“疾病進展”。53 56PCDAI評分將在1周內進行重新評估，如果PCDAI評分進一步升高≥20，則可以退出研究，以實施標準IBD管理。
臨床研究結果的收集時間點。
在試驗期間，將通過研究者主導和患者主導的監測方法對患者進行監測:
患者主導的安全監測。聯係研究協調員報告發熱或嘔吐、腹痛、直腸疼痛、腹瀉或便血的患者將測量PCDAI評分，以評估疾病進展。連續測量中PCDAI評分≥20的參與者將被排除出研究。患者的主要兒科胃腸病學家和/或CTSC可自行決定將參與者從研究中移除。如知情同意時所述，患者也可以在任何時候自願退出研究。如果患者退出或被移出研究，將進行開盲。
研究者主導的安全監測。在幹預期間每周兩次向患者發送在線問卷，在隨訪期間每周一次。患者被要求提供回答以計算PCDAI評分。52研究協調員每周也會與患者聯係一次，討論試驗進展情況，並評估患者中任何未報告的症狀，這些症狀可能會促使首席研究員進行審查。
外部學習監測
本研究將配備三個外部研究監控器:(1)數據、安全和監測委員會(DSMB)， (2) CTSC和(3)當地研究辦公室內部審計。
DSMB將在試驗招募的中途對初步研究數據進行間隔評估。DSMB將由兒科胃腸病學、兒科IBD管理和臨床試驗統計分析領域的專家組成，並將獨立於試驗的研究人員和合作者運作。CTSC每年至少召開一次會議，審查正在進行的審判行為。它將由當地專家組成。兩個研究地點都將得到各自機構研究辦公室的支持，由一名與研究小組無關的成員進行內部審計，大約在每個研究中心的試驗進行到一半時。
倫理與傳播
道德
該研究將按照所述的研究方案、赫爾辛基宣言、63加拿大三委員會研究倫理政策聲明64漢密爾頓綜合研究倫理委員會，65CHU-SJ研究倫理委員會66以及加拿大衛生部生物製劑和基因療法局。60試驗方案的所有修訂將通過兩家機構的研究倫理委員會的批準獲得，並通過臨床試驗注冊(ClinicalTrials.gov)更新。67並作為修正案提交加拿大衛生部。所有符合資格標準並選擇參加試驗的患者都需要在報名前簽署批準的同意書和同意表格。患者可以在任何時候退出試驗。
數據共享
關於患者結局的匿名數據將與Rebiotix共享，用於評估RBX2660和RBX7455的療效。共享的信息將僅限於
患者年齡、身高和體重。
患者用藥史(以前和正在用藥)。
FMT治療的日期、給藥量和報告的分娩不良反應。
PCDAI評分，血檢結果，糞便鈣保護蛋白和尿液代謝組學。
經鑒定的患者糞便樣本可根據美國國立衛生研究院認可的人類微生物組項目數據發布和資源共享指南聲明發送給Rebiotix。68由於Rebiotix位於美國，美國監管機構也將有權訪問這些樣本的信息。
後續
這一試點的結果將為未來的幾個研究目標提供信息。試驗數據將用於為使用更大兒科患者群體的最終多中心隨機對照試驗提供信息。數據將通過加拿大衛生研究所的運營撥款用於支持多中心試驗的額外研究資金。我們的數據也可能支持人類和小鼠模型之間的進一步交叉研究，以確定所觀察到的變化背後的宿主-微生物的影響。
報告
研究結果將如前文所述予以報告。24
未來的發展方向
該試驗的結果將為FMT在兒科CD中的可行性和治療應用提供初步證據。此外，這些結果將為未來更大規模的試驗提供信息平台，這些試驗將通過主要和次要結果來適當地評估真正的治療益處。
主要的結果
在兒科人群中通過結腸鏡輸注和口服膠囊每周兩次給予FMT的可行性評估。
在兒科乳糜瀉人群中使用結腸鏡和口服FMT方式的安全性評估。
二次結果
通過結腸鏡和口服方式，利用匿名捐贈者的糞便誘導小兒乳糜瀉臨床改善和/或緩解的療效評估。
評估fmt治療後的長期臨床改善和/或緩解和粘膜愈合。
評估糞便微生物群的變化。
通過尿液代謝組學評估全身變化。
討論
關於FMT在兒科UC和CD中的應用已經發表了5個病例係列。所有研究的方案各不相同，使用了4種主要給藥途徑:連續灌腸，40連續灌腸並輔助結腸鏡檢查，39鼻胃管37 38還有鼻空腸管。41雖然其中三項研究顯示出了有希望的結果，37-39他們的方法是不同的;樣本量較小;他們缺乏嚴格的安慰劑對照設計。最近一項涉及經鼻空腸輸注單次FMT治療的係列研究包括21例年齡<16歲的小兒乳糜瀉患者。隊列中所有患者(n=139)的累積緩解率和緩解率分別為71%和57%，但這些結果沒有按年齡分層;幹預後1個月評估臨床療效;而病人的眼睛是打開的。41雖然結果很有希望，但FMT試驗需要盲法研究方案，特別是考慮到參加FMT研究的患者可能更傾向於相信“自然”治療的治療價值。IBD在臨床症狀、粘膜疾病活動性和潛在應激源之間具有良好的相關性;因此，這種患者確認偏倚可能對自我報告的臨床疾病活動性評分，甚至可能對炎症的生物學標記有顯著的混雜影響。
這項雙盲、安慰劑對照試驗將解決目前可用文獻中的不足。該研究將驗證以下假設:匿名、非家庭捐贈者在基線時通過結腸鏡輸注接種FMT，然後每周兩次口服FMT，持續6周，將導致兒科CD人群的粘膜愈合。與以往的研究相比，本試驗將采用雙盲研究設計，為每位患者接種標準化數量的FMT，並在幹預和隨訪期間對患者進行積極監測，以監測炎症的臨床、生化和粘膜標誌物。
這項試驗的結果將為未來在兒童CD患者中同時使用結腸鏡和口服方式使用FMT的可行性和安全性的研究提供信息。此外，他們將為FMT在誘導小兒乳糜瀉粘膜愈合中的治療益處提供初步證據。
致謝
我們感謝Paul Moayyedi博士和Christine Lee博士對研究設計的指導和支持;Lehana Thabane博士對手稿的統計審查;我們尊敬的合作研究者:Kelly Grzywacz博士、David Godin博士、Waliul Khan博士、Philip Britz-McKibbin博士、Michael Surette博士;研究助理:Melanie Figuereido女士和Michal Moshkovich女士;最後是麥克馬斯特兒童醫院和聖賈斯汀大學中心醫院的特殊患者、家屬和同事。
參考文獻
腳注
NP和JP是聯合第一作者。
合作者Paul Moayyedi, Christine Lee, Kelly Grzywacz, David Godin, Lehana Thabane, Waliul Khan, Philip Britz-McKibbin和Michael Surette。
貢獻者NP和JP:對試驗的概念和設計、手稿的起草、最終批準即將出版的議定書以及同意對所有方麵的工作負責作出了重大貢獻。LH:在起草手稿、最終批準發表方案和獲取試驗數據方麵做出了重大貢獻。EH:對起草手稿、最終批準即將發表的方案和獲取試驗數據做出了重大貢獻。
資金這項工作得到了漢密爾頓健康科學新研究者基金(2018，春季)和漢密爾頓學術健康科學組織替代資助計劃創新贈款(2018/2019)的支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者發表同意書不是必需的。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。