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摘要
目標我們的目的是綜合有下尿路症狀的男性停止α受體阻滯劑治療的效果的現有數據。研究的重點是症狀、尿流測量和生活質量結果，但我們也回顧了不良事件(ae)和重新開始治療的患者數量。
數據源我們搜索了MEDLINE/PubMed、EMBASE/Ovid和The Cochrane Central Register of Controlled Trials(從創建到2018年5月)。
合格標準我們選擇的研究不考慮研究設計，在這些研究中，男性接受α受體阻滯劑治療至少3個月，隨後研究α受體阻滯劑停藥的影響。主要目的僅采用對照試驗。
數據提取與合成兩名審稿人獨立提取數據，並僅使用Cochrane協作網評估偏倚風險的工具評估對照研究的偏倚風險。使用隨機效應薈萃分析收集數據。
結果我們確定了10項研究(1081名參與者)評估主要目標。6項研究(733名參與者)評估了繼續和停藥之間的ae差異，6項研究(501名參與者)報告了停藥後重新開始治療的受試者數量。沒有確定初級保健方麵的研究。停止單藥治療後，3和6個月時症狀評分增加，峰值血流率下降，但12個月時沒有變化;然而，當α受體阻滯劑在聯合治療中停止時，這兩個參數都沒有改變。空洞後殘留體積和生活質量評分的微小差異被認為與臨床無關。我們還發現0%-49%的患者在停止α -受體阻滯劑治療後重新開始，而ae並沒有隨著停藥而增加。
結論與繼續治療相比，停止α受體阻滯劑單一治療會導致病情惡化。在聯合治療後停用α受體阻滯劑對短期或長期結果均無顯著影響。停藥適用於體弱多病、老年人或伴有疾病或多藥的人。然而，缺乏對初級保健的研究。
普洛斯彼羅注冊號CRD42016032648。
- α-受體阻滯劑
- 停藥
- 下尿路症狀
- 薈萃分析
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名4.0未移植(CC BY 4.0)許可發布，該許可允許其他人複製、重新發布、混合、轉換和基於此作品的任何目的，隻要原始作品被正確引用，提供許可證鏈接，並說明是否進行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這是第一個係統的綜述，綜合了有關α -受體阻滯劑停藥的文獻。
該審查是按照係統審查和薈萃分析指南的首選報告項目進行的。
可納入的研究數量有限，而且大多數結果的偏倚風險很高，無法得出確定的結論。
簡介
α受體阻滯劑是患有中重度下尿路症狀(LUTS)的男性的首選治療藥物，因為它們已被證實比安慰劑有較小的優勢，1 - 3但它們的使用可能與頭暈、體位性低血壓和摔倒風險增加有關。3 4這在老年人中可能尤其成問題，因為他們經常有多種疾病。鑒於LUTS的自然過程，隨著時間的推移，30%的患者表現出改善，5考慮停止α受體阻滯劑治療可能是適當的，特別是在老年人中。關於這種方法的效果沒有明確的數據，但荷蘭全科醫生(gp)關於男性LUTS的指南建議在3-6個月後停止α受體阻滯劑治療，然後進行症狀檢查。2相比之下，泌尿科醫生遵循的指南並不提倡常規停用，1 - 6盡管歐洲泌尿學協會(EAU)確實提到，在聯合治療的情況下，可以考慮在6個月後停用α受體阻滯劑。1
許多研究人員已經研究了停用α受體阻滯劑的影響，但到目前為止，還沒有這方麵的文獻綜合。
我們進行了一項係統回顧和薈萃分析，以獲取關於中斷α受體阻滯劑對男性LUTS的影響的數據。我們的主要目的是比較停止治療和繼續治療的效果。次要目標是(1)確定重新開始α受體阻滯劑治療的男性比例(2)確定停藥和繼續治療可能的不良反應(ae)。
方法
我們根據係統評審和meta分析指南的首選報告項目完成了本次評審，並在PROSPERO數據庫(CRD42016032648)中注冊了該方案(http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42016032648)．
選擇標準
我們選擇的研究中，男性接受α受體阻滯劑治療至少3個月，隨後研究α受體阻滯劑停藥的影響。對於主要目標，隻選擇比較α受體阻滯劑停藥與繼續使用的隨機對照試驗(rct，包括準隨機試驗)和非隨機試驗(nrt)。對於次要目標，我們也納入了非受控研究。在所有階段，我們都排除了用荷蘭語、英語、法語或德語以外的語言撰寫的研究。
結果測量
以下結果用於主要目標:症狀評分，如國際前列腺症狀評分(IPSS);尿流率;術後殘尿量(PVR);生活質量(QoL)。對於次要目標，我們計算了重新開始α -受體阻滯劑治療的患者的百分比以及繼續和停止治療組中ae的數量。
研究鑒定的檢索方法
我們搜索了MEDLINE/PubMed、EMBASE/Ovid和Cochrane中央對照試驗登記冊，搜索詞包括LUTS、α -受體阻滯劑和停藥在線補充文件1的詳細信息)。我們在2016年1月進行了搜索，並在2017年7月和2018年5月進行了更新。還對相關文章的參考文獻列表進行了篩選，以確定其他符合條件的研究。在其餘記錄的標題和摘要由三名審查員(IH、LK、MHB)獨立篩選並分類為“包含”、“排除”或“不確定”之前，所有重複文件都被刪除。接下來，同樣的審稿人獨立地將選擇標準應用到所有記錄的全文論文中，這些記錄被劃分為納入組或不確定組，並決定是否納入或排除該研究。選舉程序中的分歧以協商一致的方式解決了。
數據提取過程
兩位作者(HvdW, IH)使用標準化表格獨立執行數據提取。我們提取了以下數據:(1)參與者特征;(2)所采用的幹預措施;(3)主要和次要結果，以及結果評估的時間;(4)研究設計。如果可能，我們通過分配幹預來提取數據，以便進行意向治療分析。差異通過重新審查和討論全文論文或與第三作者(MHB)協商解決。
偏見的風險
兩名審稿人(HvdW, YL-vL)使用Cochrane協作網評估偏倚風險的工具獨立評估偏倚風險。7該工具包括六個領域，分別是:選擇偏差、績效偏差、檢測偏差、損耗偏差、報告偏差和其他偏差。隻對rct和nrt進行評估，因為它們用於主要目標。偏差評估風險差異通過與第三方(MHB)協商一致或仲裁解決。對五個領域(選擇、績效、減員、報告和其他)的偏見風險進行了描述，並在研究和結果中進行了總結。7為了從圖形上確定發表偏倚的存在，在至少納入10項研究的情況下，計劃構建漏鬥圖。
數據分析
數據分析使用Review Manager, V.5.3。8我們計算了二元變量的風險差異和95% ci(反方差法)，以及連續變量的平均差異(MD)和95% ci (Mantel-Haenszel法)。對於AEs，我們還根據樣本量和隨訪時間計算了每1000例患者-天的AEs發生率。
通過檢查參與者的特征和幹預措施來評估臨床異質性。通過對森林樣點的目視檢查和異質性的統計檢驗結果(I2統計)。如果我們確定了兩項或兩項以上帶有I的研究，我們就會彙集數據2< 40%,9使用隨機效應模型。rct和nrt的數據被合並。單藥治療和聯合治療分別進行合成和合並。如果用於池化的數據僅以數字(如SD)的形式顯示，則從這些數字中提取數據。如果文章中沒有任何數據，我們會聯係文章的作者，如果文章是在過去10年內發表的。如果無法通過這種方式獲得數據，我們就從先前對α受體阻滯劑療效的元分析中推斷數據，3.正如Cochrane手冊中所描述的9日10
以下臨界值用於定義最小臨床重要差異(MCID): IPSS為2.7分，11Q-max為2 mL/s3.IPSS-QoL得分0.5分。3.MCID是治療結果中最小的變化，個體患者認為這是重要的，這將表明患者的治療方法發生了變化。
患者和公眾的參與
本研究在沒有患者參與的情況下進行。患者沒有被邀請對研究設計進行評論，也沒有被谘詢來解釋結果。為了可讀性和準確性，沒有邀請患者參與本文檔的撰寫或編輯。
結果
這項檢索共取得1039份刊物(在線補充文件2)，其中16人，共有1823人參與(表1)．所有納入的研究均在二級或三級保健中進行。9項研究(772名參與者)報告停止α受體阻滯劑單一療法:12日13兩個開放性相關,14日15一個NRT16還有四項不受控的研究。17日六項研究(980名參與者)報告停用聯合治療中使用的α受體阻滯劑:21四項相關的22日至25日還有一項不受控製的研究。26最後，一項非對照研究(n=71)報告停止了α受體阻滯劑單一療法和聯合療法。27
納入的兩項研究將患者隨機分為三組:停藥組、繼續使用組和隔日繼續使用α -受體阻滯劑的第三組。14日15我們隻使用了停藥組和繼續組的數據。
在另外三個研究中，彙集所需的數據缺失。12日13日21因為這些研究都是在15年前發表的，所以沒有人試圖聯係作者。對於其中一項研究，可以從數據中獲得均值和標準差。13在另外兩項研究中，12日21SD缺失，並從之前的薈萃分析結果中推斷(見在線補充文件3)．3.沒有研究被排除在基於統計異質性的彙集中。
偏見的風險
大多數納入的研究都有偏倚的風險(在線補充文件4)．最常見的是缺乏盲法和隨機化，10項研究中隻有3項對這些項目具有“低風險”。在所有納入的研究中都沒有報告偏倚的證據。研究的偏倚總結表明，隻有一項研究的偏倚風險較低，12雖然有兩項研究沒有明確的偏見風險，13日21其餘的研究存在很高的偏倚風險。14 - 16 22日至25日結果，除了一項結果外，所有結果的偏倚風險都很高。
我們沒有構建漏鬥圖以圖解方式確定發表偏倚的存在，因為每個元分析中納入的研究數量小於10。
α受體阻滯劑停藥的影響
5項單一療法研究(n=341)12 13 15 165項聯合治療研究(n=740)21 - 25日用於主要研究目標。隻有三家提供了關於不遵守幹預和停藥後重新使用α -受體阻滯劑的患者數量的數據。其中兩個提供了排除這些患者的每個方案分析24日25日第三個為分類變量提供了意向治療分析，對原始結果進行了按方案分析，23有效地排除了意向治療分析。因為所有納入的研究都報告了3個月、6個月或12個月的結果，我們比較了這些時間點的結果。
症狀評分
除了一項研究13用IPSS問卷或其前身美國泌尿學會(AUA)症狀評分評估症狀(n=1054)。
停藥3個月後，與繼續治療組相比，停藥組症狀加重(MD=4.17;95% CI 2.91 ~ 5.43)，14日15而在聯合治療的研究中，繼續組與停藥組無差異(MD=0.97;95% CI−0.32 ~ 2.27，圖1一個)．21日25
停用或繼續使用α受體阻滯劑時IPSS的森林圖。(A)停藥或繼續服用α受體阻滯劑3個月後IPSS的森林圖。(B)停藥或繼續服用α受體阻滯劑6個月後IPSS的森林圖。IPSS，國際前列腺症狀評分。
6個月後，兩項rct和一項單藥NRT發現停用α受體阻滯劑受試者的症狀明顯惡化(差異從2.0點到5.8點)。12 14 15聯合治療6個月後無差異(MD=0.56;95%可信區間−1.57;2.69,圖1 b)．24日25日
12個月後，一項關於停止單一療法的研究發現，兩組之間的差異不顯著，隻有1.2分。16在觀察聯合治療後α受體阻滯劑停藥的兩項開放標簽rct中未發現差異。22日23日另一項NRT顯示了兩組的數據，但沒有在兩組之間進行直接的統計比較。25數據無法被彙集(I2= 61%)。
尿流量峰值
9項研究(804名患者)評估了尿流量峰值(Q-max): 5項研究是單藥治療，12日至16日還有四項聯合療法的研究。22日至25日
3個月後，Q-max降低2.59 mL/s (95% CI 1.40 ~ 3.77，圖2一個)與繼續治療的患者相比。13 - 15一項關於停止聯合治療的單一研究發現，與繼續治療的患者相比，停止聯合治療的患者的心率增加了1.4 mL/s，但研究人員沒有進行統計比較。25
停止或繼續使用α受體阻滯劑時Q-max的森林圖。(A)停藥或繼續使用α受體阻滯劑3個月後Q-max的森林圖。(B)停藥或繼續使用α受體阻滯劑後6個月Q-max的森林圖。Q-max，尿流量峰值。
6個月後，停止單藥治療後Q-max再次下降(MD=1.79;95% CI 0.73 ~ 2.86)，12 14 15但在聯合治療的情況下，停藥後沒有發現差異(MD−0.23;95% CI−1.51 ~ 1.05，圖2 b)．24日25日
12個月後，停止單藥治療的NRT報告中沒有發現差異。16三項研究評估了聯合治療後12個月的Q-max。其中，兩個開放標簽rct組間無差異22日23日:一項研究發現繼續治療組有0.1 mL/s的差異，另一項研究發現停藥組比繼續治療組少7%的患者>2 mL/s的Q-max降低。再次，聯合治療的NRT在停用α受體阻滯劑後增加2.5 mL/s，這在繼續使用α受體阻滯劑的組中沒有發現，但沒有檢測差異。25數據無法被彙集(I2= 68%)。
平均尿流率
來自兩項單藥治療rct(84例患者)的數據無法彙總(I2= 70%)。13日14
3個月後，一項隨機對照試驗報告，與繼續治療的受試者相比，停止治療的受試者血壓降低了2.2 mL/s，13而在另一個隨機對照試驗中，組間未進行0.6 mL/s差異的統計學檢驗。14
6個月後，第二項研究發現，支持持續單藥治療的組間差異為0.9 mL/s。14
Post-void殘餘體積
五項研究(n=468)測量了PVR，其中三項在停止單一療法後測量了PVR13日14日16兩名患者在停用聯合治療中的α受體阻滯劑後進行了測量。22日23日
3個月後，停止單藥治療導致PVR增加9.98 mL (95% CI 0.84至19.12，圖3)．13日14
停用或繼續使用α受體阻滯劑3個月後PVR森林圖。PVR，空後殘尿量。
6個月後，一項關於停止單藥治療的開放標簽試驗(57名參與者)也發現了支持繼續治療的統計學顯著差異(14.1 mL)。14
停止單藥治療12個月後，NRT組間無顯著差異。16兩項關於停止聯合治療的開放標簽rct報告了無顯著差異:一項顯示組間差異為2ml，22另一項研究顯示停藥組有8%以上的患者報告PVR >增加50%。23
的生活質量
所有五項研究(一項是單一療法，四項是聯合療法;677例患者)采用IPSS生活質量評分進行生活質量評估。
3個月後，一項聯合治療研究發現組間無差異(0分)。21在另一個聯合治療的NRT中，停止治療組的差異報告為0.4點，但這沒有進行統計學檢驗。25
6個月後，一項關於單一療法的研究發現，繼續使用α受體阻滯劑治療的患者在統計學上有0.2點的顯著差異。12這是唯一一個低偏倚風險的結果。聯合治療的合並研究發現差異(MD=0.42;95% CI 0.11 ~ 0.73，圖4)．24日25日
停用或繼續使用α -受體阻滯劑後6個月的生活質量評分森林圖。生活質量，生活質量。
12個月後，117名接受聯合治療的受試者的隨機對照試驗中沒有發現生活質量評分的差異(僅0.1分支持停藥)。22另一項對接受聯合治療的患者的NRT發現，支持繼續治療的差異為0.4，但沒有進行統計學上的組間比較。25數據無法被彙集(I2= 60%)。
重新開始先前的治療和ae
重新開始治療的患者
6項研究(501例患者)報告了停藥後重新使用α受體阻滯劑的數據。16 17 20 23-25其中3例(187例)患者中，7%-49%的受試者在6個月後重新使用α受體阻滯劑。17日20日24其中的一個,20.再加上另外三項研究(374名患者)，16 23 25描述了0%-33%的受試者在12個月時重新使用α -受體阻滯劑。重新開始治療的最高(49%)和最低百分比(0%)是在單一療法的研究中發現的。16日17然而，其中4項研究明確建議受試者在PVR為>100 mL時重新使用α -受體阻滯劑，17日20或者症狀是否惡化23日25這些研究報告了最高的重啟率。
另外三項研究提供了有關重新使用α -阻滯劑的間接信息。18日26日27日其中兩例報告成功停藥，定義為症狀沒有加重，也沒有要求繼續治療。6個月後，在接受單一療法的患者中，有69%的患者成功。18另一項研究報告了停止聯合治療後1個月的成功率為13%-87%，隨著α -受體阻滯劑使用時間的增加(從3個月到12個月)，這個百分比也在增加。26使用α -受體阻滯劑3個月的受試者中有13%-20%成功停藥，使用α -受體阻滯劑12個月的受試者中有84%-87%成功停藥。第三項研究指出，停藥後症狀惡化的大多數患者希望重新開始用藥，而不是進行手術。27
不良事件
9項研究沒有提供停藥期間的不良事件數據，或者即使提供了，也沒有提供治療組的明確指征數據。24另一項研究隻報告了停用α受體阻滯劑患者隨訪期間發生的不良事件。19其餘6項研究報告了363例停用α受體阻滯劑的患者發生49例ae, 370例繼續使用α受體阻滯劑的患者發生58例ae。12 - 15 21日22停用或繼續使用α受體阻滯劑的患者的AE發生率分別為0.13和0.15 / 1000個患者-天。綜合數據顯示，停止或繼續單藥治療時發生ae的風險無差異(風險差異=−0.01;95% CI−0.08 ~ 0.07)或聯合治療(風險差異=−0.03;95% CI−0.07 ~ 0.01，圖5)．
停用或繼續使用α受體阻滯劑後的AEs森林圖。AEs,不良事件。
呼吸道感染和尿瀦留是停藥後最常見的兩種不良事件(共11項研究)，在1%-4%的患者中報告12日21在1%-3%的患者中，12日22分別。這些不良事件的發生率在組間無差異。
討論
這項係統綜述的結果表明，與繼續治療相比，停止α -受體阻滯劑單藥治療在短期內(3-6個月)導致臨床症狀惡化和尿流量率下降。然而，1年後，在這些或其他結果上沒有發現差異。在聯合治療後停用α受體阻滯劑對短期或長期結果均無顯著影響。
停止單一治療後短期內症狀惡化可能與臨床實踐有關。報告的組間IPSS差異超過了MCID的2.7分。11Q-max的差異也與臨床相關，3個月後超過2 mL/s的MCID(組間差異為2.59 mL/s)，3.6個月後(1.79 mL/s)無明顯差異。有人可能會爭論這一結果與患者的相關性，因為在這些值下，男性將無法注意到流速的差異。停止聯合治療後6個月生活質量評分0.42分的差異仍低於0.5分的MCID。3.雖然PVR沒有MCID可用，但我們不認為報告的3個月後10毫升的平均差異與臨床相關。
停止單藥治療後3-6個月症狀的惡化程度大於開始治療後症狀的改善程度，根據總共9335名參與者的12項rct，報告的改善程度為2.55分(95% CI, 1.92 - 3.17)。3.本綜述中變化的幅度可能受到許多研究中患者和評估者都缺乏盲法的影響，這將有利於繼續組。在這些研究中，症狀沒有明顯改善的男性很可能在停藥階段之前退出，因此隨後納入停藥試驗的參與者通常在停藥後有更大的治療效果和更大的變化。12個月後的結果依賴於一項關於停藥多沙唑嗪(非控釋版本)的單一研究數據，16它的功效比其他α受體阻滯劑要低。這或許可以解釋為何缺乏任何有意義的長期影響。
在接受聯合治療的患者中，停用α受體阻滯劑和繼續使用α受體阻滯劑的結果無顯著差異。盡管5- α -還原酶抑製劑對治療開始後LUTS的嚴重程度沒有顯著影響，28 29它們的繼續使用似乎可以防止停藥後的症狀惡化。
重新啟動中斷的α -阻滯劑的結果不一，範圍從0%到49%不等。這些相互矛盾的發現可以用這些研究中給病人的指示的不同來解釋。事實上，在一些研究中，參與者收到了關於何時重新開始治療的明確指示，而在另一些研究中，沒有任何指示。此外，隊列研究中自願停止治療的受試者可能比隨機對照試驗中的受試者有更大的自由重新開始治療。
研究還表明，停止α受體阻滯劑不會導致更多的不良事件，包括急性尿瀦留。30.同樣，持續服用與更多的不良事件無關，頭暈和體位性低血壓都不常見。4這可能是由於受試者在進入停藥階段前由於ae而退出。然而，在納入的研究中報告ae的患者數量太少，無法得出有關ae的有意義的結論。
對我們的研究結果的解釋受到一些限製。例如，有限的研究數量和大量的統計異質性限製了數據彙集。異質性，特別是6個月後IPSS結果的異質性，可以由所研究的α受體阻滯劑的差異和納入研究中12 - 19之間的基線症狀嚴重程度差異來解釋。有限的rct數量也排除了原評審方案中計劃的敏感性分析和亞組分析。與研究數量有限有關的另一個限製是統計效力的降低。已有研究表明，至少要彙集五項研究才能獲得比原始研究更大的效力。31所以，我們的結果也可能受到第一類誤差的影響。此外，一些研究對治療依從性的數據不明確，或僅按方案分析提出，這可能導致偏倚(例如，由於嚴重投訴而退出)和普遍性的喪失。另一個問題是，所有的研究都是在二級或三級保健環境中進行的。如果我們考慮到在一些國家，大多數患有LUTS的男性在初級保健中接受治療，這一點就很重要。除了一個結果外，所有結果都存在較高的偏差風險，這也阻礙了我們對研究結果的解釋。最後，兩項聯合治療試驗比較了停藥α -受體阻滯劑和5- α -還原酶抑製劑，但其他試驗比較了隻停藥和繼續使用α -受體阻滯劑。23日25
由於現有證據質量不高，無法從這一審查中得出確切的結論。總的來說，數據表明，停止α受體阻滯劑單藥治療後，短期內LUTS的臨床惡化，通過症狀評分和尿流量率進行評估，但這並不增加複雜症狀病程的風險。
在臨床實踐中，患者經常中斷α受體阻滯劑治療。我們最近的研究表明，如果醫生建議停止治療，繼續使用α受體阻滯劑的男性通常不關心停止治療。32目前的綜述也提供了症狀惡化程度有限的證據，表明醫生可以在不冒傷害風險的情況下改變他們的處方政策。事實上，另一種方法可能會促進不必要的多重用藥，這在弱勢群體中尤其重要。如果症狀惡化，應積極隨訪以監測是否需要重新啟動α受體阻滯劑。
我們的研究結果支持現有的EAU指南，在接受聯合治療6個月的患者中考慮停用α受體阻滯劑。1不幸的是，由於本綜述中的研究僅在二級保健中進行，我們不能對荷蘭全科醫生指南的建議給予堅定的支持，即在初級保健中3-6個月後複查治療。2在初級保健中，治療前的症狀水平一般較低，情況通常比二級保健輕。雖然本綜述的數據可能適用於初級保健，但需要進一步的療效研究和停藥試驗來評估特定於該環境的結果。
致謝
我們感謝羅伯特·賽克斯博士(www.doctored.org.uk)提供編輯服務。
參考文獻
腳注
推特@Marco_Blanker
貢獻者通訊作者證明，所有列出的作者都符合作者標準，沒有其他符合標準的作者被遺漏。MHB提出了這篇文章的想法。數據采集由IH、LK、HvdW和MHB完成。用HvdW、MHB、PJ、YL-vL和MGS對數據進行分析和解釋。HvdW和MHB撰寫了手稿。所有作者都對手稿進行了嚴格的審閱。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人同意發表不是必需的。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據可用性聲明根據合理的要求提供數據。