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介紹原發性膜性腎病(MN)是一個成人腎病綜合征的常見原因。這種疾病可能有不同的長期結果。經過10年的隨訪,35% - -50%的治療腎病綜合症患者可能死亡或腎髒疾病進展結束階段。2012 KDIGO(腎髒疾病改善全球的結果)指南建議最初的治療應該由交替類固醇和6個月的烷化劑。最近的觀測研究表明,anti-CD20抗體美羅華在誘導緩解可能有效。我們設計了一個多中心隨機試驗試點通知設計更大的試驗測試與類固醇和環磷酰胺治療的有效性和安全性與利妥昔單抗在初級MN和大量蛋白尿患者(> 3.5克/ 24小時)。
和分析方法這個飛行員,非盲、two-parallel-arm,隨機臨床試驗將於70年注冊主要MN和大量蛋白尿患者。病人將在1:1的比例隨機幹預手臂(利妥昔單抗)或活動比較器臂(皮質類固醇/烷化劑療法)。這項研究將提供完全緩解蛋白尿的概率的估計和風險嚴重的副作用的12個月通知設計一個更大的試驗。我們還將評估每個參與中心的招聘可能解決研究的可行性。
道德和傳播審判倫理當地倫理委員會的批準。我們將發布試點數據通知一個更大的臨床試驗的設計。
試驗注冊號碼NCT03018535;2011-006115-59。
- 腎小球腎炎
- 膜性腎病
- 結束階段腎功能衰竭
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
這是一個試點試驗,將通知設計一個更大的試驗比較利妥昔單抗在MN與標準治療重度蛋白尿(> 3.5克/ 24小時);作為一個試點研究,這項研究將不會解決幹預問題。
完全緩解蛋白尿(主要終點)是一種臨床重要和更頻繁的結果比腎衰竭(結局)。試驗觀察腎功能衰竭的結果可能不是可行的。
招聘的潛力試驗比較利妥昔單抗環磷酰胺是未知的;我們將提供初步估計和排斥的原因可能是用來增加更大的可行性研究。
介紹
原發性膜性腎病(MN)是一個成人腎病綜合征的常見原因。錳是一種自身免疫性疾病的抗體(通常是免疫球蛋白沉積4)由autoreactive B細胞針對抗原位於牙齦腎小球基底膜的麵積。在60% - -70%的患者主要MN, receptor1的抗體是針對磷脂酶A2 (PLA2R)1 2;在10%的患者中,循環抗體血小板反應蛋白1型domain-containing 7 (THSD7A)已發現。3 4額外的足細胞的臨床意義不明的自身抗體針對neo-expressed細胞質蛋白質已經被描述,包括醛糖還原酶,Mn-superoxide歧化酶(SOD2)和alpha-enolase (alpha-ENO)。5
這種疾病已經異構的結果。完全或部分緩解蛋白尿可能會自發地在30% - -50%的患者中,6 7但可能出現複發,病人將繼續有蛋白尿和進展緩慢。在更長時間隨訪研究(10年以上),35% - -50%的未經處理的病人可能死亡或進展到終末期腎功能衰竭。8 - 11
MN的致病的背景表明有理由停止生產這些自身抗體療法針對B細胞。許多不同的療法已經用於MN,包括糖皮質激素、環磷酰胺、鈣調磷酸酶抑製劑和AdrenoCorticotropichormone (ACTH)。基於來自隨機對照試驗的證據交替類固醇和烷化劑的影響疾病的緩解和長期的發展,在2012年KDIGO(腎病改善全球的結果)指導方針建議最初的治療包括6個月的每月交替循環類固醇和口服烷化劑,最好是環磷酰胺。12然而,環磷酰胺使用myelotoxicity的風險增加,感染和癌症。MN應該目標的理想治療B細胞但顯示一個更有利的安全性。
在過去的幾年內,基於anti-CD20單克隆抗體美羅華治療已成功用於錳。13 - 15而隨機臨床研究測試與利妥昔單抗治療是否非劣環孢黴素(第二線治療)在誘導長期緩解患者的蛋白尿的MN最近被發表,16沒有詳細比較之間的隨機對照試驗利妥昔單抗和黃金標準治療(周期性的皮質類固醇/環磷酰胺治療)。
為此,我們計劃試點多中心隨機試驗通知的設計一個更大規模的實驗測試與類固醇治療的有效性和安全性和烷化劑與利妥昔單抗的患者主要MN和大量蛋白尿。
方法和設計
設計的研究
這是一個非盲、two-parallel-arm,飛行員隨機對照試驗評估每個參與者的潛在招聘中心和提供的估計可能的好處利妥昔單抗和周期性的皮質類固醇/環磷酰胺治療誘發疾病的緩解。估計這個飛行員不會解決臨床問題的功效,但將通知的可行性和設計一個更大規模的實驗。我們將在12個月內研究完全緩解蛋白尿(主要目標)MN和重型患者蛋白尿,和其他的結果。3個月後治療的腎素-血管緊張素係統(RAS)抑製劑和降低血壓< 130/80毫米汞柱(試車/保守階段的研究),患者腎小球濾過率(GFR)≥30毫升/分鍾(修改飲食在腎髒疾病(MDRD公式)和蛋白尿> 3.5克/ 24小時將有資格獲得這項研究。我們將跟隨參與者36個月。
2018年12月報名已完成研究。
設置
幹預措施將在以下管理在住院病人腎髒學單位:Montichiari(協調中心),巴裏,卡利亞裏,墨西拿,Viterbo,戈裏齊亞,博洛尼亞,伯爾尼,諾瓦拉,摩德納,米蘭。每個參與者將在同一機構的誘導治療將會管理。
合格標準
入選標準包括:患者年齡在18歲及以上;biopsy-proven診斷MN在24個月內完成之前報名;蛋白尿> 3.5克/三24小時尿液收集24小時(每周3周後試車階段);估計腎小球濾過率(GFR)≥30 mL / min / 1.73米2(MDRD公式);絕經後女性,女性手術無菌或執業醫生批準的避孕方法;<血壓130/80毫米汞柱;Idrossimetilglutaril-CoA(β)還原酶抑製劑療法;RAS抑製療法。
排除標準包括血清肌酐> 2.0 mg / dL或估計的腎小球濾過率(GFR) < 30 mL / min / 1.73米2;以前以美羅華治療類固醇,烷化劑,鈣調磷酸酶抑製劑,合成ACTH、Micofenolate驍悉(MMF)咪唑硫嘌呤;活躍的感染;MN的次要原因(如乙肝和丙肝,係統性紅斑狼瘡(SLE),藥物、惡性腫瘤;測試艾滋病毒、乙肝和丙肝應該發生< 6個月之前報名到研究);1或2型糖尿病;懷孕或護理安全原因;腎靜脈血栓形成記錄之前進入腎超聲(美國)或CT掃描。
參與者識別過程
所有病人的影響主要MN和蛋白尿> 3.5克/ 24小時跟著參與機構將成為資格篩選。當地研究協調員將說明這個項目,交付材料的信息(信息表和知情同意的形式),收集書麵知情同意。參與者將被告知他們將能夠在任何時候撤回同意。
隨機
參與者將隨機1:1幹預或活動比較器的手臂。一個遙遠的網站沒有參與臨床試驗將生成一個隨機的列表。作業後將電子通知獲得簽署同意。當地研究協調員負責招聘將分配一個唯一的參與者研究數量和請求從機構負責隨機分配。分析師從遙遠的網站,沒有參與病人護理,隨機列表生成和保持隱蔽的臨床調查,將交流研究協調員分配的手臂。
治療武器
幹預
患者隨機幹預的手臂將收到兩個課程的嵌合單克隆抗體美羅華anti-CD20 1 g的劑量在第1和15天沒有同時或隨後的藥物療法。利將在500毫升生理鹽水稀釋和管理第一30分鍾9毫升/小時;此後,注入率將翻倍,每30分鍾的最大72毫升/小時。為了減少常見的反應,患者將接受術前用藥法甲基強的鬆龍(2毫克/公斤30靜脈注入生理鹽水稀釋在100毫升),口服西替利嗪(0.2毫克/公斤)和口服撲熱息痛(15毫克/公斤)。注冊護士將術前用藥法和幹預藥物在腎髒學單位參與中心。
活躍的比較器
病人隨機活動比較器將收到周期性皮質類固醇/環磷酰胺治療,包括三個連續兩個月的時間周期(總共6個月),一個基於類固醇和一個基於環磷酰胺。每2月的第一個月周期(月1、3和5)將開始靜脈注射甲基強的鬆龍1 g脈衝的重複每天連續三天隨後口服甲強龍(0.4毫克/公斤/天)或強的鬆(0.5毫克/公斤/天)這個月剩下的日子。在每兩個月周期的第二個月(月2、4和6),類固醇會停下來,口服環磷酰胺(2.0毫克/公斤/天)將每天。9
相關的護理
排除標準中列出的任何藥物不可能被賦予自由裁量權的調查員。調查員將記錄所有伴隨藥物采取的參與者在適當部分病例報告的形式。
結果
主要結果測量是完全緩解(蛋白尿≤0.3克/天)1年。17二級終端將從基線變化在6蛋白尿,12、18、24和36個月後治療。我們將估計的概率完成(主要結果測量指標)或部分緩解(減少至少50%的蛋白尿之間的基線和0.31和3.5克/天)在6、12、18、24、36個月。其他結果總結在同一時間點包括表皮生長因子受體和血清肌酐水平(mg / dL)。我們將總結數據大量蛋白尿的複發,自身抗體的水平和他們的關係一亞組病人治療和蛋白尿反應在基線和3天,1個月、3個月、6個月和12個月後治療。我們將總結數據嚴重的副作用:死亡,威脅生命的事件,住院,殘疾,生活質量,永久的損傷或損壞。我們還將評估招聘潛力試驗比較利妥昔單抗環磷酰胺的錳、排斥和跟蹤原因(包括那些可能有資格但拒絕參與)。
安全數據
我們將收集任何不利的醫療事件的形式標誌,症狀,實驗室的發現或疾病,出現異常或惡化相對於基線(即出現在最初的研究訪問)。
數據收集方法和隨訪期間依從性
研究訪問將在基線和完成後3、7、14天,3、6、12、24和36個月,除非發生並發症或複發。測定24小時蛋白尿將基線後,1、3、6、12、24和36個月在當地實驗室。完整的血細胞計數將在基線評估,3和7天後,3、6、12、24和36個月。在病人接受周期性治療,環磷酰胺、管理監控血液細胞將每周進行,為了防止骨髓毒性。腎髒功能,血漿蛋白和膽固醇水平將獲得基線後,1,3、6、12、18、24、36個月。anti-PLA2R水平(ELISA法),anti-THSD7A(如果分析)和anti-AR anti-SOD2和anti-alpha-ENO (ELISA法)將通過評估auto-antibodies一亞組病人在基線和3天,1個月、3個月、6個月和12個月後治療。病人接受利妥昔單抗、淋巴細胞亞群(CD20 B淋巴細胞計數)將在基線評估,後3天,3、6、9、12、18、24、36個月。報名時間,評估幹預措施和訪問參與者所示圖1。當地研究協調員將保持持續的接觸病人收集潛在不良事件也為了降低追蹤損失/輟學。
試驗設計的示意圖。英國石油(BP)、血壓;ITT公司打算請客。ACEI-ARB、血管緊張素轉換酶Inhibitor-Angiotensin II受體阻滯劑。
數據管理
研究人員將負責記錄研究病例報告中的數據形式和進入電子數據庫中的數據準備的研究協調中心。數據管理和分析中心的卡爾加裏大學的負責數據處理和分析。數據庫將被鎖定後質量保證程序已經完成。
統計方法
將主要描述和分析將集中在置信區間估計。我們將使用標準的統計方法總結樣本特征總體臂作業,使用統計數據定量(均值和SD)和定性(頻率)的數據。我們會做比較分析承認這個試點研究的性質和目的。鑒於研究規模相對較小,其可行性目標和缺乏力量計算,我們將把任何作為初步比較分析和解釋他們小心。我們預計可能會有不平衡在基線需要調整的分析,反是,獨聯體將可能不精確不管統計測試結果。這種方法後,我們將考慮以下分析:邏輯回歸比較達到完全緩解的可能性在12個月和其他二進製結果和方法連續、計數或生存數據時間事件分析(二次結果)。在所有的分析中,我們將使用意向性治療方法,即參與者將分析隨機無論協議的依從性。我們將取代缺失的數據在兩個方麵:首先是弘揚最後一個可用的測量;其次,假設最壞的情況考慮活躍的缺失數據比較器集團積極幹預的成功與缺失數據失敗。
樣本大小
進行目前的試點研究的主要原因是為主要結果收集初步結果數據測量(疾病緩解)為了執行一個樣本量計算更大的試驗。18估計的概率達到完全緩解的兩個治療組,之後我們將包括35個參與者每臂,一般的經驗法則(即至少30統計單位/參數)。18我們將跟隨參與者至少1年。我們希望每個中心招收6和8個參與者之間/ 2年。這個試點研究將提供初步效果評估通知設計一個更大的研究,因為它不會幹預來解決問題。
病人和公眾參與
無論是病人還是公眾直接參與研究設計或進行研究的。沒有計劃建立了一個先天與參加者分享研究結果。
研究終止
參與者將被告知他們有權在任何時候退出研究,不影響他們的醫療保健。任何撤軍將全部記錄在報表的情況下。後續將被視為完成當參與者已經完成所有的研究過程和評估到12月訪問(主要終點)。收到終止研究藥物病人將在下列情形:強製懷孕,顯著惡化腎功能(定義為血清肌酐的兩倍),惡性腫瘤,嚴重的超敏反應或過敏反應,任何嚴重不良事件、嚴重的並發疾病,行政的原因,或者調查員或參與者的要求。
這項研究將繼續報名的第一個參與者直到去年參與者1年的入學率。參與者參加早會之後很長一段時間;最後的參與者將隨訪1年。參與者的參與治療階段的研究將停止如果任何上述事件發生。在這些情況下,病人的參與這項研究將為後續維護,如果參與者同意遵循安全性和結果的措施。我們沒有計劃臨時分析或判斷停止規則。讚助商(Spedali Civili醫院布雷西亞)可能暫時或永久停止的研究安全、倫理、合規或其他原因;在這種情況下,主要研究者負責及時通知獨立的倫理委員會。
研究監測
安全監測委員會(董事會的安全;小米黃酒)Spedali Civili di布雷西亞醫院將負責監測研究。功能自主的小米黃酒是一個獨立的團隊,專門為沒有利潤的研究,創建人才組成的專家在臨床研究方法,而不是直接參與臨床研究。監控訪問的頻率將取決於網站使用率。在研究完成,研究監測將訪問這個網站進行的一項研究終止訪問。
傳播
完整的隨機對照試驗研究將在最後總結報告準確地展示研究目標、方法、結果、研究和解釋結果的限製。這項研究的作者協議將提前通知特約人員任何打算出版或顯示數據。任何出版物和演示的結果(文摘期刊或報紙、口頭報告等),要麼全部或部分,由調查人員或其代表將要求presubmission審查這項研究的作者協議和所有的合作者。
討論
這第一步是一個臨床試驗的有效性比較利妥昔單抗和黃金標準治療MN與沉重的蛋白尿。作為一個試點研究,本研究將解決可行性和設計問題,而不是幹預的問題。這個飛行員隨機試驗需要提供初步數據結果可比組頻率以下每個治療策略(即隨機組),包括利益和損害。
研究樣本量足夠大,以確保足夠的力量是不可行的。基線概率達到疾病緩解與標準療法是基於估計獲得幾十年前,我們需要最近的估計在招聘的潛力。我們也沒有估計的效果可比組通知權力分析更大功效的研究。招聘可能具有挑戰性的發病率低錳、高成本的利妥昔單抗(沒有製藥公司的支持)和大型標示外使用藥物的研究者。
這個試點研究優勢。我們選擇了一個高危人群與大量蛋白尿(MN)和設計方法來減少偏見(隨機設計,步驟以確保完整的隨訪和致盲的治療結果退休審核人員分配)。隻有中心在腎髒學臨床和研究的專業知識從事這項研究。仔細收集安全數據已經實現。
這項研究也有局限性。首先,幹預不盲。第二,主要終點是代理端點,而不是臨床有意義的終點。然而,實驗室我們采用定義疾病緩解措施的目標和預測更遙遠的結果,尤其是腎髒疾病的進展腎衰竭,通常10 - 20年的治療後觀察曝光。在一個非常大的跨國審判將必要的努力研究這些端點,緩解蛋白尿的患者錳是一種重要的結果。19日20
總之,這項研究回答了一個研究設計問題相關的改善結果的成年人MN和大量蛋白尿。本研究的結果將是關鍵的設計更大的試驗,如果可行。
確認
布雷西亞的Spedali Civili醫院(試驗發起人)和其它機構參與這項研究將提供物流和金融支持的審判。讚助商將任命監測研究。作者感謝弗朗西斯卡Brognoli盛倫理委員會的秘書處輝映的布雷西亞為她檢查協議的支持。
引用
腳注
貢獻者所有作者(FS, ND、LG、DS,美聯社,MS,科幻,LYM, GB,點,RM, MQ, CP, PR)參與觀念和試驗設計和修訂後的手稿。FS,公關,CP起草了這篇文章。所有作者(FS, ND、LG、DS,美聯社,MS,科幻,LYM, GB,點,RM, MQ, CP, PR)批準了最終版本。
資金作者並沒有宣布具體資助這項研究從任何公共資助機構,商業或非營利部門。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人同意出版不是必需的。
倫理批準倫理批準這項研究已經收到從當地獨立的倫理委員會(倫理委員會的布雷西亞,巴裏,墨西拿,卡利亞裏,伯爾尼,戈裏齊亞,米蘭,摩德納,諾瓦拉;協調中心倫理委員會批準文號1063年布雷西亞的NP)。
我們也獲得了意大利藥品局(阿Italiana del Farmaco)。按照當地監管規定,發起人將負責確保研究的獨立倫理委員會批準。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。