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抗菌素對兒童發展仍然具有挑戰性由於多個障礙進行隨機臨床試驗(CTs)。目前相當多的異質性在兒科抗生素研究的設計和實施,阻礙比較和整合的方法。兒科研究董事會的歐洲網絡歐洲藥品局(EMA),會同AIDS-Infectious的歐洲網絡治療兒科疾病網絡(www.penta-id.org),最近開發了一個工作組兒科抗生素CT設計,涉及學術、監管和行業代表。任何具體的證據基礎標準抗生素療效和安全性試驗的設計和實施對孩子是非常有限的,會隨著時間演變進行進一步的研究。這裏提出的建議是基於成人教育津貼指導,適用於新生兒和兒童。特別是,本文檔提供建議指導協調監管的一般原則和戰略試驗,包括(1)標準化主要包含/排除標準和廣泛適用的結果測量特定臨床感染症狀(CIS)用於CTs兒童抗生素的療效;(2)關鍵部件的安全,應該發表在兒科抗生素CTs;(3)標準化安全性研究的樣本大小。總結的觀點從一個範圍的關鍵利益相關者,具體標準抗生素療效和安全性試驗的設計和實施在特定CIS對兒童的建議。推薦的標準是為了適用於監管和臨床investigator-led戰略試驗,可以協調的基礎設計,開展抗生素CTs的孩子。下一步是在國際上進一步討論與調查人員,兒科CTs網絡和監管機構。
- 兒科
- 抗生素
- 臨床試驗
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這個問題是什麼?
抗菌素耐藥性(AMR)是一個迅速崛起的問題,導致發病率和死亡率尤其是弱勢群體。死亡歸因於AMR可能與不和諧的相關治療,特別具有挑戰性的新生兒和兒童由於有限數量的批準有效的抗菌素,不管道小說抗生素和長時間延誤指出在許多成人和兒科許可之間的文檔新型抗生素。1 2沒有證據表明新抗生素的顯著延遲兒科許可正在改善。抗菌素對兒童發展仍然具有挑戰性由於多個障礙進行臨床試驗(CTs),有近一半的兒科藥物在歐洲規定標示外,沒有證據的最佳劑量或安全數據。3臨床試驗轉換活動,旨在開發和驅動采用實踐,將增加CTs的質量和效率,最近組織了一個多方利益相關者專家會議,目的是識別和地址壁壘進行抗菌CTs在新生兒和兒童。2我們以前報道明顯異質性兒科抗生素試驗的設計和實施,缺乏標準化的主要包含/排除標準和端點為特定臨床感染症狀(CIS)阻礙比較研究和整合的方法。4
在計劃實施改進的效率和可行性兒科CTs是出版的兒科附錄指南在醫藥產品評估表示用於治療細菌感染5委員會對人用醫藥產品和歐洲藥品局的傳染病工作組(EMA)。這個刊物的目的是提供一些一般性的考慮在兒科臨床開發項目需要支持的授權抗菌藥物治療傳染病的兒童和在臨床investigator-led戰略的優化設計,進行試驗。6兒科研究董事會的歐洲網絡教育津貼,會同AIDS-Infectious的歐洲網絡治療兒科疾病網絡,因此開發一個工作組(WG)兒科抗生素CT設計,涉及學術、監管和行業代表來自美國和歐洲。這個組織旨在提供實用指導的設計和開展新生兒和兒科抗生素CTs為了提高國際協調在這一重要領域。目前,EMA推薦的單劑量和多劑量藥代動力學(PK)研究支持批準的抗菌劑治療兒科傳染性疾病的病人。5
任何具體的證據基礎標準抗生素療效和安全性試驗的設計和實施對孩子是非常有限的,會隨著時間演變進行進一步的研究。這裏提出的建議是基於成人教育津貼指導,適用於新生兒和兒童。6 - 8特別是,本文檔提供建議指導協調監管的一般原則和戰略試驗,包括:
標準化主要包含/排除標準和廣泛適用的結果具體措施CIS用於CTs兒童抗生素的療效。
關鍵部件的安全,應該發表在兒科抗生素CTs。
標準化的安全性研究的樣本大小。
一般原則
有明顯差異監管試驗獲得營銷授權進行一個新的分子實體和戰略試驗通常由學術機構。然而,在可能的情況下,類似的標準應該應用於兩種類型的研究。這種區別也越來越不寬的臨床學術CT之間的協作網絡和製藥傳動效率增加,兩組致力於更快速交付高質量的試驗。2最近的數據指出,一般安全報告不足investigator-led兒科抗生素CTs和顯著的異質性的關鍵試驗元素,例如,包含/排除標準和定義的端點和時機。3 4
有越來越多的認識到絕大多數的兒科監管抗生素試驗,完善的類,可以橋接從成人研究療效和安全性。單劑PK研究難以執行,需要有一個明確的關注減少招聘的障礙。在我們看來,單劑PK研究不需要隻在獨聯體哪裏有成人執照但會招募更有效地作為一個“所有人”研究孩子可能與任何CIS住院。我們可以看到沒有科學理由為什麼絕大多數的PK抗生素(如β內酰胺/β內酰胺酶抑製劑combination-BL / BLI)會有所不同,如果孩子是穩定和完成一個療程的抗生素治療複雜的尿路感染,或一個複雜腹腔感染。孩子應該穩定,臨床靜脈注射或口服抗生素,被給予治療或預防措施。如果抗生素非常可預測的線性PK和描述了安全性,所有年齡的人群,包括新生兒,應該同時打開。隻要有可能,新生兒單劑PK組應包括在相同的協議為老年人群,作為單獨的協議可能會導致顯著的延遲確定新生兒劑量。
多劑量研究需要的科學原理基礎上,根據實際情況確定。可以看到從下麵給出的樣本大小,多劑量低於約100名兒童的研究完善的類抗生素不會足夠動力來確定任何新的安全信號,從藥物類並非完全可預測的。一些抗生素,例如,需要一個負荷劑量計算的單劑PK的研究中,需要一個多劑量驗證PK的研究。某些新型抗生素可能會有理由獲得經驗的常規臨床使用從打開的標簽,所有人多劑量治療研究中,同時也認識到,這項研究不需要PK,不供電的安全性或有效性。似乎沒有任何明確的科學理由絕大多數的抗生素類小說之間的隨機代理和一個標準的護理(SOC)的手臂。即使SOC可以控製數量有限的方案(這通常是困難的研究需要多個站點實現招聘目標),從下麵給出的樣本大小,試驗需要招聘一個非常大量的兒童小說發現任何安全信號,從藥物類並非完全可預測的。應該強調,這些評論隻適用於完善的藥品類(如提單/ bli,氨基糖甙類等)。
新生兒的優化研究設計發展,需要進一步的國際共識。全球未滿足的臨床迫切需要新抗菌藥物治療新生兒、術語和早產,耐藥細菌感染導致新生兒敗血症。同樣的,不是每一個新抗生素在新生兒發展需要評估下,,例如,已經有其他的治療方案。許多新的抗生素單劑PK研究將所有合理的需要。
下一步將是一個優先級是一個高優先級的新型抗生素在新生兒多劑量安全性和有效性試驗。這可能是病原體基於世衛組織的優先級列表,關注最重要的病原體,特別是那些特工活躍對碳青黴烯耐藥生物。9對於這些相對較少的抗生素,PK,安全性和有效性的數據需要在新生兒嚴重的跡象/嚴重細菌感染(印度國家銀行,膿毒症)。評價藥物的滲透進入中樞神經係統對這些抗生素也是必需的。大多數的新生兒敗血症引起的耐藥革蘭氏陰性致病菌,其中大部分是罹患衛生保健相關,病沒有明顯的科學依據將新生兒敗血症分為早期和晚期發病新生兒嚴重細菌感染敗血症和普通詞最合適的詞(世衛組織)所使用的。這些研究需要招募嬰兒早產和出生後的所有階段的年齡。招聘到這樣一個人口的挑戰和這些試驗需要招募全球,積極應考慮建立製藥公司之間的密切合作,世界衛生組織,全球CTs兒科傳染病網絡和其他主要利益相關者,類似的結構是兒科艾滋病毒感染。10小說試驗設計迫切需要考慮允許包含多個代理協議內,關注獲得監管和公共健康結果在單一的試驗。我們迫切建議召開一個共識會議聚焦於新生兒敗血症開車前進所需的全球合作。
抗生素藥物警戒數據報告的新生兒和兒童目前有限的。目前的標準化方法進行抗生素藥物警戒在兒童和新生兒還沒有被開發出來,尤其是藥品標示外使用。這是一個越來越重要的領域所有的藥物為主要監管試驗小樣本大小相關成本的考慮。建立網絡不同的利益相關者(學者、醫師、監管機構和行業)在全世界所有地區涉及中心將允許的前瞻性群組研究使用電子數據記錄的上市後監測(如已設置了兒科艾滋病毒注冊)。這種方法可能會允許數據收集和容易彙集在一個相對較低的成本。11
提出關鍵的臨床和實驗室組件包含/排除標準和端點CIS的兒科抗生素CTs
在沒有任何明顯的接受標準,承認非常有限的證據基礎,但考慮到廣泛的變異在CTs報道,工作組開發了兒科的建議納入/排除標準為最常見的獨聯體和端點。
基於最近的結果進行係統的審查,4最常報道CIS-specific臨床和實驗室標準兒童的入學率和評價抗生素CTs收集。這些標準與教育津貼指南的醫藥產品評估表明治療細菌感染,6 - 8根據專家意見修改工作組的成員,和總結表1。工作組決定適應成人教育津貼標準為兒童和新生兒在這些CIS相似的病理生理學和類似的光譜病原體的目標年齡組可以預期。這是同樣的原則在兒科采用附錄外推的功效與成年人兒科病人的傳染性疾病。5這種情況適用於大多數傳染病發生在成年人和一個或多個兒科年齡子組。然而,也有一些情況下,病理生理學和病原體的光譜兒童/新生兒和成人之間的顯著不同。正如上麵所討論的,例如,這是新生兒敗血症的情況下(新生兒,印度國家銀行)。在這種情況下,不同年齡組標準采取了專門為新生兒的年齡。
關鍵部件的安全在兒科抗生素CTs
正確的報告安全數據發布時臨床研究將增加結果轉化為臨床實踐。12我們以前報告的安全數據係統回顧發表在CTs的抗菌藥物在兒童和新生兒來確定特定不良事件(AEs)可以被識別為不同抗生素類。3報告質量的AEs在CTs的絕大多數不佳,由於缺少詳細的定義預期/意想不到的AEs(對AEs在成年人和/或已報告的作用機製研究的藥物),分級、參考編碼係統,和年齡分層的結果。提高質量安全報告我們建議應該有一個特定的部分安全在所有兒科抗生素CT。允許一個適當的CTs之間的比較,研究應該提供:
標準化樣本大小對兒科抗生素CTs
從動力不足的研究獲得的數據限製的實現結果本身,浪費資源,破壞了倫理的病人參與。然而,在安全審查,隻有兩個試驗提供了專門為安全理由樣本量人口,包括那些以安全作為主要終點。
為了提供一個標準化樣本容量用於單臂介入兒科抗生素CTs安全作為主要終點,每個單一藥物類基於AEs的利率在係統綜述報道,工作組認為一些關鍵的基礎概念。首先,AEs和嚴重的AEs(節約)孩子們普遍偏低,通常低於成年人,通常可預測的類;AEs /節約特定兒童非常很少發生,但是是重要的檢測;和盲法(安慰劑對照)或選取比較試驗旨在估計AE率與新抗生素的區別和比較器,與樣本大小通常大如果旨在排除差異non-inferiority保證金外,或者隻驅動檢測非常大的削減AEs,可能是不現實的。
考慮到這一點,一個合理的方法是確保足夠的孩子得到一種新型抗生素使(1)高概率的確定,總體AE / SAE率估計相當精確和(2)一個合理的觀察概率的AE發生在1/20的孩子,或者說,零的觀察事件有一個上層97.5%可信區間位於低於5%。這可能是做在一個單臂介入審判標準測試(例如,Flahault比例等15)。給定一個預期的比例的孩子經曆的一個或多個AEs,這個比例和最大可接受的值,樣本大小表2提供了0.95、0.90和0.80的概率上95%可信區間的比例孩子經曆一個或多個AEs在新的審判是低於最大可接受的值。沒有一種特殊的AEs的觀察N的孩子有97.5%可信區間上限大約是3 / N(比例)。16例如,0事件的觀察從60歲孩子,近似是3 / n = 3/60 = 1/20 = 0.05(與實際的具體上限相比,0.06)。
進一步分析然後考慮潛在的職業專用樣本大小使用上麵討論的數據安全係統評價。3在表2,第三,第五和第七列代表的樣本大小提供> 0.80,0.90 >,> 0.95概率,分別,最後的95%可信區間估計百分比經曆AEs在新的審判是不超過10%高於第二列中提供的平均水平。第四、第六、第八列提供一個觀察周圍的97.5%置信上限的零AEs的特定類型的兒童數量(即確定性的程度,一個AE試驗中沒有觀察到真正有一個低頻率)。
這些樣本大小旨在告知調查的兒童的數量登記單組研究充分權力這些抗生素類安全作為主要終點。
下一個什麼?
工作組討論了一般原則的設計研究,提出實踐建議臨床兒童納入/排除標準抗生素試驗,以前從未設想過的地方。我們也提出建議如何提高安全報告。
臨床學術CT之間的協作網絡和製藥公司正在改善。然而,其中一個障礙兒童進行CTs是包含/排除標準的複雜性可以招聘的障礙。集團因此試圖起草標準每個CIS盡可能簡單和包容性,試圖鼓勵臨床醫生和行業廣泛采用,依靠這一事實調查人員熱衷於可用時使用廣泛認可的標準。在這個過程中,監管機構將批準的有責任CTs為獲得營銷授權設計一個新的分子實體;另一方麵,讚助商將有責任確保協議被設計成盡可能有效和反映了當前相關指導文件的特定臨床感染。
兒科藥理學考慮當前可用的有限的數據,很明顯,健壯的兒童不同的藥物的療效和安全性的證據隻能獲得如果CTs是正確地進行和報道。這個問題被Saint-Raymond長大等17建議額外的報告要求到2010年合並報告的標準試驗報表專門為兒童的試驗。新生兒的數據更加有限。提高報告的質量和加強研究在這個年齡段,加強觀察性研究報告的擴展新生兒感染的流行病學(閃光燈)聲明中研究已發表recently-STROBE-Neonatal感染。18這將有助於協調數據收集和報告的過程,因此增加的結果轉化為臨床實踐。
總之,本文檔的目的是成為免費EMA的附錄準則草案的醫藥產品評估表明治療細菌感染,以解決paediatric-specific臨床數據需求”。工作組關注這些方麵沒有特別的草案附錄,收集證據發表文獻和經驗的網絡和成員。下一步是在國際上進一步討論與調查人員,兒科CTs網絡和監管機構,致力於更大統一的試驗設計和行為。
腳注
貢獻者低頻和導致女士的概念和設計工作。低頻、IL JFS,西南,呃,特斯,滬江,CG,墊和女士,作為工作小組的一部分,導致了起草建議標準。低頻、女士、西南和IL寫了初稿的手稿。所有作者審查,導致隨後的起草和批準出版的最終版本。
資金作者並沒有宣布具體資助這項研究從任何公共資助機構,商業或非營利部門。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人同意出版不是必需的。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。