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摘要
簡介生產廣譜β -內酰胺酶的腸杆菌科(ESBL-PE)引起的感染發病率急劇增加，導致歐洲碳青黴烯的消費量在短短5年內增加了50%。這有利於耐碳青黴烯類革蘭氏陰性杆菌(GNB)的傳播，導致危及生命的感染。為了限製碳青黴烯類藥物用於實際由ESBL-PE引起的感染，衛生當局提倡使用細菌耐藥性快速診斷檢測方法。這項在重症監護室(ICU)進行的工作的目的是確定由βLACTA試驗結果指導的經驗碳青黴烯類藥物的早期降級是否低於抗生素圖譜結果顯示後碳青黴烯類藥物降級的參考策略。
方法與分析這項多中心隨機對照開放標簽非自卑臨床試驗將包括患有呼吸道和/或尿路和/或血流感染的患者，通過直接檢查記錄為GNB，並使用碳青黴烯類進行經驗治療。根據直接對微生物樣品進行的βLACTA測試結果(幹預組)，或在48-72小時後根據確定的抗生素圖譜(對照組)，在第二次給藥前調整經驗碳青黴烯類。主要結局將結合90天死亡率和ICU住院期間感染複發率。次要結果將包括碳青黴烯類限定日劑量和納入後無碳青黴烯類的天數、ICU住院期間新感染的比例、耐多藥GNB患者消化道新定植、ICU和住院時間以及成本-效果比。
倫理與傳播本方案已獲得巴黎法蘭西大學第四屆倫理委員會的批準，並將根據《赫爾辛基宣言》和《良好臨床實踐指南》的原則實施。這項研究的結果將通過在科學會議上的演講和在同行評審的期刊上發表來傳播。
試驗注冊號NCT03147807．
- 碳青黴烯
- 抗生素降級
- 抗生素耐藥性
- 快速診斷試驗
- 加護病房
- 呼吸道感染
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
統計數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本研究將作為一項多中心隨機對照、開放標簽非劣效性試驗進行。
這將是第一個評估細菌耐藥性快速診斷試驗對實際感染廣譜β -內酰胺酶革蘭氏陰性杆菌的患者的有效性的大型研究。
這項研究的主要好處將包括減少重症監護病人接觸碳青黴烯類藥物。
與本研究的開放標簽設計相關的限製(即無盲法)將受到隱藏終點評估的限製。
由於參與中心使用不同的潛在混雜幹預措施，其局限性將受到中心水平隨機化分層的限製。
簡介
背景基本原理
耐多藥(MDR)病原體，特別是耐多藥革蘭氏陰性杆菌(GNB)的增多，構成了嚴重的公共衛生挑戰。在人類和動物醫學中廣泛使用抗菌素導致了密集的選擇性壓力，這被認為是導致抗菌素耐藥性的主要驅動力。1β -內酰胺類抗菌劑是人類醫學中最常用的一類抗菌劑。2016年，它們占法國係統性抗菌藥物總消費量的71.7%，占歐洲的61.4%。2廣泛使用-內酰胺類抗菌素導致選擇產生廣譜-內酰胺酶的腸杆菌科(esble)，由於感染控製措施實施不充分，其傳播加劇了。在20世紀80年代首次被描述，3 - 5這種耐藥表型現在已經在醫院環境和社區中廣泛傳播，特別是在大腸杆菌．這導致了人類和動物在世界各地的大流行。6在法國重症監護病房(ICU)，所有腸杆菌科中ESBL-E感染的發生率從2010年的6.8%上升到2016年的16.8%。7腸杆菌科獲得編碼ESBL的質粒可對-內酰胺類抗菌素產生高水平的耐藥性，而且通常對各種其他抗菌素類如氟喹諾酮類和氨基糖苷類產生高水平的耐藥性。8在缺乏強有力的證據支持使用替代品的情況下，碳青黴烯類仍然是治療ICU患者ESBL-E感染的首選抗菌藥物。9因此，碳青黴烯的消費量在短短5年內從25%迅速增長到50%。2 10因此，控製碳青黴烯的消費似乎是一個全球性的挑戰。
碳青黴烯消耗增加的負麵影響
碳青黴烯類藥物的使用有利於抗性機製的產生和選擇，其中質粒型碳青黴烯酶的產生是最具威脅性的。21世紀以來，碳青黴烯酶在世界範圍內廣泛應用。11在法國，由產碳青黴烯酶腸杆菌科(CP-E)引起的感染在過去十年中增加了10倍，12近年來，這一比率持續快速增長。13這種情況在耐碳青黴烯酶的南歐更為令人擔憂肺炎克雷伯菌在希臘和意大利分別達到70%和34%k .肺炎2016年的分離。12碳青黴烯消耗與CP-E或耐碳青黴烯類非發酵GNB的出現之間的聯係現已得到充分證實。14 - 16例如，在一項評估27 800個腸杆菌科分離菌和3 10 000天抗菌治療的研究中，碳青黴烯使用與碳青黴烯耐藥之間存在顯著的正相關(r=0.62, p=0.004)，而使用其他譜較窄的β -內酰胺類抗菌劑如頭孢他啶具有保護作用(r=−0.52,p=0.018)。17ICU患者碳青黴烯消耗與碳青黴烯耐藥之間存在同樣的聯係銅綠假單胞菌18 19而且不動杆菌baumanii．20.
碳青黴烯類可誘導腸道菌群定量和定性的減少。21據報道，使用亞胺培南48小時可顯著減少腸杆菌科、鏈球菌/腸球菌和厭氧菌的正常腸道運輸，可達2周。22這些結果表明，減少碳青黴烯暴露可以更好地保護腸道微生物屏障。
使用快速診斷檢測方法減少碳青黴烯的消耗
迫切需要製定限製碳青黴烯類藥物使用的策略，特別是在ICU患者等弱勢患者中。在可能的線索中，將評估細菌耐藥性的快速診斷測試納入我們的臨床實踐可能有助於減少碳青黴烯類藥物的不適當暴露。23日然而，迄今為止，能夠根據所涉細菌的耐藥模式降低廣譜抗菌藥物急診治療級別的快速診斷方法尚未在臨床環境中得到驗證。因此，在ICU，抗菌藥物的選擇是基於協議，特別是考慮到患者的ESBL-E定植的風險因素，如美國胸科學會提出的協議27或法國危重護理協會。28然而，這種策略是值得懷疑的，因為在ESBL-E定植的ICU患者中，不到25%的醫療保健相關感染實際上是由ESBL-E引起的，29 30從而導致碳青黴烯類藥物的過度使用。在這種情況下，使用一種快速表型試驗來檢測引起感染的GNB產生ESBL，可能有助於將碳青黴烯的使用限製在實際由產生ESBL的GNB引起的感染上。
βLACTA測試性能
βLACTA試驗(BLT)是一種體外快速顯色試驗，可在20min內檢測腸杆菌科菌落對第三代頭孢菌素類藥物的耐藥性。該方法診斷ESBL-E菌株的靈敏度和特異性均達到了99%。31-34因此，在臨床實踐中對新鮮培養的腸杆菌科菌株使用BLT，導致在微生物取樣後24小時接受適當和最佳抗菌治療的患者比例更高。35
BLT的最新發展允許其用於直接從細菌球球檢測中GNB陽性的微生物樣品中直接獲得的細菌球。BLT檢測產生esbl的GNB的敏感性和特異性分別達到100%和100%，當檢測來自尿液樣本的細菌球時36；100%和94%的細菌球從陽性血液培養37支氣管吸入樣本中99%和100%的細菌球。38因此，一項臨床研究調查了基於BLT結果的碳青黴烯類藥物在經驗治療後的最初幾個小時內的早期降級，這將支持碳青黴烯類藥物對實際由ESBL-E引起的感染的早期限製。這可以顯著減少ICU患者的碳青黴烯暴露。
目標
本研究的主要目的是確定在直接檢查中記錄有GNB感染的ICU患者中，根據細菌耐藥性快速表型診斷試驗(BLT, Bio-Rad, California, USA)的結果指導的早期降序碳青黴烯使用是否不低於48-72小時抗生素圖譜結果降序碳青黴烯使用策略。
次要目的是比較兩種策略在以下方麵的療效:(1)碳青黴烯類總暴露;(二)發生其他感染的;(3) ESBL-E、CP-E或MDR - GNB患者消化道定植;(4)以BLT為指導的ICU和醫院資源的總使用情況和早期降級的成本效益。
方法與分析
本文遵循標準方案項目:介入試驗建議(SPIRIT)報告指南。1SPIRIT清單可以在網上找到補充文件1．世衛組織試驗注冊數據集可在線獲得補充表1．
病人
如果患者患有疑似肺炎和/或尿路感染和/或原發性血流感染(箱1)，導致碳青黴烯的經驗處方，在氣管支氣管抽吸樣本、尿樣本或血液培養的直接檢查中，文件≥2 GNB/野。完整的納入和排除標準詳列於框2．出現醫療保健相關感染和社區獲得性感染的患者可能被包括在內，因為他們將出現由於ESBL-E而增加的感染風險，表明經驗碳青黴烯類。
肺炎、尿路感染和原發性血流感染的定義
肺炎定義為存在≥2個修訂的臨床肺部感染評分標準:發熱>38.5°C，白細胞增多>11.109/L或白細胞減少<4.109/L，膿性氣管支氣管分泌物，PaO2/ FiO2<240，無急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)診斷和胸片新或持續性浸潤。
尿路感染根據美國傳染病協會(IDSA)指南，定義為存在≥2個UTI標準:新發或惡化的發熱、嚴熱、精神狀態改變、不適或嗜睡，無其他確定的原因;腰痛;肋椎角壓痛;急性血尿;盆腔不適，導管被取出者，排尿困難，尿急或尿頻者，恥骨上疼痛或壓痛，且無其他可確定的感染源。
原發性血流感染根據美國疾病控製和預防中心的定義，定義為存在≥1個標準:發燒>38°C，發冷或低血壓，但無任何其他確定的感染源。
納入和排除標準
我nclusion標準
重症監護病房患者年齡至少18歲。
懷疑患有肺炎及/或尿路感染及/或原發性血流感染(表1）.
導致碳青黴烯的經驗處方少於6小時。
直接檢查氣管支氣管吸出物、尿樣或血培養物時革蘭陰性杆菌≥2例/野。
患者、近親屬或近親屬簽署的書麵知情同意書;或在緊急情況下納入(隨後由患者盡快簽署書麵知情同意)。
參加社會保障計劃或通過第三者從社會保障計劃中受益的。
Exclusion標準
懷孕。
對-內酰胺類抗微生物藥物過敏。
正在用碳青黴烯類藥物治療另一種感染。
發育不全。
參與另一項與抗感染治療有關的介入研究，其主要目的是死亡率和/或感染複發。
入組前已決定退出維持生命治療程序的患者。
患者可能在納入後48小時內死亡。
受益於加強保護的患者或因法律或行政決定而被剝奪自由的人，主要受到法律保護。
幹預措施
本研究納入的所有患者將被隨機分到兩個治療組中的一個，這是基於降低經驗碳青黴烯類藥物的方法。在細菌學取樣後開始碳青黴烯的經驗性治療。基於臨床背景、當地流行病學數據、既往患者的抗菌暴露和攜帶MDR GNB的風險因素或有記錄的定植，碳青黴烯類的經驗性抗菌治療的選擇、碳青黴烯的類型(亞胺培南/西司他丁、美羅培南或厄他培南)及其劑量將由主治醫生自行決定。由於在直接檢查中至少有一個細菌樣本對至少2個GNB/場呈陽性，微生物學家將對從陽性樣本中分離出來的細菌顆粒進行BLT，然後將患者納入«實驗»或«對照組»(圖1）.
研究設計。AST，抗微生物藥敏試驗;BLT、βLACTA檢驗;革蘭氏陰性杆菌。
實驗組將BLT結果交給主治醫師。如果試驗呈陽性，則將繼續使用經驗碳青黴烯，直到獲得抗菌藥敏試驗的最終結果。如果檢測結果為陰性，碳青黴烯將根據每個中心的當地生態和慣例，從第二劑降低到頭孢吡肟或頭孢他啶。在對照組中，BLT結果將不提供給醫生，患者將接受經驗碳青黴烯，直到抗菌敏感性試驗的最終結果可用(圖1）.
在這兩組中，醫生將被允許在獲得抗菌藥敏試驗的最終結果後，將碳青黴烯或頭孢菌素調整為窄譜抗菌藥物。此外，醫生將被允許使用其他類別的第二種抗菌素，這通常是在每個中心進行的，但將強烈鼓勵研究人員隻對患有感染性休克或疑似感染的患者使用雙重治療銅綠假單胞菌或其他非發酵GNB，根據法國重症監護協會2018年的建議。39
幹預和屏蔽協議的分配
在每個中心的主要研究人員納入患者後，將使用安全的基於網絡的隨機化係統(電子病例報告表(e-CRF) CleanWeb，遠程醫療技術公司，布洛尼-比蘭古，法國)對患者進行隨機化。集中閉塞隨機化將按中心分層，並由臨床研究小組(URC-EST)準備。根據降低碳青黴烯經驗治療的方法，患者將被隨機分配(1:1)到兩個治療組中的一個。當地微生物學家將收到一封電子郵件，其中包含分配給所包括患者的策略。
由於本研究的設計和試驗組在BLT結果指導下早期適應經驗型碳青黴烯類藥物，對患者、ICU工作人員和微生物學家進行遮蔽是不可行的。但是，終點裁判委員會的專家和統計學家將被蒙麵到分組分配中。
研究終點
主要終點
綜合終點，結合ICU住院期間(90天內)90天死亡率和感染複發比例(同一感染部位相同GNB)。
次要終點
ICU住院後碳青黴烯類治療天數(28天以內);ICU住院後碳青黴烯類限定日劑量的數量(28天以內);入組後第28天無碳青黴烯類和無抗菌素的天數。
ICU住院期間(90天內)新增感染(同一部位感染其他細菌或其他部位感染)的比例。
在第3天和當前感染的抗菌治療結束時，患者消化道出現產生esbl和產生碳青黴烯酶的GNB新定植。
隨機分組後ICU和住院時間;總費用和增量成本-效果比(每避免額外死亡/感染的費用)。
主診醫生會懷疑導致納入的感染複發。然後，由三名傳染病和重症監護醫學領域的獨立專家進行後驗確認或否定複發的明確診斷，對分配組和部分終點判定委員會進行盲驗。利用有關病人的全部臨床、生物學和放射學記錄，專家將根據感染定義標準(箱1)，根據5級概率量表。將評估三位專家給出的分數是否一致。1級和2級會否定複發的診斷，4級和5級會確認複發的診斷。如果專家意見不一致，將根據多數人的意見作出診斷。
病人的時間表
為了在第二次碳青黴烯劑量前進行隨機分組，將在主診醫生對患者進行篩查後盡快進行納入。因此，如果第一劑碳青黴烯在第2劑碳青黴烯注射前6小時內已注射，以便實驗室進行直接檢查，將考慮納入研究，如果樣品為GNB陽性，則在第2劑碳青黴烯注射前進行BLT。
入組後，患者將接受從隨機分組到出院的監測，入組後不超過90天。納入後90天的生命狀態評估將由研究技術人員進行評估。如果病人不再住院，他將被傳喚以記錄他的生命狀況。如果三次嚐試都沒有反應，將呼叫患者的醫生和緊急聯絡人。在沒有回應的情況下，將通過與患者出生地的鎮議會的聯係來收集其生命狀態。因此，整個隨訪期為隨機分組後3個月(圖2）.
表格和程序的時間表。CRT，臨床研究技術員;PI，首席研究員。
任何病人都可以在任何時間以任何理由退出，而無需提供理由。研究者可以因任何影響患者安全的原因暫時或永久終止參與。在這兩種情況下，病人的護理都不會改變。如果受試者提前退出研究，可以使用在患者退出研究前已經收集的數據，但在最終分析時不會考慮結果。如果同意被撤回，除非當事人書麵聲明他/她不反對，關於患者的任何數據都不會被使用。
研究資料的收集、保密、儲存和歸檔
數據將通過一個僅限於調查人員訪問的網絡瀏覽器收集在e-CRF中。數據將由調查人員在獨立臨床研究技術人員的幫助下完成每次隨訪。醫院出院數據庫的數據將直接從醫院的信息係統中提取。在移交給負責成本-效果分析的統計人員之前，將刪除患者標識符，代之以納入編號。所有參與數據分析的人員都將被屏蔽。隻有主辦方和統計人員才能訪問最終的數據集。
主辦方和研究人員將遵守專業保密，並將采取一切必要的預防措施，確保患者信息和獲得的結果的機密性。
同意書將在研究結束後的15年內由主辦方和研究人員存檔，並保存在密封的信封中，存放在一個上鎖的安全辦公室。臨床和結果數據將以電子方式存儲在雙密碼保護的計算機上。
生物集合
為了滿足兩個研究組中ESBL-GNB和CP-GNB在患者消化道定植的次要目標，將在納入、第3天和確定抗菌治療結束時，在專用選擇性培養基上進行細菌培養的直腸拭子。
為了確定GNB產生的ESBL酶的性質，無論是在用於診斷導致包埋的感染的微生物樣本(即支氣管抽吸物、尿液樣本或血液培養物)上分離的，還是在用於評估消化定植的直腸拭子培養物上分離的，ESBL-GNB菌株將被收集，並在每個中心的- 20°C下冷凍，然後納入生物收集。在研究結束時，所有冷凍菌株將在一個中央專門實驗室(巴黎GHUEP微生物實驗室)進行分析。在研究結束時，這些生物藏品將被保存5年，然後銷毀。根據法國法律，這些藏品將向負責研究的部長和地區衛生當局申報。
樣本量計算
如前所述，患者數量是根據對照組在ICU中45%的死亡率和/或gnb相關感染複發發生率的估計計算出來的。考慮到非劣效邊際值為10%，采用95%單側CI的CI方法，n=307例/組的樣本量將提供80%的能力證明實驗組的非劣效性。保守假設5%的患者失去隨訪或嚴重違反協議，預計共646例患者。
統計方法
由於BLUE-CarbA是一項非劣性研究，主要終點的分析將按方案人群(所有無重大方案偏差的隨機患者或撤回同意的患者)進行。40敏感性分析將按照意向治療(ITT)原則進行(所有隨機患者，撤回同意的除外)。分析將對治療組進行盲分析。除了ITT人群敏感性分析的主要標準外，缺失的數據將不會被替換。缺失值將被視為一個事件，無論隨機分組。
分類變量將以數字和百分比的形式報告每一組，而連續變量將使用正態和非正態分布數據的平均值(±SD)或中位數(IQR)，以及它們各自的95% ci來總結。
構成主要終點的發病率-死亡率，定義為包含90天死亡率和感染複發率的複合終點，將在每組中計算。進行組間差異及其雙麵CI。那麼，如果CI的上限超過差值的10%，則拒絕非劣性假設。非劣性將通過Dunnet和Gent χ²進行檢驗。41
次要終點的分析將使用Student 's t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，根據其正態或非正態分布(碳青黴烯治療天數、碳青黴烯限定日劑量、無碳青黴烯和無抗菌藥物天數)，以及χ²檢驗或Fischer 's精確檢驗(新感染和消化道定菌率)。在腸道菌群處理下的組成和修飾將被描述。
在成本-效果分析中，盡管非正態分布，但資源使用數據將以均值形式呈現，因為它們比中值更能代表每個患者的數據，並使用非參數檢驗進行比較。成本、壽命年和質量調整壽命年將以2.5%-97.5%啟動間隔的方式表示。組間費用比較將采用t檢驗，效果比較將采用非參數檢驗。采用1000個樣本的非參數自舉法，對成本和效果進行聯合比較。根據公認的做法，每個變量都有一個分布，並且自舉複製的結果將在成本-效益平麵上顯示。除了成本效益平麵，我們還將繪製可接受度曲線。42
監控
臨床研究助理人員將確保患者納入、數據收集、注冊和關係符合主辦方(援助Publique-Hôpitaux de Paris)和法國良好臨床實踐的標準操作程序。他們將與調查人員合作，在每5名患者進行的質量控製訪問中驗證:是否有書麵同意，是否遵守研究方案，病例報告表格中收集的數據的質量及其與“源”文件的一致性，以及所使用的治療的管理。
倫理與傳播
研究倫理批準
臨床試驗將根據《赫爾辛基宣言》的原則並根據歐洲議會的《臨床試驗指令2001/20/EC》進行，該指令是關於在進行人用藥品臨床試驗時，成員國與實施《良好臨床規範》有關的法律、法規和行政規定的近似。此批準涵蓋所有參與中心。該研究將使用一種體外診斷醫療設備，已獲得法國國家藥品安全機構(ANSM)的批準。
同意
在納入研究之前，研究者將獲得患者的自由和知情的書麵同意。根據《法國公共衛生法》，如果患者無法簽字，可向其近親或近親屬取得知情同意。此外，由於在第一次和第二次給藥期間，可將患者納入驗驗性碳青黴烯類藥物的時間間隔很短，因此將適用一種納入緊急情況的程序。在最後兩種情況下，患者應盡快簽署研究的持續護理同意，並使用具體的信息和同意說明。
傳播策略
研究結果將通過在科學會議上發表和在同行評審期刊上發表的方式向參與研究的醫生、微生物學家和醫學界發布。該出版物將表彰讚助者(法國巴黎臨床研究和開發部援助Publique-Hôpitaux)和資助者(2015年法國衛生部醫院研究診所計劃)。該研究已在clinicaltrials.gov (NCT03147807）.
根據數據共享政策，支持本研究結果的患者級數據將根據作者的合理要求，並在主辦方(法國巴黎APHP臨床研究與發展部援助Publique-Hôpitaux)的允許下，從數據所有者那裏獲得。
患者和公眾的參與
患者和公眾均未參與研究設計、招募或實施。幹預負擔由參與倫理委員會的患者協會的代表進行評估。如個人同意書中所述，參與者可以通過當地的首席研究員獲得研究的最終結果。
討論
據我們所知，該研究是第一個評估細菌耐藥性快速診斷測試對實際感染esbl - GNB的ICU患者限製碳青黴烯的經驗使用的有效性的大規模研究。在使用不必要的廣譜碳青黴烯類處方的其他病例中，80%的病例可能達到>，29 30本研究將評估其降低至頭孢菌素的非劣效性，早於第二劑量的β -內酰胺。在個體水平上，預期的好處包括減少對碳青黴烯類的接觸，這可能有助於保存患者的腸道菌群，減少耐碳青黴烯類GNB的消化獲得。在集體水平上，減少碳青黴烯類每日劑量將減少碳青黴烯類耐藥巨噬菌的選擇壓力和流行率，包括威脅公共健康的碳青黴烯酶生產巨噬菌。
因此，我們的研究符合國際和國家計劃，這些計劃建議在我們的實踐中加入快速細菌耐藥性測試，以減少對廣譜抗菌素的不適當接觸。事實上，這一解決方案在很大程度上得到了世衛組織的推動(《抗微生物藥物耐藥性全球行動計劃》目標42)，23美國抗微生物藥物耐藥性國家戰略(目標3.2)，24英國應對耐藥感染計劃(幹預5)26以及法國控製抗微生物藥物耐藥性部際路線圖(行動7)。25
我們認為目前的研究有幾個優點。首先，根據結合90天死亡率和感染複發的主要綜合終點的預期率45%計算納入的患者數量。這與之前發表的研究一致，在這些研究中，icu獲得性感染後90天死亡率約為30%43-45感染複發率在15%到30%之間。46個47其次，我們將使用一種不需要任何特殊設備的廉價體外醫療設備，該設備在對尿液樣本、血液培養和氣管支氣管抽吸進行檢測時，已被驗證具有99%以上的敏感性和特異性，直接用於細菌球。36-38這種表型方法將允許以較低的成本進行快速esbl檢測，但是不提供細菌種類的信息。最後，BLT之前的發展將允許包括最常見的感染(導致ICU住院和在ICU住院期間獲得的感染)的患者(即呼吸機獲得性肺炎、尿路感染和菌血症)，因此主要針對ICU中碳青黴烯類處方的主要來源。
然而，這項研究可能有幾個局限性:
主要終點集中在感染複發，這可能很難進行診斷，特別是在可能感染或剛定植的ICU患者。為了減輕這一困難，複發的診斷將由由三名獨立的專家組成的終點裁決委員會確認，對分配的手臂盲目。這種方法在過去已被廣泛用於醫院感染領域的研究，特別是醫療保健相關肺炎。43 48
我們的研究是一項開放標簽研究，由於考慮到實驗組早期采用β lacta引導的降級策略，而對照組後期采用抗生素抗生素引導的降級策略，因此不可能進行雙盲設計。
其他非規範的幹預措施可能會影響患者的預後，並成為潛在的混雜變量，特別是考慮到它們在所有中心的使用可能並不相同。然而，這將由中心水平的隨機分層和組間差異情況下的統計分析調整來控製。
總之，該試驗是首個多中心隨機對照開放標簽研究，充分驗證了以下假設:早期blt引導的碳青黴烯適應可以減少患者的碳青黴烯接觸，同時與基於抗菌藥敏試驗的常規降級一樣安全。
參考文獻
腳注
病人同意發表不是必需的。
貢獻者MG構思了這項研究，協調了設計並起草了手稿。MG和CQ撰寫了手稿。SV, SG, YB, VL, A-LC, SS, EG, FC, J-LM和MM閱讀並參與了對手稿的批判性評價和修改。MM提供了統計專業知識。所有作者在投稿前審定最終稿件。
資金這項工作主要由法國國家2015年“臨床研究醫院項目”(PHRC P150940-AOM15-15-0470)的機構撥款支持。Bio-Rad為這項研究提供了資金，特別是免費提供βLACTA測試。該研究由巴黎援助臨床研究和發展部Publique-Hôpitaux讚助。
免責聲明資助者在研究的構思中沒有任何作用，也不會在數據分析或發表報告的決定中發揮任何作用。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準該研究的倫理方麵已獲得法國巴黎第四屆倫理委員會(n°IRB00003835)的批準。
來源和同行評審不是委托;外部同行評審。
合作者藍碳水化合物研究小組:Marc GARNIER, Thomas LESCOT, Eric mauury, Anne-Laure CONSTANT, Gersende FAVE, Emmanuel GUEROT, Shidasp SIAMI, Emmanuel WEISS, Cédric BRUEL, Pierre TROUILLER, Bruno MEGARBANE, Claire DAHYOT-FIZELIER, Sigismond LASOCKI, Marie-Christine HERAULT, Pierre- louis DECLERCQ, Anne-Claude ROCHE, Paul-Michel MERTES, Martial TCHIR, Richard GALLIOT, Jean-David POMMIER, Benoit VEBER, Fabienne TAMION, Nicolas MONGARDON, Mohamed Hussem FOUFA, Vivien HONG HUAN HA, Sabina DJHOURI, Olivier DESEBBE, Philippe GUERCI，加斯頓·格羅斯史密斯、馬蒂厄·勒格蘭德、索菲·維蒙、薩拉赫·加拉、法布裏斯·康普恩、Cécile法魯吉亞、Frédéric伯特、阿爾班·萊蒙尼爾、卡洛琳·魯阿德、Hervé傑奎耶、克裏斯托夫·布魯科亞、瑪麗·肯普夫、伊萬·卡斯帕、埃洛迪·布隆德爾、菲利普·裏格爾、傑克·布勒伊爾、艾米莉·卡多-馬丁、卡洛琳·朱貝爾-蓋約、瑪蒂娜·佩斯特、讓-維諾克·德庫塞爾、Hélène普佩特、Frédéric費比斯、弗洛裏安·洛梅、雅克·蒂埃裏、內傑拉·艾薩、克勞德·博西、Béatrice伯考特。