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遺傳學和基因組學
研究
呼吸鏈多態性和肥胖人口在西班牙,一個橫斷麵研究
  1. 女子名德馬科1,
  2. 安娜芭芭拉Garcia-Garcia1,2,
  3. 何塞·托馬斯真實2,3,4,
  4. Veronica Gonzalez-Albert1,
  5. Laisa-Socorro Briongos-Figuero5,
  6. 瑪爾塔Cobos-Siles5,
  7. 安娜Lago-Sampedro2,6,
  8. 阿圖羅Corbaton2,7,
  9. Maria Teresa Martinez-Larrad2,7,
  10. 拉斐爾Carmena4,
  11. 胡安•卡洛斯Martin-Escudero5,
  12. 吉瑪Rojo-Martinez2,6,
  13. 費利佩•哈維爾·查維斯1,2
  1. 1基因組和基因診斷單元,瓦倫西亞大學的研究基金會臨床Hospital-INCLIVA,瓦倫西亞、西班牙
  2. 2cib的糖尿病和相關代謝疾病(CIBERDEM),馬德裏、西班牙
  3. 3內分泌和營養服務,大學臨床醫院和INCLIVA,瓦倫西亞、西班牙
  4. 4醫學係的,瓦倫西亞大學,瓦倫西亞、西班牙
  5. 5內科醫學服務,力拓Hortega大學醫院,巴利亞多利德、西班牙
  6. 6內分泌和營養部門,IBIMA。Regional University Hospital of Malaga, UMA,馬拉加、西班牙
  7. 7糖尿病研究實驗室,生物醫學研究的基礎。聖卡洛斯大學臨床醫院,馬德裏、西班牙
  1. 對應到安娜芭芭拉博士Garcia-Garcia;a.barbara.garcia在{}ext.uv.es

文摘

客觀的研究協會參與線粒體呼吸鏈的基因(MRC)通路與身體質量指數(BMI)和肥胖的風險。

設計這項工作研究三個代表性的人群從西班牙,代表三個省份:HORTEGA(巴利亞多利德、西北/中心),塞戈維亞(塞戈維亞,西北/中心)和PIZARRA(馬拉加,南)。

設置48個單核苷酸多態性(snp) MRC基因被SNPlex選擇和基因分型方法。協會研究與BMI和肥胖風險進行每個人口。這些協會被驗證了分析研究人口作為一個整體(3731個樣本)。

參與者共有3731名白人個體:1502 HORTEGA樣本,988來自塞戈維亞PIZARRA和1241。

結果rs4600063 (SDHC),rs11205591 (NDUFS5)和rs10891319 (SDHD)單核苷酸多態性與BMI和肥胖有關的風險(BMI p值分別為0.04、0.0011和0.0004,分別和肥胖的風險,0.0072,0.039和0.0038)。然而,rs4600063之間的關聯和BMI和這三個單核苷酸多態性與肥胖風險之間不如果Bonferroni調整被認為是重要的。此外,rs11205591和rs10891319多態性表現出添加劑與BMI和肥胖的風險。

結論MRC幾個多態性基因編碼蛋白可能參與BMI變化和可能與風險成為肥胖在西班牙。

  • 肥胖
  • 單核苷酸多態性
  • 線粒體呼吸鏈

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http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2018 - 027004

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    本研究的優點和局限性

    • 本研究是在三個開放進行人口來自不同省份的西班牙。

    • 線粒體呼吸鏈的單核苷酸多態性(SNP)分析SNPlex基因分型方法克服了一些基因組的局限性——廣泛的關聯研究。

    • 本研究的局限性之一是減少人口規模使用

    • 盡管數量有限的個人在這項研究中,統計力量是足夠的數量分析snp。

    • 這項研究的結果是有前途的,應該通過更大的樣本量進行驗證。

    介紹

    肥胖是代謝紊亂包括多餘的脂肪積累。肥胖患病率已經增加在過去幾十年在西方社會中,成為最重要的一個公共衛生問題由於其因果關係與多種慢性疾病,如胰島素抵抗、心血管疾病和2型糖尿病(T2DM)病人體內。1

    容易肥胖是由環境和遺傳因素決定的。盡管肥胖患病率上升引發了生活方式的改變,患肥胖症的風險有遺傳因素的一個重要原因,在許多研究已經檢查了。2 - 4罕見的突變基因編碼的蛋白質的量,如瘦素(地蠟)及其受體(LEPR),melanocortin-4受體(中的)和pro-opiomelanocortin (POMC),已被證明導致嚴重的早發性肥胖。5個6全基因組關聯研究(GWAS)已經確定了共同多態性位於或接近,97位點,主要表達在中樞神經係統。6 - 10然而,它也表明,由於GWAS的局限性,大約有250個常見變異與那些先前描述的類似的效果仍有待確定。8

    研究目標基因或基因在特定的生理途徑是一個潛在的方法來識別基因變異與角色複雜的特征。線粒體呼吸鏈(MRC)是一個生物係統通過氧化磷酸化參與碳水化合物和脂質代謝。MRC產生ATP合成所需的質子梯度,由四個大複合物(IV),交通電子從捐助者(NADH在複雜的我,FADH2複雜II)受體。最後,電子在複雜的靜脈進行最後的受體,分子氧。11線粒體氧化能力障礙在肝髒、肌肉或脂肪組織可能導致脂肪酸在細胞內積累的肥胖。12日13較低的胰島素抵抗有關線粒體活動在休息的時候。14這可能是由於遺傳缺陷基因編碼MRC蛋白質。

    MRC基因的突變導致的損失函數已報告生產主要disability-causing疾病。15—此外,研究它們對能源效率的影響和支出與患肥胖症的風險。12月19 - 21日研究也表明,肥胖影響線粒體的功能,導致線粒體功能障礙。22線粒體動力學在代謝中發揮作用和肥胖:進行MFN2,一個基因編碼一個GTPase外線粒體膜參與線粒體融合、規範的操作在骨骼肌線粒體網絡。當進行MFN2是壓抑的,葡萄糖氧化和線粒體膜電位是受損的。23它已經表明,表達MNF2在肥胖病人與精益壓抑。23此外,MRC基因的多態性,或其他相關規定,已與不同人群肥胖有關。第23 - 25

    本研究的目的是找到MRC核基因之間的聯係,身體質量指數(BMI)和肥胖在三個不同的西班牙語研究在普通人群中。

    材料和方法

    樣本的數量

    我們獨立分析三個通用西班牙語人群最初研究招募了心血管疾病的風險因素和心血管疾病發展:HORTEGA(從2004年到2005年收集的1502例),PIZARRA(988人,收集從2009年和2010年),塞戈維亞(1239例,2000年至2003年收集)。代謝途徑HORTEGA樣本包括受試者的巴利亞多利德區域(西班牙西北部)。從PIZARRA PIZARRA樣本包括主題,馬拉加省的一個小鎮(西班牙南部安達盧西亞,)。塞戈維亞樣本研究對象從塞戈維亞省(西班牙)的中心。這三個人群招募辨認普通人群心血管風險因素作為一個整體的目標。個體是隨機選擇和邀請。排除標準有伴隨疾病或條件,無法回答調查,或捐贈樣本或影響可靠信息的收集。這項研究是批準。所有的病人提供通知書麵同意參加調查。這項研究是根據世界醫學協會的道德準則(赫爾辛基宣言》)。

    收集人口數據和人體測量參數標準程序。肥胖,高血壓(HTN)和2型糖尿病(T2DM)病人體內被記錄。體重指數的計算方法是用體重(公斤)除以身高(米平方。肥胖、HTN及2型糖尿病使用世界衛生組織定義的標準(http://www.who.int)。簡單地說,肥胖被診斷出患有一種體重指數> 30公斤/米2,超重BMI在25.0和29.9公斤/米之間2正常體重和體重指數<24.9公斤/米2。定義了HTN收縮壓和舒張壓高於140或90毫米汞柱,分別。2型糖尿病是由空腹血漿葡萄糖≥126 mg / dL或2小時血糖≥200 mg / dL。前診斷為2型糖尿病或HTN和檢測疾病目前的樣品收集記錄。關於這項工作缺失的數據為參數(表示為HORTEGA缺失的數據/ PIZARRA缺失的數據/塞戈維亞缺失的數據)是58/58/6 BMI和1/85/63葡萄糖。

    我們計算的統計力量三個獨立樣本(小等位基因頻率(加)> 0.10,基因型相對風險(1.5)),肥胖和非肥胖和肥胖的患病率人群。此外,這些條件的統計力量超過85%人口和它增加等位基因頻率增加(http://csg.sph.umich.edu/abecasis/cats/gas_power_calculator/index.html)。

    基因分型方法

    基因單核苷酸多態性的選擇

    48個單核苷酸多態性(snp) MRC染色體的基因編碼的蛋白質基因分型的選擇。選擇的執行是基於以下考慮:功能(先前描述的或可能的效果),加≥1%,表示整個基因的遺傳變異性(人類基因組單體型圖多態性)沿著基因和間距。最重要的變量描述在文獻中都包括在內。基因和單核苷酸多態性的細節包括顯示為在線補充材料(表1)。

    基因分型過程

    靜脈血樣采集包含EDTA在管。DNA被孤立的標準商業程序(從Chemagen Chemagic磁選機,Baesweiler,德國)。DNA是量化和稀釋100 ng /µL最終濃度。

    加州福斯特城SNPlex(應用生物係統公司、美國)被用於基因分型,在製造商的指導方針。SNPlex PCR係統基於寡核苷酸結紮試驗/ PCR技術分析了48個snp。這些snp是如上所述的選擇。

    統計分析

    使用SPSS統計分析V.19和SNPStats軟件。29日

    卡方檢驗和方差分析被用於比較之間的量化和分類變量組為了評估研究群體的一般特征。P值< 0.05被認為是重要的。

    在分析單核苷酸多態性和肥胖之間的關聯特征的三種群,11個48個snp被排除在研究之外,因為他們沒有履行Hardy-Weimberg均衡,低頻或未檢測到基因分型結果的過程。Hardy-Weimberg測試顯示沒有損失的雜合性分析為這些snp數量。Bonferroni調整截止評估重大關聯計算剩下的37個snp。多態性相關的三個人口和至少一個顯示同樣的趨勢在剩餘的,或結果與p值附近的名義分界點的三個研究(p < 0.05),也分析了在3729年的總結合主題從三個人口。這些分析,多變量邏輯回歸等顯性的模型下進行,如果適用,顯性、隱性或添加劑模型。為分類變量,調整或與95%可信區間進行評估。多態性之間的關係和BMI值使用協方差分析檢驗。p值都是雙麵的。所有的結果在調整年齡和性別,和p值< 0.05被認為是重要的。

    病人和公眾參與

    病人和公眾沒有積極參與這項研究。他們被告知有關的研究目標,協議開發和參數測量在開始研究之前。如果合適,他們被告知有關的結果。

    結果

    研究人群的特征

    總結了研究群體的一般特征表1。年齡、性別和體重指數三個種群之間的不同。在肥胖和2型糖尿病比例有差異:肥胖患病率為17%,26%和33%,Hortega塞戈維亞和Pizarra研究,分別在2型糖尿病患病率為7.6%,10.2%和19.6%。年齡的增加意味著對應我們的人口的年齡結構。BMI意味著超重值對應,符合事實,肥胖在西方社會(世衛組織)正在增加。

    把這個表:
    表1

    Hortega的一般特性,Pizarra和塞戈維亞病人考慮個人和人口作為一個整體

    MRC基因單核苷酸多態性和肥胖之間的聯係

    我們進行分析尋找snp之間的關聯,BMI和肥胖風險的三個獨立的人群。表2顯示了單核苷酸多態性的差異結果至少三個種群之一,剩下的一個類似的趨勢,或有p值附近的名義分界點(p≤0.05)的三個研究:rs1136224 (NDUFS2基因),rs11205591 (NDUFS5),rs4600063 (SDHC),rs3770989 (NDUFS1)和rs10891319 (SDHD)。選擇這五個snp進行進一步分析在整個人口。

    把這個表:
    表2

    Hortega BMI和肥胖的風險相關的單核苷酸多態性,Pizarra和塞戈維亞的人群

    分析這五個snp總人口,四個多態性與體重指數相關:rs4600063, rs10891319, rs3770989 rs11205591位於SDHC,SDHD,NDUFS1和NDUFS5分別,基因。結果這四個單核苷酸多態性所示表3:rs4600063 rs3770989顯示低與BMI,失去了意義Bonferroni調整後(p < 0.0013)。Rs10891319 rs11205591顯示重要的協會和BMI Bonferroni調整後,p值為0.0004 0.0011第一個和第二個。另一方麵,rs4600063(基因型AG)和GG)和rs11205591 (GG基因型)減少肥胖的風險,而rs10891319 (AG)和GG基因型)和rs1136224 (AG)和GG基因型)的風險增加(p < 0.05),但他們沒有達到Bonferroni分界點。

    把這個表:
    表3

    SNP基因分型:BMI水平分布和相關的所有基因型在整個人口肥胖風險

    圖1顯示了rs10891319 BMI差異和rs11205591多態性在每個獨立的人口作為一個整體。在這兩方麵都可以觀察到類似的趨勢圖1 a, B,盡管隻有rs11205591 SNP達到HORTEGA研究意義(p<0.05)。

    Body mass index (BMI) differences found for the associated single nucleotide polymorphism (SNPs) genotypes for each population analysed in this study. Values are expressed as BMI difference means, showing 95% CI. (A) rs10891319 BMI differences between AG-GG and AA genotypes, taking the first one (BMI difference=0 for carriers of AG-GG genotype) as reference. (B) rs11205591 BMI differences for CC-CG and GG genotypes, with the first one as a reference (CC-CG genotype BMI difference=0).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    身體質量指數(BMI)差異發現相關的單核苷酸多態性(snp)基因型為每個人口分析在這項研究。值表示為BMI差異意味著,顯示95%可信區間。(一)rs10891319 BMI AG-GG和AA基因型之間的差異,采取第一個(BMI差異= 0 AG-GG基因型攜帶者)作為參考。(B) rs11205591 BMI差異CC-CG和GG基因型,與第一個作為參考(BMI CC-CG基因型差異= 0)。

    我們研究了添加劑影響所有這些snp和累加效應rs11205591 rs10891319 snp在整個樣本被發現:病人攜帶GG / AA組合呈現顯著降低BMI (圖2一個)和降低肥胖風險(圖2 b)比病人攜帶CC-CG / AG GG基因型(數據表示為rs11205591基因型/ rs10891319基因型)。

    Additive effect of rs10891319 and rs11205591 genotype combination in body mas index (BMI) and obesity risk. (A) BMI means. * indicates a p value <0.005. (B) Obesity risk ORs. Rs11205591 CC-CG/rs10891319 AA genotypes were taken as a reference (OR=1). The obtained p value was <0.003. Error bars show SE. Data are expressed as rs11205591/rs10891319 genotypes.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    添加劑的影響rs10891319和rs11205591基因型組合在身體mas指數(BMI)和肥胖的風險。(一)BMI的意思。*表示p值< 0.005。口服補液鹽(B)肥胖風險。Rs11205591 CC-CG / rs10891319 AA基因型被作為參考(或= 1)。獲得的p值< 0.003。誤差線顯示。數據表示為rs11205591 / rs10891319基因型。

    另一方麵,一些在基因單核苷酸多態性的。我們計算可能的單,結果一無所獲。

    討論

    以人群為基礎的研究的目的是分析MRC單核苷酸多態性及其與體重指數在三個西班牙語人群和肥胖的風險。單核苷酸多態性與最相關的協會合並樣本進行測試。

    我們發現一個重要的保護協會與肥胖的風險rs10891319 AA, rs11205591 GG基因型患者,誰還顯示降低BMI。盡管不同年齡、性別、體重指數和肥胖患病率之間的三個樣品,分別發現了類似的趨勢考慮,而rs10891319顯示最強的在整個樣本。此外,一個添加劑的交互之間觀察到這兩個snp,最大BMI差異為1.4 kg / m2之間發現基因型(CC-GG / AA GG vs GG / AA航空公司,表示為rs11205591 / rs10891319基因型攜帶者)。同意這些發現,肥胖的風險顯著差異也被發現。

    另一個SNP與體重指數相關的三個人口和在整個集團rs3770989,位於3 'utr區域NDUFS1基因,編碼NADH脫氫酶(輔酶q) Fe-S蛋白質1。在矽片分析TargetScanHuman (http://www.targetscan.org/vert_50/)表明這個SNP microrna的結合位點位於兩個區域之間,雖然它似乎並沒有影響他們中的任何一個。30 31另一方麵,rs11205591 rs10891319 snp位於3的地區NDUFS5和SDHD基因,分別。雖然這些snp有未知的功能作用,它們可以與其他真正的連鎖不平衡功能多態性。新的研究需要解決這個問題。

    第一個基因一致認定為一個使用GWAS是FTO肥胖基因。幾單核苷酸多態性位於第一內含子與BMI在歐洲、東亞和非洲人口。32 33這種基因後,75名肥胖位點使用這種方法,盡管FTO基因占大多數的個人間BMI可變性,它隻解釋了0.34%。8 33有數據支持,線粒體功能相關的基因改變可以參與肥胖,12 15 20 21 34但是很少有研究分析了其變化對BMI的影響或肥胖。19日24從所有基因的全基因組關聯分析中確定由Speliotes和他的同事們,8隻有NDUFS3(NADH脫氫酶(輔酶q) Fe-S蛋白質3)基因被確定在300 kb BMI-associated snp。這些作者表示,盡管人口眾多分析在他們的研究中,許多基因變異與BMI和肥胖仍有待確定。這個薈萃分析來自不同的微陣列的局限性,在許多基因組覆蓋率較低的地區。因此,NDUFS5基因(rs11205591所在)已經被隻有一個多態性分析的兩個最Speliotes微陣列,用於大多數GWAS執行日期8(http://www.Illumina.com;http://www.affymetrix.com;http://www.ensembl.org)。此外,表示地中海種群Speliotes和洛克的研究非常小,而且,據我們所知,不包括西班牙人口。8 9因此,許多重要的基因區域,BMI和肥胖相關規定在這些人群中,可能缺少他們的工作。

    本研究支持了假設MRC基因的遺傳變異可能與肥胖易感性在西班牙人口。因此,這些基因可能是新的治療靶點。肥胖基因是複雜和不確定,我們的數據可能導致一個更好的理解。這項研究的一個限製是減少分析種群的大小。然而,統計力量是足夠的數量分析snp。另一方麵,我們沒有研究所有可能的snp在這些MRC基因。進一步功能研究和關聯分析在較大的樣品和其他人群應確認我們的結果。

    確認

    我們感謝Manuel Serrano-Rios博士(從大學糖尿病研究實驗室、生物醫學研究基金會診所醫院聖卡洛斯(西班牙,馬德裏)和cib的糖尿病和相關代謝疾病(CIBERDEM),馬德裏,西班牙)為他的貢獻在這項工作的發展。

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    腳注

    • 病人同意出版不是必需的。

    • 貢獻者GDM:獲得遺傳數據,分析和解釋結果和寫的手稿。VGA獲得基因數據,導致分析和解釋和回顧了手稿。LSBF JTR, MCS, ALS和AC人口數據,獲得關鍵的修訂手稿和促成了討論。JCME, GRM RC MTML導致人口研究和討論,審查和編輯了手稿。FJC ABGG設計研究,寫的手稿,導致討論和審查和編輯的手稿。

    • 資金本研究支持cib的生理病理學,肥胖和營養(CIBEROB)和cib的糖尿病和代謝相關疾病(CIBERDEM),卡洛斯三世健康研究所的計劃,西班牙衛生部;項目INGENFRED cib - 02年- 08 - 2009 (CIBERDEM);研究資助PI070497、PI081592 PI14/00874和PIE14/00031的洋底de Investigaciones療養地的;GRUPOS03/101 ACOMP / 2009/201, 2005/027和PROMETEO / 2009/029從瓦倫西亞政府和格蘭特saf2005 - 02883西班牙教育部和科學;GRS 279 / / 08年區域衛生管理的卡斯蒂利亞y萊昂,軍政府de卡斯蒂利亞y萊昂。

    • 免責聲明資助者都扮演了一個角色在研究設計,數據分析和解釋數據。

    • 相互競爭的利益沒有宣布。

    • 倫理批準瓦倫西亞大學的研究和EthicsCommittee臨床醫院和INCLIVA (referencenumber 2010/013)。

    • 出處和同行評議不是委托;外部同行評議。

    • 數據共享聲明沒有額外的數據是可用的。