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摘要
目標我們在兩個當代抗凝房顫(AF)患者隊列中確定了與血栓栓塞和出血事件相關的因素，這些患者接受維生素K拮抗劑(VKA)或非VKA口服抗凝劑(NOACs)治療。
設計前瞻性、多中心觀察性研究。
設置在7個歐洲國家有461個中心。
參與者5310例患者接受VKA(血栓栓塞事件的預防-心房顫動歐洲注冊(房顫首選)，起源隊列)和3156例患者接受NOAC(房顫延長首選，驗證隊列)預防房顫卒中。
結果測量血栓栓塞事件(缺血性中風、全身性栓塞)和大出血(胃腸道出血、腦出血和其他危及生命的出血)的危險因素。
結果在房顫登記處登記的PREFER患者的平均年齡為72±10歲，40%為女性，平均CHA2DS2-VASc評分為3.5±1.7。隨訪1年後，血栓栓塞和大出血事件的發生率分別為2.34% (95% CI 1.93% ~ 2.74%)和2.84% (95% CI 2.41% ~ 3.33%)。
肝功能異常、既往卒中或短暫性缺血發作、不穩定的國際正常化比率(INR)、伴隨抗血小板或非甾體抗炎藥物治療、心力衰竭和高齡(≥75歲)與血栓栓塞和大出血事件獨立相關。
除了INR值不穩定外，這些危險因素在接受NOACs治療的患者中得到驗證(PREFER在房顫延長研究中，72±9年，40%女性，CHA2DS2-VASc 3.3±1.6)。在可修改的出血風險量表上每降低一個點，我們觀察到大出血事件的風險降低30% (OR 0.70, 95% CI 0.64至0.76,p<0.01)，血栓栓塞事件的發生率降低28% (OR 0.72, 95% CI 0.66至0.82,p<0.01)。
結論關注可改變的危險因素是抗凝房顫患者減少血栓栓塞和出血事件的重要治療目標。對於有卒中風險的患者，抗凝治療的啟動不應因出血風險評分升高而被阻止。
- 心房纖顫
- 抗凝
- 血栓栓塞
- 主要出血
- 危險分層
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
我們分析了來自7個歐洲國家的大量當代抗凝房顫(AF)患者隊列。
我們的發現在接受非維生素K拮抗劑口服抗凝劑預防中風的AF患者的第二個獨立隊列中得到驗證。
以回顧性的方式分析了這些數據集;因此，我們的發現必須被視為假設生成。
簡介
心房顫動(AF)是致殘性中風的主要危險因素。口服抗凝可將房顫患者中風的風險降低近三分之二，因此推薦用於大多數房顫患者。1 2
然而，即使口服抗凝，1%-4%的抗凝房顫患者發生卒中或全身栓塞3 - 7每年大約有2%的人經曆一次大出血。8減少殘留不良事件的負擔是改善預後的必要條件。
迄今為止，誘發血栓栓塞的條件3 9到18出血事件4在18到22歲在抗凝房顫患者中的應用還沒有得到充分的研究。它們的鑒定有助於改善抗凝房顫患者的預後。因此，我們試圖在使用維生素K拮抗劑(VKA)或非VKA口服抗凝劑(NOACs)治療的房顫患者中鑒定與血栓栓塞事件和大出血相關的因素。
方法
研究人群
我們分析了加入血栓栓塞事件預防-心房顫動歐洲注冊中心(房顫首選)注冊中心的抗凝患者的結果。21基線數據來自2012年1月至2013年1月期間七個歐洲國家(奧地利、法國、德國、意大利、西班牙、瑞士和英國)的連續房顫患者。患者年齡在18歲以上，既往12個月內心電圖或植入式心髒裝置記錄有房顫病史。21
為了減少潛在的偏見來源，並實現“現實世界”的隊列代表，沒有明確的排除標準。研究者被鼓勵連續入組患者以減少選擇偏倚。21接受抗凝治療的患者在1年隨訪期間獲得結局事件信息後納入本分析。
我們在2014年6月至2015年5月間納入的獨立的PREFER在房顫延長隊列中驗證了我們的發現，該隊列包含3156名接受NOAC治療的房顫患者。
這項研究是根據國內法和1975年《赫爾辛基宣言》(目前訂正的形式)進行的。
結果定義
合並的缺血性終點包括缺血性卒中和全身性栓塞事件，包括短暫性缺血發作(TIA)、動脈栓塞、靜脈血栓栓塞或肺血栓栓塞。
合並的主要出血終點包括需要治療的胃腸道出血、腦出血和其他危及生命的出血(導致需要治療的實質性損害)。結果由每個地點的各自調查人員報告和裁決。
統計方法
離散特征用頻率計數和百分比表示。連續特征在適當時用均值和標準差或中位數表示。結果事件或相關變量數據缺失的患者未納入分析。
使用逐步納入協變量的多變量邏輯回歸來確定血栓栓塞事件和大出血的預測因素，包括驗證的HAS-BLED和CHA的成分2DS2-VASc風險分層方案和注冊表中可用的其他變量。對於表現最佳的血栓栓塞事件和主要出血危險因素，通過logistic回歸逐步選擇模型對所有整數權重進行組合檢驗，估計最佳整數係數。采用自舉法進行交叉驗證(1000×隨機將隊列分成大小相同的兩部分)。第一個隊列中的預測因子和整數係數在第二個隊列中得到驗證(不用於係數擬合)。最頻繁的預測因子和最頻繁的整數係數被表示為最優整數係數。
超過1000次的平均值被表示為曲線下的自舉麵積(AUC)以及可變性估計。敏感性分析通過測試整數與連續係數、替代年齡截斷值、適當的率控製、節律控製、是否存在竇性節律、是否使用節律控製治療、是否存在慢性腎髒疾病和不同的血壓截斷值進行。
受試者工作特征(ROC)對比檢驗用於比較已識別的風險因素集群和已建立的風險分層方案的預測性能。23日
在2014年6月至2015年5月間納入3156例抗凝房顫患者的PREFER房顫延長研究中，這些危險因素簇被獨立驗證。納入兩項研究的患者(偏向於房顫和偏向於房顫延長)均被排除在驗證隊列之外。不穩定國際標準化比率(INR)定義為不穩定的INR值在治療範圍內<60%時間，由每個地點的各自研究人員判定和報告。
所有統計分析均采用SAS V. 9.4。
病人參與
患者未參與計劃、設計和實施房顫的PREFER研究。研究結果由資助機構通過新聞稿傳播，而PREFER在房顫研究中的主要結果可通過開放獲取出版物獲得。21
結果
病人的特點
該研究在461個歐洲中心招募了7243名患者。
報告了抗凝治療的主要分析人群的臨床特征，隨訪1年(5310例患者)表1．所有患者均接受口服抗凝，其中7.4%接受NOAC治療(達比加群64%，利伐沙班34%，阿呱沙班2%)。
隨訪1年，共發生124例血栓栓塞事件，相應的年發生率為2.34% (95% CI 1.93% ~ 2.74%) (表2)．
145例患者共發生大出血151例(2.84%，95% CI 2.41% ~ 3.33%)。其中胃腸道出血74例(1.39%，95% CI 1.10%至1.75%)，腦出血15例(0.28%，95% CI 0.16%至0.47%)，其他危及生命或需要治療的大出血68例(1.28%，95% CI 1.00%至1.62%)(6例患者經曆了一次以上出血發作)。
血栓栓塞事件的最佳危險因素集群
在多變量分析中，確定了血栓栓塞事件的最佳危險因素集群。按相對風險降序排列，輸入因素為肝功能異常、卒中或TIA病史、INR不穩定、同時服用抗血小板或非甾體抗炎藥(NSAIDs)、心力衰竭和年齡≥75歲(表3，圖1)．
抗凝房顫患者血栓栓塞事件的危險因素，表現為95% ci的ORs(血栓栓塞事件的預防-歐洲心房顫動起源隊列注冊)。*與抗血小板藥物或非甾體抗炎藥物同時治療。國際標準化比率;短暫性缺血發作。
95% INR不穩定的患者在整個隨訪期間接受了VKA，因此，患者切換到NOAC的混雜效應是不顯著的。
率控製的適當性、隨訪時是否存在竇性心律、抗心律失常藥物的使用、慢性腎髒疾病和替代年齡截斷均未改善評分。未控製的高血壓水平較低(僅3.3%的患者在1年內>160 mmhg)，減少了對多變量建模的統計影響。
與血栓栓塞事件聯合終點相關的c指數為0.7402 (95% CI 0.6868至0.7935,p<0.01 vs HAS-BLED)(在線)補充表1)．
聯合缺血性終點不包括TIA和僅TIA的敏感性分析顯示數值一致的結果(在線)補充表2和3)．
表現最佳的主要出血危險因素集群
表現最好的主要出血危險因素包括可修改的HAS-BLED評分(高血壓除外，由於低暴露於血壓升高水平)，修改的年齡分界點和血管疾病(表4，圖2)．大出血的c指數為0.6982 (95% CI為0.6529 ~ 0.7469,p<0.01)(在線)補充表1)．
抗凝房顫患者大出血事件的危險因素，表現為95% ci的ORs(血栓栓塞事件的預防-歐洲心房顫動起源隊列注冊)。*與抗血小板藥物或非甾體抗炎藥物同時治療。國際標準化比率。
在這組大部分可改變的出血危險因素中，每降低一個點，我們觀察到大出血事件的相對風險降低30% (OR 0.70, 95% CI 0.64至0.76,p<0.01)。當應用於評估血栓栓塞事件的風險時，在調整後的可修改出血風險量表上，每降低一分，血栓栓塞事件發生率降低28% (OR 0.72, 95% CI 0.66至0.82,p<0.01)。
基於這一觀察結果，在可改變出血危險因素的最佳表現量表上，每降低一個點，我們估計在1年治療期間，預防一個大出血事件(絕對風險降低0.9%)所需的NNT為111，預防一個缺血事件(絕對風險降低0.7%)所需的NNT為143。
PREFER延長研究中的驗證
確定的血栓栓塞和大出血事件集群在PREFER延長研究中獨立驗證，該研究招募了3156名接受NOAC預防中風的房顫患者。50%的患者使用利伐沙班，26%的患者使用阿呱沙班，24%的患者使用達比加群。臨床特征與衍生隊列在年齡(72±9歲)、性別(40%女性)、中風風險(CHA)方麵相似2DS2-VASc 3.3±1.6)和出血風險(HAS-BLED 1.9±1.1)(表1)．
在驗證隊列中，6.9%的患者報告了不穩定的INR，在進行驗證時忽略了不穩定的INR，並將不穩定的INR作為依從性差的替代因素。
血栓栓塞事件和大出血的危險因素組的c指數在數值上高於各自結果的既定風險評分，與衍生隊列的結果一致(在線補充表4)．在驗證隊列中，較低的樣本量和較低的結局事件發生率反映了較低的絕對c指數和評分之間的預測性能無顯著差異。
當不穩定的INR被認為是不良依從性的替代品時，驗證結果是一致的(在線補充表5)．
討論
本研究的主要發現是，在一個大的抗凝房顫患者隊列中，可改變的危險因素可歸因於相當大比例的血栓栓塞和大出血事件。此外，該分析還證實了抗凝房顫患者栓塞和出血事件的其他危險因素，如既往卒中、老年和心力衰竭。主要可改變的因素是不穩定的INR值(在接受VKA治療的患者中)，抗血小板藥物或非甾體抗炎藥的伴隨治療，以及作為潛在可改變的危險因素的肝損傷。
這裏確定的可改變的危險因素與2016年歐洲心髒病學會(ESC)房顫指南中強調的可改變的出血危險因素重疊(高血壓失控、INR不穩定、抗血小板藥物或非抗炎藥和過量飲酒)。1我們的估計表明，作為房顫綜合管理方法的一部分，可改變的出血風險因素被最小化的患者也可能具有較低的血栓栓塞事件風險。上行線同樣與之前的數據一致，我們的分析表明CHA2DS2-VASc評分在預測出血風險方麵低於HAS-BLED評分，不應用於估計抗凝房顫患者的出血風險。19 20 27
根據我們的分析，可以幫助抗凝患者減少殘留血栓栓塞和大出血事件的簡單措施包括:
INR值不穩定患者從VKA切換到NOAC。
及時停止抗血小板治療，減少非甾體抗炎藥治療。
如前所述，INR值控製良好的患者發生不良心血管結局的風險明顯較低。將治療範圍內的時間添加到已建立的出血風險分層方案(如ATRIA和ORBIT評分)中，可顯著提高其預測性能。28 - 30這進一步強調了在使用VKA的情況下高質量的抗凝控製的重要性，以及充分遵守NOACs的必要性。31
在我們的隊列中，血壓得到了很好的控製，因此限製了我們量化不受控製的高血壓對血栓栓塞事件和大出血影響的能力。1 32
慢性腎髒或肝髒疾病的成功治療可能有助於改善預後。1 33肝髒疾病也可能是酗酒的一個代表，在其他隊列中，酗酒是與出血有關的一個因素。34
我們的研究結果也支持了這樣一個概念，即抗凝治療的開始或停止不應該基於出血風險，因為中風風險和出血風險是複雜關聯的。相反，在對房顫患者進行口服抗凝治療時，應考慮到淨臨床收益的增加-通過治療血栓栓塞風險更大的受試者。4 35 36重要的是，我們已經能夠在一組使用NOACs抗凝的房顫患者中驗證我們的發現。
局限性和優勢
對納入PREFER in AF登記的患者的管理與循證治療和當前治療指南很好地一致，強調了我們的發現在當代臨床實踐中的普遍性。值得一提的是，推導隊列和驗證隊列是連續招募的，因此在不同的時間(2012年1月- 2013年1月和2014年6月- 2015年5月)。我們不能完全解釋本分析中確定的危險因素與大出血和血栓栓塞的關係。重要的是，我們的發現是基於關聯的，因此可以產生假設。雖然我們能夠在一個獨立的隊列中驗證我們的發現，但我們需要對分析中確定的簡單幹預措施進行介入性試驗，以評估其對血栓栓塞和大出血結果的影響。
雖然INR值不穩定容易導致出血和中風似乎是直觀的，但與抗血小板藥物或非甾體抗炎藥的聯合治療如何導致中風風險尚不清楚。可以想象，出血事件導致抗凝的暫時中斷，從而增加了血栓栓塞事件的風險。此外，伴隨這些物質的治療可能是由於我們的數據集中沒有捕捉到的混雜因素而導致缺血事件風險較高的患者的標誌。
結論
抗凝房顫患者中大量的血栓栓塞和大出血事件可歸因於一些可改變的危險因素。在經過調整的可修改的出血風險量表上，每降低一個點，我們觀察到大出血和血栓栓塞事件都減少了大約30%。
我們的研究結果表明，在接受抗凝治療的房顫患者中，使INR正常化、避免接觸抗血小板藥物或非甾體抗炎藥以及預防肝髒疾病可以減少出血和殘餘卒中風險。
致謝
這項對房顫登記中PREFER的分析是由房顫血栓交換會議、房顫團隊發起的，由Daiichi-Sankyo Europe資助和讚助。我們要感謝所有參與登記的中心和所有同意參加登記的患者。
參考文獻
腳注
貢獻者MR參與了統計分析，並準備了手稿草稿。TWW參與了統計分析並審閱了手稿初稿。LP進行統計分析。GP為本分析的設計做出了貢獻，並審閱了手稿草案。JMSM對當前分析的設計做出了貢獻，並審查了手稿草案。RBS為本分析的設計做出了貢獻，並審閱了手稿草案。RS參與了PREFER in AF研究的進行，對本分析的設計做出了貢獻，並審閱了手稿草稿。DK參與了本分析的設計，包括統計考慮，並審閱了手稿草稿。ML參與了對房顫的PREFER研究和本分析的資助和實施。KH參與了本分析的設計，並審閱了手稿草稿。 RDC was involved in the conduct of the PREFER in AF study, contributed to the design of the present analysis and reviewed the manuscript draft. PK was involved in the conduct of the PREFER in AF study, contributed to the design of the present analysis including statistical consideration and reviewed the final manuscript draft.
資金PREFER在AF研究得到了Daiichi-Sankyo Europe的支持。
相互競爭的利益MR獲得了Daiichi Sankyo和Novarits的顧問費，以及Biotronik和Takeda Pharma的講座費。TWW獲得了Daiichi Sankyo、Boehringer Ingelheim和Pfizer/BMS的講座費和顧問酬金。來自Daiichi-Sankyo, SOTIO, Beckman Coulter, Novartis的有限合夥人谘詢費。安進、賽諾菲、拜耳、勃林格-殷格翰、bms -輝瑞、第一三共、阿斯利康、西格瑪- tau、馬列斯奇、PIAM和MSD的GP發言人/顧問/顧問委員會。JMSM講座或顧問費由阿斯利康、第一三共、禮來、拜耳提供，研究經費由羅氏診斷提供。Menarini和AtriCure的講座費用，所有提交的作品之外的ml都隸屬於讚助商。KH獲得了勃林格殷格翰、輝瑞/BMS、拜耳、第一三共、賽諾菲-安萬特、阿斯利康和禮來的講座費和顧問酬金。RDC獲得了boehinger - ingelheim、Bayer和BMS/Pfizer的研究資助。在勃林格-殷格翰、拜耳、BMS/輝瑞、第一三共、禮來、阿斯利康、默克、諾華、羅氏谘詢委員會演講和參與的榮譽獎。PK獲得了歐盟、英國心髒基金會、Leducq基金會、醫學研究理事會(英國)和德國心髒研究中心的研究支持，並獲得了幾家活躍於心房顫動的藥物和設備公司的研究支持，並獲得了幾家此類公司的酬金。 PK is listed as inventor on two patents held by University of Birmingham (Atrial Fibrillation Therapy WO 2015140571, Markers for Atrial Fibrillation WO 2016012783).
倫理批準七個參與的歐洲國家的道德委員會，如網上列出的補充附件．
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明AF中PREFER研究的主要結果可從DOI 10.1093/europace/eut263獲得。
患者發表同意書不是必需的。