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心血管藥物
協議
隨機對照試驗的基本原理、設計和研究方案:通過減肥或訓練減輕不明顯心血管功能障礙的糖尿病介入評估(舒張期研究)
  1. Gaurav Singh Gulsin1，
  2. 艾默·M·布雷迪2，
  3. 丹尼爾·J·斯瓦布裏克1，
  4. Lavanya Athithan1，
  5. 約瑟夫·亨森3.，
  6. 艾瑪Baldry2，
  7. 約翰麥克阿當1，
  8. 安娜瑪麗沼澤1，
  9. 凱利·S·帕克1，
  10. 喬安妮·V·沃姆萊頓1，
  11. Eylem Levelt4，
  12. 托馬斯·耶茨2，3.，
  13. 丹尼爾Bodicoat2，
  14. 刊登著這樣2，
  15. 梅蘭妮·J·戴維斯2，
  16. 格裏·P·麥肯1
  1. 1心血管科學係，萊斯特大學和萊斯特國家衛生研究所生物醫學研究中心，格倫菲爾德醫院，萊斯特、英國
  2. 2糖尿病研究中心，萊斯特大學和萊斯特國家衛生研究所生物醫學研究中心，萊斯特總醫院，萊斯特、英國
  3. 3.拉夫堡大學國家運動與運動醫學學院，拉夫堡、英國
  4. 4利茲大學多學科心血管研究中心和生物醫學成像科學係，利茲心血管和代謝醫學研究所，利茲、英國
  1. 對應到Gerry P McCann博士;gpm12在{}leicester.ac.uk

摘要

簡介盡管年輕且病程相對較短，但患有2型糖尿病(T2D)的年輕成人已經有舒張功能障礙，可能有早期心力衰竭的風險。減肥或運動訓練是否能改善T2D患者的心功能障礙仍有待證實。

方法與分析前瞻性、隨機、開放標簽、盲終點試驗。該研究的主要目的是確定與指南指導的護理相比，代餐計劃或監督鍛煉計劃是否可以改善舒張功能。共有90名T2D肥胖參與者(年齡18-65歲)，糖尿病持續時間<12年，沒有接受胰島素治療，將被隨機分配到指導指導的臨床護理，包括生活方式指導、低能量代餐飲食(平均≈810 kcal/天)或為期12周的監督鍛煉計劃。參與者接受糖代謝譜分析、心肺運動測試、超聲心動圖和MRI掃描以評估心髒結構和功能，並進行雙能x線吸收儀掃描以確定身體成分。主要的次要目的是評估幹預對血糖控製和胰島素抵抗、運動能力、血壓、身體成分的變化以及有利的心髒重構與減肥改善、運動能力和糖代謝控製的關係的效果。

倫理與傳播該研究獲得了完全的倫理批準，數據收集工作於2018年8月完成。研究結果將於完成後6個月內提交出版。

試驗注冊號NCT02590822;Pre-results。

  • 心血管成像
  • 一般糖尿病
  • 心髒病學
  • 心肌病

這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2018-023207

統計數據來自Altmetric.com

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    本研究的優勢和局限性

    • 很少有發表的研究表明，減肥或鍛煉計劃對2型糖尿病(T2D)患者的心髒重構和功能有有益影響。

    • 減肥或訓練減輕不明顯心血管功能障礙的糖尿病介入評估研究將全麵描述年輕肥胖T2D患者的心髒結構和功能的變化，這些患者接受低能量代餐飲食或鍛煉計劃治療。

    • 這是一項有效性證明研究，因此，對臨床結果的影響不計劃在短時間內隨訪。

    • 隻有能夠運動並願意接受代餐計劃的患者才有資格，而且我們的納入對象僅限於糖尿病病程最長為12年的年輕人(<65歲)，因此研究結果不一定適用於所有T2D患者。

    • 該研究的招募工作於2018年8月結束。

    背景

    最近的估計表明，目前全球有4.25億人患有2型糖尿病(T2D)。1年輕群體中肥胖水平和久坐不動的生活方式的急劇上升，導致年輕人中T2D患病率增加了10倍。2盡管T2D曾經在年輕人中很罕見，但我們越來越多地看到在兒童、青少年和30歲以下的成年人中診斷出這種疾病。3 4T2D在年輕人中的發病表現為一種極端表型，放大了在老年人中觀察到的疾病概況。這具有臨床意義，是一個重要的公共衛生問題。

    發展T2D的最有害後果是心血管疾病(CVD)的風險大幅增加，這一特征在年輕人中被放大。例如，患有T2D的年輕人20年死亡率高達11%，其中大多數死於心血管疾病。5此外，48%的年輕成年人在22歲時患有肥胖症，他們會經曆某種形式的心血管疾病或過早死亡，預期壽命為55歲。6這是一種迅速出現的臨床模式，其中驅動年輕成人T2D的高疾病負擔的機製和潛在的治療策略尚未完全闡明。

    雖然發生冠狀動脈疾病和中風的風險已被廣泛認識，但糖尿病與心力衰竭(HF)的關聯卻較少受到關注。7糖尿病是心衰發展的獨立危險因素。8 - 10在2015-2016年英國國家糖尿病審計中，盡管糖尿病患者隻占人口的8%，但有115695例糖尿病和心衰患者急診入院(占所有心衰住院患者的32.5%)。重要的是，社區中有多達一半的HF患者是無症狀的。11有兩種常見形式HF的糖尿病患者患病率很高:收縮左心室(LV)功能降低和射血分數保留的HF(這代表社區中高達50%的病例)。12

    糖尿病性心肌病:臨床心衰的前兆

    糖尿病性心肌病的定義是糖尿病患者發生心肌疾病，而不是歸因於高血壓、冠狀動脈疾病或其他心髒疾病。13糖尿病心肌病的病理生理學是複雜的，涉及代謝、血管、炎症、表觀遺傳和神經內分泌機製。舒張(鬆弛/充盈)功能障礙和左室同心重塑是大多數病例的典型表現，在成人T2D患者中患病率高達75%。14 - 16多個參數與舒張功能障礙相關，包括糖化血紅蛋白(HbA1c)水平、17的年齡,18主動脈僵硬,19糖尿病持續時間，19微血管功能障礙20.心肌甘油三酯含量。研討會

    試驗數據:年輕成人T2D患者的心血管功能障礙

    我們小組進行了一項由醫學研究委員會(MRC)資助的試點研究，調查了年輕人(18-40歲)與T2D相關的生化和心髒異常。19研究招募了20名診斷為T2D的年輕成人、20名年齡匹配的代謝健康肥胖者和10名瘦弱對照組。標記心髒MRI (CMRI)評價心髒結構和功能，對比增強CMRI評價心肌灌注和瘢痕。與瘦削對照組相比，T2D組和肥胖組的炎症標誌物(高敏c反應蛋白(hsCRP)，白細胞介素-6和10和腫瘤壞死因子- α)升高，脂聯素減少，有強烈的同心重塑趨勢(左心室質量/體積增加)。最引人注目的發現是，與肥胖和瘦弱對照組相比，T2D患者舒張功能障礙更大。19其中，早期舒張應變率峰值(PEDSR)的平均值為嵌入式圖像 在T2D患者中，這一比例比肥胖對照組低20%，比瘦弱對照組低30%。與對照組(- 23%，p=0.08)相比，T2D患者的收縮壓也有下降趨勢(- 21%)，這表明這些患者可能有早期收縮壓功能障礙的風險，實際上已經處於早期糖尿病心肌病的閾值。

    這些結果與一項更大的超聲心動圖研究一致，該研究將青少年糖尿病患者與瘦弱和肥胖對照組進行了比較。24越來越多的證據表明，盡管年輕的T2D患者年齡相對較輕，病程較短，但臨床前舒張功能障礙已經在他們身上表現出來。這具有很高的臨床相關性，提示在T2D中觀察到的CVD的高風險可能與舒張功能障礙有關，使這些患者在明顯的收縮壓損害之前易發生心衰。14日15因此，針對血糖控製和舒張心功能的治療策略在年輕的T2D患者中是非常可取的，以防止心衰的發展。

    扭轉T2D舒張功能障礙的幹預

    在接受減肥手術的患者中，T2D是一種可逆的疾病的證據已經得到了堅定的確立25日26日最近在糖尿病緩解臨床試驗(DiRECT)中進行了強化初級保健引導的體重管理。27體重減輕的程度與T2D的逆轉密切相關(體重減輕<5 kg的糖尿病緩解率為7%，體重減輕≥15 kg的糖尿病緩解率為86%)，27手術前血糖控製良好。26胰島素使用、糖尿病持續時間和高糖化血紅蛋白水平與逆轉可能性降低相關。26然而，這些研究還沒有評估心血管功能的變化。

    低和極低能量飲食(vled)

    T2D的表型特征(超重、異位脂肪沉積和胰島素抵抗)通過代餐方法通過vled(通常<800千卡/天)很大程度上正常化。許多代謝反應模仿減肥手術後的適應。28一項概念驗證研究表明，僅8周通過這種方法攝入510千卡/天的飲食，就能使空腹血糖、肝葡萄糖生成和肝甘油三酯含量正常化，並顯著改善葡萄糖處理率。29 30在最近一項更大(n=298)的低能量總飲食替代方案(3-5個月825-853千卡/天)與指南驅動的最佳實踐的對比試驗中，接受飲食(平均體重減輕10公斤)的患者中有近一半(46%)達到了糖尿病緩解，相比之下，比較組中隻有4%(平均體重減輕1公斤)。27很多改善在1周內就能看到。大多數T2D患者也被發現在VLED的8-12周內減掉了50%的多餘體重。29 30在一項飲食誘導體重減輕的自我報告研究中，糖尿病逆轉與體重減輕的幅度呈正相關，與糖尿病持續時間呈負相關(在糖尿病患者>8年中最低)。31

    在沒有T2D的肥胖受試者中，持續的體重減輕，無論是通過飲食還是手術後，都導致心血管MRI (CMRI)測量的左室質量、容積、動脈硬度和舒張功能的良好降低。32肥胖患者體重減輕後舒張功能的改善與能量學的改善有關33心肌甘油三酯含量降低。34在胰島素治療的T2D患者中，在一項小型(n=12)單組研究中，471千卡/天的VLED也被證明能減少心肌脂肪變性(0.88%±0.12%至0.64±0.14%，p=0.02)，並與CMR舒張充血改善有關。35有趣的是，來自同一組的一份簡短報告表明，在開始VLED後的最初幾天，實際上可能會增加脂肪變性和舒張充盈減少。36

    有廣泛的研究結合LED/VLED的使用;然而，實際的定義有些模糊，VLED通常遠低於800千卡/天。人們認識到，每天攝入800千卡左右的LED與低能量攝入的LED減肥效果相似，但副作用更少，包括瘦體重損失有限。37因此，在這項研究中，我們選擇了基於每天攝入≈810千卡(劍橋體重計劃)的飲食。

    運動項目

    體育活動一直與降低T2D風險、降低被診斷為T2D的患者過早死亡和心血管疾病死亡率相關。38 39介入性研究表明，在T2D患者中，運動訓練和血糖控製之間存在很強的因果關係。事實上，運動訓練一直被發現可以降低0.6%-0.7%的糖化血紅蛋白，運動量越大效果越好。40 41重要的是，當運動訓練沒有導致體重減輕時，這些顯著的好處是保持不變的。40 41這與實驗研究一致，實驗研究闡明了關鍵的胰島素依賴和胰島素獨立途徑，將體育活動與改善的葡萄糖調節聯係起來，而不是通過肥胖起作用。42 43因此，體育活動是促進代謝健康和血糖調節獨立於體重的有效療法。雖然運動訓練在控製血糖方麵的好處已被證實，但對舒張功能的影響卻鮮為人知，主要是由於數據不足、測量方法的差異和研究設計不完善。然而，令人鼓舞的數據開始出現在肥胖人群中。例如，對肥胖男性進行為期8周的運動訓練計劃，盡管沒有減輕體重，但舒張功能改善到了瘦人對照組的水平。44類似地，僅4周的運動訓練就被證明可以改善心衰患者的舒張功能，在匹配的非心衰隊列中也觀察到類似的改善。45

    據我們所知，隻有兩項專門針對T2D患者的研究評估了運動訓練對舒張功能的影響。一項小型試點研究發現，T2D患者經過3個月的有氧運動訓練後舒張功能有所改善(盡管沒有進行組織多普勒成像，隨機分組也不太匹配)，46而另一項研究發現沒有整體影響。47然而，在後一項研究中，事後分析顯示，中等強度體力活動的變化與心肌應變率的變化顯著相關，盡管尚不清楚這是收縮壓、舒張壓還是兩者皆有。47這反映了更廣泛的證據，輕至中度有氧運動訓練已被多次證明可以改善舒張功能在許多組。44 46高強度運動或有氧和阻力結合訓練的有效性尚不明確，至少有一項研究表明後一種方法是無效的。48鑒於這一證據基礎，進一步研究有氧運動訓練的有效性是很重要的，包括在患有T2D的年輕人中。

    目標

    該研究的主要目的是確定與指南指導的護理相比，是否可以通過代餐低能量飲食計劃(MRP)或監督鍛煉計劃改善舒張功能。主要的次要目的是評估幹預對血糖控製和胰島素抵抗、運動能力、血壓、身體成分的變化以及有利的心髒重構與減肥改善、運動能力和糖代謝控製的關係的效果。主要假設是，與單獨的標準護理相比，MRP和/或運動將改善舒張功能。

    方法與分析

    研究設計

    這是一項單中心研究，將包括一項為期12周的前瞻性、隨機、開放標簽、三組盲法終點試驗的基線和隨訪分析，該試驗對年輕成人T2D患者進行低能量MRP和運動方案與標準護理的比較。

    研究人群

    潛在的參與者將從萊斯特、萊斯特郡和拉特蘭郡的初級和二級保健機構中確定，使用電子數據庫，並得到國家衛生研究所東米德蘭地方臨床研究網絡的支持。我們還將聯係當地社區內的風險群體，如減肥俱樂部/體重觀察者。所有符合納入和排除標準的患者(表1)進行基線訪問和研究。我們用“更年輕”來描述我們的年齡範圍，而不是像在發達國家那樣具體地說“年輕”，糖尿病發病率在75歲到79歲之間達到峰值。49在本研究中，T2D <65歲的人群被劃分為相對於英國普通T2D人群更年輕的隊列。報告試驗綜合標準(CONSORT)圖表將被製作出來，其中將包括患者的數量:接近的、同意的、符合資格標準的、隨機的和完成了研究的每個階段。

    查看該表:
    表1

    納入和排除標準

    研究訪問

    研究訪問的概要和所采取的措施見圖1．每完成三次評估訪問(基線訪問、4周訪問和12周訪問)，參與者可獲得50英鎊的補償。

    Study overview. CMR, cardiac MRI; CPET, cardiopulmonary exercise testing; MRP, meal replacement plan MRP.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    研究概述。CMR，心髒MRI;CPET，心肺運動檢測;替代餐計劃MRP。

    基線訪問和隨機

    研究臨床醫生將檢查潛在參與者的資格並獲得書麵知情同意。基線數據包括患者的人口統計、病史和人體測量(身高、體重、體重指數、血壓和腰臀測量)將被收集。總脂肪量和無脂肪量將通過雙能x射線吸收儀(DEXA)掃描(Lunar iDEXA，通用電氣醫療保健公司，貝德福德，英國)進行評估。采用客觀(ActiGraph GT3X+加速度計，美國)和主觀(體育活動問卷)方法評估習慣性體育活動和久坐時間。還將采集空腹血液樣本，以檢查一係列措施，包括糖尿病控製的生化指標、肝腎功能和脂質指標，以及內分泌功能的其他指標(如空腹胰島素、c肽和甲狀腺功能測試)和炎症。胰島素抵抗將使用穩態模型評估-胰島素抵抗方法進行評估50以及甘油三酯/高密度脂蛋白(HDL)比值。51額外的血液樣本將被收集以儲存血漿和血清，用於未來的代謝組學和蛋白質組學研究。

    受試者將接受全麵的CMRI掃描和經胸超聲心動圖檢查，基線如下所示。然後，他們將在固定電磁製動自行車測功儀(eBike，通用電氣醫療保健公司，英國貝德福德)上進行最大症狀限製增量運動測試，並進行過期氣體分析(Ganshorn PowerCube，通用電氣醫療保健公司，英國貝德福德)，以確定峰值耗氧量(耗氧量(VO)2)，這是心血管健康評估的金標準。52

    隨機

    受試者將在基線訪問時進行隨機化，使用獨立的在線計算機隨機化係統(密封信封)。隨機分組將按性別分層，考慮到男性和女性的左心室重塑過程不同，53基線降糖治療(胰高血糖素樣肽-1，二肽基肽酶- iv或葡萄糖共轉運蛋白2鈉抑製劑vs兩者都沒有)。

    研究幹預措施

    招募的參與者將被隨機分配到三組中的一組:(1)根據國家健康和卓越護理研究所指導的標準護理54包括生活方式建議，(2)MRP或(3)有監督的運動訓練。

    1.標準護理組將根據國家健康和護理卓越研究所的指導，提供標準的生活方式建議，55在第0周的一次健康教練麵試中這種生活方式的建議將在第12周的評估中得到加強。

    2.MRP組將接受低能量MRP飲食，平均含810大卡/天(30%蛋白質，50%碳水化合物，20%脂肪)(劍橋體重計劃)。本飲食計劃符合所有當前的指導方針和政府立法(歐洲食品安全局)宏量和微量營養素含量和質量。56隨機分到MRP組的參與者將被要求在隨機分組後停止所有降糖治療，以避免低血糖。作為一種安全措施，在低能飲食開始的當天將停止服用降壓藥，因為在低能量飲食中，血壓可能會大幅下降(收縮壓平均下降約20毫米汞柱)。35任何藥物的改變最終將由研究臨床醫生自行決定。臨床團隊將包括心血管疾病和糖尿病醫學專家，以監督降壓和降糖治療的改變。在整個研究過程中，將在臨床回顧會上監測血壓和血糖(見下文)。

    MRP將與健康行為指導和預防複發同時進行，方法是在可能的情況下每周與合格的營養師或同等人員聯係。參與者將被要求保持日常活動，在研究期間不進行任何額外的體育活動。在MRP組中，如果受試者在第1周體重沒有下降2%，在第3周體重沒有下降4%，將被視為不依從性受試者，並被排除在研究之外。在考慮臨界值的不合規性時，將使用研究者的自由裁量權。這種飲食將被停止，一旦超過體重的50%，或在12周內，以先發生者為準，重新開始維持飲食。維持飲食將根據參與者估計的總能量消耗進行個性化和商定。記錄第12周自我報告的攝入量，並比較各組的宏量營養素和能量攝入量。

    3.鍛煉組將參加在萊斯特生物醫學研究中心的監督課程。這項運動計劃將每周進行三次，按照現行的指導方針(每周150分鍾)，逐步增加到每期50分鍾的中等強度有氧運動。每個運動階段將包括熱身、刺激和冷卻階段。每節課結束時進行靜態拉伸。刺激階段包括步行和/或下肢騎行。每一種訓練模式的運動時間也會逐漸增加，以達到50分鍾的目標。將對心肺健康進行初步評估，並使用基線VO峰值值滴定運動強度2評估。客觀指標(心率監測)和主觀指標(博格體力感知比率量表，6 - 20級)將被用於測量對運動時段的反應，並逐步調整運動強度，以考慮到整個幹預期間健康水平的不斷提高，如下所示:

    第1周和第2周:15分鍾~50% VO峰值2．

    第3周:約60% VO峰值25分鍾2．

    第4周:約60% VO峰值30分鍾2．

    第5周:35分鍾，VO峰值約60%2．

    第6周:VO峰值約60%時40分鍾2．

    第7周:VO峰值約60%時45分鍾2．

    第8-12周:約60% VO峰值50分鍾2．

    雖然運動組可能會出現體重減輕，但這不是幹預的主要目的，幹預的目的是評估舒張功能是否與體重減輕無關。遵守情況將通過出席監督會議來評估。運動組的患者如果在前4周以及隨後的整個研究期間參加監督治療的時間少於三分之二，將被排除在外。在合規性不明確的情況下，可以使用調查員的自由裁量權。

    參與者將被要求保持他們通常的飲食攝入量，並在幹預前後使用自我報告的食物日記來估計攝入量。研究臨床醫生將在基線時對運動組參與者的藥物進行檢查。糖化血紅蛋白(HbA1c)≤8%、目前正在服用磺脲類藥物的患者，在第一次運動前72小時將開始減少50%的劑量。他們的治療方案將繼續從磺脲類藥物開始，然後根據血糖控製情況，酌情轉移到目前的鈉-葡萄糖共轉運體-2抑製劑或二肽基肽酶- iv抑製劑或胰高血糖素樣肽-1治療。後一種療法由於其發生低血糖事件的風險相對較低，最後將逐步降低劑量。對於HbA1c≤8%且未服用磺脲類藥物的受試者，研究臨床醫生將根據患者的具體情況，降低降糖治療的滴定量，同時考慮處方治療的種類和組合。所有其他藥物將繼續使用，除非臨床醫生認為改變對患者的最佳利益是必要的。藥物的改變將由專攻糖尿病醫學的臨床醫生監督。

    後續臨床回顧

    所有參與者在接受健康指導時，將在隨機化後進行初步臨床複查。為了確保他們的持續安全，每個MRP或運動組的參與者將被邀請經常進行臨床檢查。他們將在隨機分配後總共參加6次評估(第1、2、4、6、8和12周)，並在第3和第10周接受電話谘詢。在這些臨床複查時，將測量他們的血壓、空腹血糖(MRP組第1、2和4周)和體重。這是為了告知:(A)需要對藥物進行的任何額外更改和(B)適當遵守MRP和鍛煉計劃。

    可選擇為期4周的訪問

    為期4周的評估是可選的，隻對提供額外同意的一部分參與者進行。將重複基線隨訪期間采取的措施，以確定隨機分到研究幹預組的參與者的結果指標是否有早期改變。

    12周的最後數據收集來訪

    在基線訪問中采取的所有措施和測試將在12周的最後數據收集訪問中重複。在12周的數據收集訪問之後，參與者將接受一次進一步的臨床複查(見上文)，這將是最後一次訪問，也是研究的結束。藥物將被重新評估，任何重新引入的藥物都將根據患者之前和目前的HbA1c和血壓量身定製。該複查將由有經驗的臨床醫生進行，結果將告知患者的常規醫生和全科醫生。

    血糖監測

    兩組幹預組(MRP和運動)的參與者都將獲得血糖監測設備，以在研究期間(初始谘詢第0周之前、4周隨訪之前和12周隨訪之前)的關鍵時間點捕獲7點血糖曲線，這些數據將記錄在血糖監測日記中，或在研究結束時通過直接下載血糖計數據(如有可能)。它還將允許他們通過研究自我監測血糖水平，並捕捉任何低血糖事件，以便在需要時指導相應的藥物調整。此外，將評估高血糖，並在檢查幹預依從性後，如有必要調整藥物。這些將由參與者在血糖監測日記中自我報告。

    磁共振成像

    PEDSR在1.5T時的重現性似乎比在3T時更好，因此，1.5T是我們舒張功能CMR評估的首選場強。57另一方麵，心肌甘油三酯是用磁共振波譜法測量的，由於與1.5T相比，3T的信噪比更高，該技術通常被認為是最好的。58因此，我們將在3T掃描儀(Skyra, Siemens, Erlangen)上進行磁共振波譜分析，所有其他MRI數據將在1.5T掃描儀(Aera, Siemens, Erlangen)上收集。

    MRI協議概述在圖2和前麵描述的類似。59一個例外是省略了心肌組織標記和T1映射。心肌組織標記需要獲取額外的長屏氣時間圖像，分析耗時較長。替代方法包括相位速度映射、模擬回聲的位移編碼和應變編碼圖像，所有這些都需要獲取額外的序列和/或涉及很長的後處理時間。60相反，我們將使用平衡穩態自由進動LV電影圖像的組織跟蹤，這已經成為評估應變和舒張應變率的可靠替代技術57 61 62我們實驗室的PEDSR具有良好的測試重現性。56

    1.5 Tesla CMR protocol for covering thoracic and abdominal subcutaneous and visceral fat (Dixon) function (cine), arterial stiffness and late gadolinium enhancement for focal fibrosis. CMR, cardiac MRI; LA, left atrium; LGE, late gadolinium enhancement; LV, left ventricle; SAO, sagittal oblique.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    1.5特斯拉CMR方案用於覆蓋胸腹皮下和內髒脂肪(Dixon)功能(電影)、動脈硬化和局灶性纖維化的晚期釓增強。CMR，心髒MRI;LA，左心房;LGE，晚期釓增強;LV，左心室;SAO，矢狀斜。

    簡單地說，定位後，將獲得覆蓋胸腹的Dixon梯度回聲脈衝序列，用於胸腹皮下和內髒脂肪。肝髒甘油三酯含量也將通過HepaFat-Scan進行評估，該方法已與肝活檢切片的體視學分析相驗證，用於測量肝髒脂肪分數。63穩態自由進動電影圖像將獲得四室、三室和兩室視景。用腺苷進行藥理學血管擴張(140µg/kg/min，持續2-3分鍾)後獲得灌注圖像，直到達到血流動力學反應(收縮壓下降10 mm Hg和/或心率上升10 bpm)。在壓力峰值時，注射釓基造影劑(Gadoterate meglumine, Dotarem, Guerbet LLC, France) (0.04 mmol/kg)，然後以5 mL/s的速率注射20 mL生理鹽水，使用飽和恢複梯度回聲脈衝序列對三個切片(基片、中片和根尖片)進行灌注成像。在應力成像後約10分鍾進行休息成像，進一步添加0.04 mmol/kg的造影劑。在此期間，將使用覆蓋整個LV的電影圖像獲得一組短軸切片。再加0.07 mmol/kg的造影劑，使總造影劑劑量達到0.15 mmol/kg。主動脈電影圖像將在垂直於胸主動脈在肺動脈分叉水平的平麵上獲得。采集垂直於肺分叉水平升、降主動脈的通平麵相位對比序列，用於脈衝波流分析。為了確定主動脈弓段長度，計算主動脈弓段之間的脈搏波速，將獲取矢狀斜主動脈弓的電影圖像。在上加對比劑後至少10分鍾，後期釓增強圖像將通過倒置恢複製備的分段梯度回波序列獲得。

    CMRI分析

    掃描將被匿名，並發送到一個獨立的工作站進行盲分析，如前所述。19利用組織跟蹤從電影圖像中量化收縮應變和縱向PEDSR。將使用商用軟件(cmr42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Canada)計算左心室容積、質量和功能。將使用Image Arena特征跟蹤(TomTec成像係統，Unterschleissheim，德國)和cmr42組織跟蹤(圓形心血管成像)測量心肌應變。觀測者之間和觀測者內部的可變性將計算至少10個隨機數據集由兩個經驗觀測者和報告的結果。將對10名受試者的主要終點進行測試-再測試的重現性評估，並將使用重現性最好的分析技術進行最終分析。如果重現性相似，我們將使用組織跟蹤，因為可以使用左室質量分析繪製的等高線生成組織跟蹤。在灌注圖像上畫心外膜和心內膜輪廓，並在左室血池中畫出感興趣的區域，生成信號強度曲線。心肌灌注儲備將使用費米約束反褶積計算，如前所述。19晚期釓增強將定性地評估為沒有或存在，並用閾值技術量化遠端正常心肌> 5sds。64

    經胸廓的超聲心動圖

    綜合經胸超聲心動圖將根據英國超聲心動圖學會指南進行。65每個參與者將進行以下評估:舒張充盈的組織多普勒指數和收縮期和舒張期應變/應變率的散斑跟蹤，排除瓣膜異常，評估左室大小和功能。考慮到在輕度和中度疾病中對舒張功能障礙進行分級的困難，66超聲心動圖的主要重點將是E/ E '，一種無創的左室充盈壓替代方法。67二尖瓣環空速度(e’)也將被報道，以解釋糖尿病患者左房容積增大可能導致e波速度降低和e /e’明顯降低的可能性。68

    研究結果

    主要的結果

    主要結局指標是周向PEDSR的變化，由基線到12周的CMR測量。研究中評估的心髒結構和功能的其他措施見箱1．

    箱1

    主要成像結果測量

    主要結果測量

    • 從基線到12周的周向PEDSR的變化。

    次要結果測量

    • 縱向PEDSR。

    • 結構和功能的標準評估(如左室質量、舒張末期/收縮期容積、質量/容積和射血分數)。

    • 左心房容積。

    • 心肌收縮應變/應變率(周向和縱向)。

    • 動脈硬度(平均上行和下行主動脈膨脹率和脈搏波速度)。

    • 整體心肌灌注儲備作為微血管功能的標誌。

    • 心肌和肝髒甘油三酯含量。

    • 超聲心動圖二尖瓣流入速度(E)、心肌舒張度(E’)和無創左室充盈壓指標E/E’。將對舒張功能障礙進行分級。

    • LV，左心室;PEDSR，舒張早期應變率峰值。

    二次結果

    人體測量的變量

    體重、身高、臀圍和腰圍將分別測量到0.1公斤、1厘米、1厘米和1厘米。腰圍將使用軟卷尺測量，參與者站立，雙腳並攏，在肚臍水平。臀部圍將測量在大轉子水平。從坐著的參與者的主臂測量肱血壓。將進行三次測量，並使用後兩次測量的平均值。通過自我報告獲得種族、吸煙狀況、病史和用藥史。

    生化變量

    標準生化結果將通過靜脈血取樣進行評估。這些檢查將包括空腹血糖和糖化血紅蛋白、血脂(空腹甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和總膽固醇)、尿素和電解質(鈉、鉀、尿素和肌酐)以及肝功能檢查(白蛋白、總膽紅素、堿性磷酸酶和丙氨酸轉氨酶)。餐後血糖的增加和餐後血糖的絕對值將從7點血糖曲線進行評估。

    心血管健康

    參與者將在固定自行車上進行最大增量運動測試(電磁製動自行車測功儀)，並進行過期氣體分析以確定峰值VO2．運動測試將以3分鍾的熱身階段開始，以3分鍾的冷卻階段結束。一分鍾的工作量將根據患者的年齡、性別、身高和體重增加。52測試由醫生監督，每隔2分鍾記錄一次血壓。醫療終止的指征如前所述。69我們單位每6周使用生物控製進行一次質量控製心肺運動測試。VO的變異係數2(L/min)在工作負載為75、100、125和150瓦的穩態下始終<8%。

    近期身體活動問卷

    如前所述，自我報告的身體活動將使用近期身體活動問卷進行測量。70這項調查評估了過去一個月在四個領域(家庭、娛樂、職業和通勤)的身體活動。“近期身體活動問卷”已被證明是一種可靠和有效的測量身體活動的工具。71

    加速度計

    受試者將被要求連續7天在清醒的時間將加速度計戴在腰帶上(位於右腋窩前線)。參與者提供了一個日誌表，記錄他們每天佩戴加速度計的情況，記錄他們在晚上什麼時候取下加速度計，什麼時候睡覺，什麼時候醒來，什麼時候重新連接加速度計。在7天的使用結束後，參與者將通過預付費信封歸還加速度計和日誌表。至少3天的有效磨損將被視為有效記錄。原始加速度數據被捕獲並存儲在100赫茲。數據處理將在市售分析軟件上進行。

    雙能x線骨密度測定法

    每位參與者將使用全身掃描儀進行DEXA掃描。DEXA使用一種技術，利用兩種能量的輻射來確定衰減組織的成分，骨骼和軟組織或瘦軟組織和脂肪。DEXA已被驗證為肥胖和正常體重個體的體脂測量72 73因此，這被認為是確定身體組成的金標準測量之一。

    總脂肪量和區域脂肪量和遊離脂肪量的估計將使用iDEXA encore軟件自動得出。特別感興趣的區域包括附屬物和軀幹(包括機器人和女性的區域)。在研究期間，將根據製造商提供的標準程序進行日常質量保證和質量控製。誌願者將使用標準的成像和定位協議進行掃描。

    統計分析

    樣本大小

    功率的計算是基於我們小組之前提到的試點研究。19T2D患者的周向PEDSR為嵌入式圖像 SD為嵌入式圖像 ．在此基礎上，每組30例患者將有80%的能力檢測出組間PEDSR的差異嵌入式圖像 假設alpha=0.025(考慮到兩個主要比較，即MRP與標準護理和運動與標準護理)和最大30%的輟學率。29 30這樣的改進將導致應變率嵌入式圖像 與肥胖對照組的情況類似嵌入式圖像 但仍然低於精益控製嵌入式圖像 ．

    統計方法與分析

    這些分析的目的是比較MRP和標準護理組之間，以及運動和標準護理組之間12周時主要結局(PEDSR)的變化。主要分析將是一個完整的案例分析，因為這是一個原則證明研究，我們主要感興趣的是治療效果的大小，而不是幹預的實用性。將生成一個CONSORT圖。在基線和每次隨訪時，描述性變量和結果的變化將由arm總結，對正態分布連續變量使用平均值(SD)，對非正態分布連續變量使用中位數(IQR)，對分類變量使用計數(百分比)。每項幹預措施將與對照組進行比較(即，MRP vs標準護理和運動vs標準護理)，采用線性回歸調整分層因素和基線值。演習和MRP武器將作為次要分析進行比較。如有必要，對結果變量進行適當變換，以保持線性回歸模型的假設。意圖處理分析將使用多重歸責法或其他適當方法作為敏感性分析來歸責缺失數據。

    患者和公眾參與(PPI)

    萊斯特大學和萊斯特國家生物醫學研究所生物醫學研究中心在糖尿病和心血管科學中都有非常活躍的PPI組。在設計研究方案之前，將研究大綱提交給我們的PPI小組進行反饋。此外，在方案最終確定之前，還舉行了PPI焦點小組討論研究設計和實施。特別是PPI小組評估了執行的負擔和MRP武器對研究參與者的可接受性，以確保提供適當的支持以幫助遵守這些幹預措施。此外，試驗指導委員會(見下文)至少有兩名非專業成員負責研究監督。所有的研究參與者和公眾成員將被邀請回到一個講座，傳播研究的關鍵發現完成。

    試行監督治理

    該研究的發起者是萊斯特大學，由萊斯特臨床試驗小組(CTU)管理，並由由獨立主席和一組專家組成的試驗指導委員會監督。試驗指導委員會的獨立主席是羅伊·泰勒教授，紐卡斯爾大學醫學和代謝教授兼磁共振中心主任。這項研究已經注冊http://www.clinicaltrials.gov並由萊斯特大學監測。數據的完整性和質量由萊斯特CTU審核。由獨立實驗室(Sven Plein教授，利茲，英國)評估隨機選擇的10個基線MRI數據集的質量，所有圖像被分為優秀或良好。

    考慮到研究的開放式設計，確定不需要數據監測和倫理委員會。所有嚴重的不良事件將根據現行指南和試驗指導委員會報告給主辦方。

    當前狀態和時間表

    2016年1月開始招募，最後一名參與者的後續工作於2018年8月底完成。

    討論

    患有T2D的年輕人一生中發生心衰的風險非常高。同心性左室重構伴舒張功能障礙似乎是糖尿病心肌病的最早表現。舒張功能障礙的發生反映了左室舒張異常和左室僵硬度增加，已被證明可預測5年內發生明顯心衰的風險增加。74報道的無症狀T2D患者舒張功能障礙患病率高達78%。75因此，迫切需要能夠逆轉舒張功能障礙或防止明顯慢性心衰進展的治療方法。

    在初級保健的DiRECT研究中，MRP項目使46%的超重或肥胖T2D患者平均體重減輕了10公斤，糖尿病得到緩解。27然而，體重減輕對心血管的好處在T2D中沒有很好地描述，盡管在T2D中VLED顯示了心肌脂肪變性的減少和舒張充盈的改善。35在肥胖的非糖尿病患者中，有更多的證據表明體重減輕對心血管有益，包括:體重/體積減少，舒張功能障礙改善和動脈僵硬。33 76

    同樣，運動訓練對T2D的血糖控製和心血管結局也有良好的效果。38-41運動訓練的這些好處似乎與減肥無關，這表明潛在的機製是不同的。40 41然而，支持運動訓練對T2D舒張功能障礙有積極作用的數據尚缺乏，盡管在肥胖受試者中已證實運動可逆轉舒張功能障礙。44這項研究將是第一個比較和確定體重減輕和運動對年輕成人T2D患者心髒結構和功能影響的研究之一。如果這些幹預措施中的任何一種能夠成功地減少舒張功能障礙，其結果很可能將有助於製定這一領域的國家和國際指南。

    其他可能改善舒張功能障礙的幹預措施

    更新的降糖療法可能改善T2D患者的心血管(CV)結局。鈉葡萄糖共轉運蛋白-2抑製劑降低HF的風險，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑降低血栓事件，77但為了獲得最佳療效，它們需要與生活方式幹預措施一起使用，這實際上可能會改變T2D發育的潛在病理生理過程。同樣，強化降壓可能會也可能不會改善T2D患者的CV預後，但在推薦的血壓指標上存在不一致。55 78 79目前國家健康和護理卓越研究所(NG28)的建議是，在無並發症的T2D患者中，血壓應維持在140/80毫米汞柱以下，如果有腎髒、眼睛或腦血管疾病史，則血壓應維持在130/80毫米汞柱以下。55重要的是，兩種MRP飲食31日35和鍛煉80 81對血壓有良好的影響，支持這些策略作為降低T2D CV風險的幹預措施。

    限製

    這是一項有效性證明研究，因此對臨床結果的影響不計劃在短時間內隨訪。隻有能夠運動並願意進行MRP的患者才有資格，而且我們的納入對象僅限於糖尿病病程最長為12年的年輕人(<65歲)，因此研究結果不一定適用於所有T2D患者。研究幹預，鑒於其性質，並不是盲目的，但確定偏倚受到主要結果和其他成像參數的盲目評估的限製。隻有核心實驗室對盲法圖像進行定量分析，我們不會要求其他實驗室進行獨立的分割分析，以評估實驗室間的變異。然而，國際知名的獨立專家(Sven Plein教授，英國利茲)對隨機選取的10個CMR數據集進行了評審，以確保數據的質量和完整性。盡管目前的退出率接近20%，而不是允許的30%，但該研究幹預組的治療效果低於預期，可能會導致該研究的動力不足。幹預組的參與者與研究人員的接觸增加了，而對照組在基線時接受的健康指導隻能部分抵消這一影響。該研究招募的最後一名參與者的隨訪工作於2018年8月底完成，這限製了數據收集的變化。

    聲明

    倫理與傳播

    該研究是根據1996年《赫爾辛基宣言》、國際協調會議-良好臨床實踐(ICH-GCP)指南的原則進行的。預計數據收集將於2018年8月底完成，研究結果將在完成後6個月內提交發表。

    致謝

    如果沒有國家衛生研究所萊斯特生物醫學研究中心和萊斯特臨床試驗股的基礎設施和支持，就不可能開展這項工作。

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    腳注

    • 貢獻者GPM, MJD, TY和KK提出了這項研究的想法。GPMC、EMB、JH和TY設計了研究方案。GSG, EB, EMB和LA起草了手稿。EL、GPMC、JVW、KSP和dj設計了MRI協議。JM和A-MM設計了超聲心動圖和心肺運動測試方案。DB提供了統計支持。EB設計了代餐飲食方案。JH和TY設計了鍛煉方案。所有作者都嚴格審閱並批準了最終稿。

    • 資金本研究由國家衛生研究所(NIHR)通過職業發展獎學金(G McCann, CDF 2014-07-045)資助，並由NIHR萊斯特生物醫學研究中心直接支持。

    • 相互競爭的利益沒有宣布。

    • 倫理批準西米德蘭茲郡國家研究倫理服務委員會(15/WM/0222)批準將一種試驗性醫療產品作為臨床試驗。

    • 來源和同行評審不是委托;外部同行評審。

    • 病人同意發表不是必需的。