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摘要
簡介2015年法國發布的關於職業暴露於肺部致癌物的受試者隨訪指南，建議在肺癌高危人群中建立低劑量胸部CT肺癌篩查試驗。
客觀的評估職業暴露於肺癌致癌物和肺癌高風險人群的低劑量胸部CT肺癌篩查組織。
方法與分析該試驗將由6個職業衛生專業參考中心(SRCs)在法國8個省進行。鑒於這項試驗的探索性，建議在頭兩年隻在兩個研究小組進行初步的可行性和可接受性測試，然後再在另外四個研究小組進行評估。目標人群是目前或以前吸煙超過30包年(戒煙不到15年)，目前或以前接觸過國際癌症研究機構第1組肺癌致癌物，年齡在55歲至74歲之間。試驗將按照以下步驟進行:(1)通過篩選邀請信確定受試者;(2)職業性肺致癌物暴露評價;(3)肺癌風險等級評估和合格性驗證;(4)篩查程序:每年由專業中心進行胸部CT掃描和(5)CT掃描異常的隨訪。
倫理與傳播這項議定書研究已得到法國保護人員委員會的核可。這項研究的結果將提交給同行評審的期刊，並在適當的國家和國際會議上報告。
試用注冊號NCT03562052;Pre-results。
- 肺腫瘤
- 質量檢查
- 職業暴露
- 斷層掃描儀，x射線計算機
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
本研究將檢驗CT肺癌篩查在職業暴露於肺癌致癌物的吸煙人群中的可行性和可接受性。
目標人群是肺癌高危人群，根據以往的吸煙人群篩查方案，預期受益-風險平衡良好。
我們將鼓勵現有吸煙者加入戒煙計劃，並對戒煙情況進行評估。
本研究將評估該篩查計劃的增量成本-效果比。
目標人群無法從數據庫中直接識別。所有年齡在55-74歲之間的受試者都需要被邀請參加篩查計劃的資格評估(根據累積吸煙和接觸職業致癌物的水平)。
簡介
2012年，肺癌是最常見的新診斷癌症，全球新增病例達180萬例。它也是癌症死亡的主要原因，大約五分之一的癌症死亡是由它造成的。1除了吸煙外，職業性接觸致癌物是肺癌的另一個主要危險因素。國際癌症研究機構(IARC)已將幾種致癌物質和接觸情況列為明確的致癌物(第一類)，並與肺癌發病率的增加有關:石棉、砷和砷化合物、苯並(a)芘、鈹和鈹化合物、雙(氯甲基)醚和氯甲基醚、鎘和鎘化合物、六價鉻衍生物、柴油發動機排放物、硫芥末、煤焦油、煤焦油瀝青、煤煙、煤氣化和焦炭生產、鋼鐵鑄造廠的工作、某些鎳衍生物、鈈-239、氡-222、x射線和伽馬射線及其子產品(在鐵礦礦山工作)，結晶二氧化矽，繪畫行業，二手煙，含有石棉纖維的滑石粉，使用Söderberg工藝的鋁生產，橡膠工業和焊接煙霧。
國家肺篩檢試驗(NLST)(美國)2證明了每年胸部CT篩查在吸煙者(30包年或以上)或戒煙不到15年的前吸煙者(30包年或以上)人群中的有效性。在NLST出版之後，世界各地都發表了指南和專家意見。3 - 12這些指南大多推薦低劑量胸部CT肺癌篩查，但在嚴格控製的條件下。在法國，2014年，法國國家衛生局(HAS)委托的一個工作組對低劑量胸部CT肺癌篩查的有效性、可接受性和安全性的文獻進行了審查，並得出結論，由於益處-風險平衡未知，證明水平不足以推薦國家肺癌篩查計劃。132016年發表的最新肺癌篩查文獻綜述得出了類似的結論，即低劑量胸部CT篩查的收益-風險平衡尚未得到正確記錄。14這種收益-風險平衡可以通過多種方式得到改善，特別是通過減少假陽性的數量和優化可能受益於篩查的受試者的選擇。在篩查方案中納入更高比例的肺癌高風險受試者時，收益-風險平衡越來越有利。3 - 12
最近一項係統薈萃分析回顧了所有涉及前石棉暴露工人胸部CT篩查的隊列研究，結果顯示，在石棉暴露工人中，基於胸部CT的肺癌檢出率至少與重度吸煙者中觀察到的患病率相等。15在石棉暴露工人中進行CT篩查似乎可以有效地發現無症狀肺癌，並識別出與吸煙者相似的I期癌症比例。作者得出結論，對石棉暴露工人進行CT篩查可降低死亡率，降低程度與重度吸煙者相似，因此不應忽視，特別是在同時暴露於煙草的人群中。
2015年，法國國家指南建議在目前或以前職業暴露於肺部致癌物的受試者中進行低劑量胸部CT肺癌篩查實驗(專家共識)。基於對文獻的回顧，本建議定義了一個肺癌風險水平至少等於或大於NLST試驗人群的目標人群。16
在本文中，我們介紹了這項研究的方案。
目標
主要目的是評估目前或以前職業暴露於肺部致癌物的受試者的低劑量胸部CT肺癌篩查組織。
次要目標是
描述在方案的每個步驟中招募的人群。
開發一種工具，以識別暴露於肺致癌物和高風險的肺癌受試者。
評估建議的篩查計劃對戒煙1、2及3年的影響。
在被確定為肺癌高危人群和低劑量胸部CT肺癌篩查可用的工人人群中:
目的:評價低劑量胸部CT掃描對臨床的影響。
篩查計劃引起的醫療照射的測量(篩查時的CT劑量分配和額外的放射幹預)。
評估普查計劃的社會影響。
描述篩查時所辦理的醫療健康保險手續:職業病通知、工傷賠償申請提交受害者賠償基金(法國石棉賠償基金)。這些醫療和健康保險手續將涉及通過篩查發現的肺癌，以及與石棉有關的良性胸膜或肺部疾病(特別是胸膜斑塊，這是接觸石棉後最常見的疾病)。
對計劃進行成本效益分析。
方法與分析
該研究是一項多部門、前瞻性、描述性研究，分為六個工作包(WP) (圖1)：
LUCSO的工作包(WP)和專門參考中心(SRC)組織。
WP1: Methodology-epidemiology。
WP2:職業暴露評估。
WP3:成像。
WP4:肺癌隨訪策略。
WP5:戒煙。
WP6:醫療消費分析。
位於四個不同地區的六間專業參考中心每年及每個地區將招募約200-600名合資格的研究對象。
每一個中心都具備四個基本的先決條件:職業健康診所、具有特定胸部成像技能的放射學團隊、專門研究肺癌的肺科醫生團隊或網絡以及戒煙團隊。
鑒於該機構的複雜性，建議先在兩個研究小組的首兩年依次測試篩選計劃的可行性和可接受性，然後在兩年後將研究擴展至其他研究小組(圖2)．可行性將通過暴露於職業致癌物的受試者胸部CT掃描程序檢測出肺癌的比率和肺癌的比例來評估。可接受性將通過研究第一階段(前2年)符合條件的應答者中重複接受低劑量胸部CT篩查的受試者比例進行評估。
項目階段:招聘和後續日程表。
據法國統計局(INSEE)估計，在這兩個省，55歲至74歲的人口在2015年約為50萬。將根據在兩個試點部門取得的數據，特別是關於預期目標人口參與率的數據，決定在第三年設立特別小組委員會。
合格標準
納入標準:職業健康監測指南根據專家共識對目前或以前暴露於肺致癌物的受試者定義的肺癌高風險受試者(表1)．
排除標準為:存在肺癌臨床症狀、有肺癌史、存在嚴重短期危及生命的共病、根據預先定義的標準無職業性肺致癌物暴露、已納入另一項前瞻性隊列研究的受試者、前一年已通過胸部CT掃描評估的受試者、無煙草暴露或煙草暴露不足(<10，<20或<30包年，視乎不同職業致癌物的累積暴露水平而定表1)或戒煙15年以上。
第一步:確定目前或以前在職業上暴露於肺部致癌物的受試者
目標地理區域內與研究有關的所有醫療保健行動者(全科醫生、職業健康醫生、肺科醫生、放射科醫生和健康保險基金)將收到關於項目設立的詳細信息。工人代表和病人協會也將被告知項目的設立。
從2018年9月起，癌症篩查中心將在2年的時間內，每月向55 - 74歲的受試者發送篩查邀請信。
邀請函將包括一份描述肺癌篩查資格標準的信息表和一份簡化的、兩頁的自我管理問卷(AQ1)，其中包括關於整個職業生涯中所有以前的工作(專業日曆)和暴露於非職業風險因素(特別是吸煙)的問題。該問卷將返回給每個SRC，並由臨床研究助理(CRA)進行分析，如有必要，由工業衛生師進行分析。我們將向不符合條件的受試者發送一封信，解釋不建議他們進行肺癌篩查。職業性暴露於肺致癌物的可能性較高的受試者將被邀請到職業健康診所就診。報告暴露於不確定的肺部致癌物的受試者將被要求填寫並向每個SRC返回更詳細的個性化自我管理問卷(AQ2)。
第二步:職業暴露評估
AQ2職業暴露評價後，職業暴露概率高的受試者將被邀請到職業健康診所。被認為不符合篩查條件的受試者將收到一封信，通知他們不建議對他們進行肺癌篩查。在適當時，將向接觸對象建議戒煙谘詢。
第三步:肺癌風險等級評估和資格驗證
如表1，受試者將被分為以下組別:
不符合篩查條件(累計接觸職業致癌物不足，累計吸煙不足和/或存在排除標準)。醫生會給主治醫生或職業健康醫生寫一封信，說明最合適的程序。
必須鼓勵吸煙者參加戒煙計劃
必須根據法國的建議，對接觸石棉的工人進行就業後或接觸後監測。17
預防程序仍在工作的受試者，特別是當潛在的持久性致癌物暴露確定。
所有不符合條件的受試者將在1年、2年和3年與全科醫生進行隨訪，以收集胸部影像、肺癌發生情況和吸煙狀況的數據。
第四步:篩選程序
符合條件的受試者將獲得詳細的信息，特別是關於CT掃描異常檢測的風險、過度診斷和輻射暴露的風險。
積極吸煙者將被鼓勵參加戒煙計劃。
納入時進行肺功能檢查。入組時進行低劑量胸部CT掃描，然後每年進行一次，持續2年(即T0, T1, T2)。胸部CT掃描將與最大強度投影(MIP)重建圖像一起進行，並由專門從事胸部成像的放射科醫生根據協調中心製定的技術條件和解釋指南實施計算機輔助檢測軟件(見在線)補充文件1)．使用其他方法，例如計算機輔助檢測係統，將由每個中心自行決定。
戒煙(WP5)
在本方案的範圍內，將根據《戒煙指南》對推薦戒煙的受試者進行評估和管理有2014年10月修訂的指南。20.至少將記錄以下參數:
吸煙史(特別是第一次吸煙年齡和每日吸煙年齡)。
每天吸煙的數量。
累積暴露以包年數表示。
尼古丁依賴通過簡化的兩個問題Fagerström測試和一氧化碳(CO)在過期空氣中的測定。
吸煙者戒煙的動機。
醫院焦慮和抑鬱量表的共病焦慮和抑鬱。21
相關的共同消費(特別是酒精和大麻)。
第一次來訪時將記錄受試者的體重。
最初的管理將基於動機性訪談技術，旨在使管理適應受試者的動機水平，如有必要，建議使用戒煙藥物治療來緩解戒煙症狀和防止複發。
隨訪時將調查受試者的吸煙狀況(戒煙、減少吸煙或現狀)。受試者遇到的任何困難都將被記錄下來(偶爾吸煙，渴望)。測定過期空氣中的一氧化碳將被用於確認受試者宣布的吸煙狀態。治療效果及其不良反應將被評估。必要時可調整劑量或改變治療方法。將記錄受試者的體重曲線。
在第一次及後續隨訪結束時，如有必要，將有係統地邀請受試者參加另一次隨訪。每次隨訪時將收集相同的數據。
在本方案的背景下，受試者的吸煙狀況將在肺癌篩查計劃的每一步進行調查。
成本效益分析(WP6)
本工作報告的目的是根據項目期間獲得的實際數據，前瞻性地評估該篩查計劃的增量成本-效益比。更具體地說，將分析該方案的費用、該方案診斷的肺癌的數量和階段、獲得的生命年和質量調整的生命年。將獲得死亡證明上記錄的基本和促成死亡的原因。這項成本-效果分析的主要假設是:篩查不影響未診斷肺癌的參與者的預期壽命。對於在項目結束時未知死亡的參與者，我們將根據他們在最後消息發布之日的年齡、性別、吸煙狀況和肺癌階段，使用根據吸煙狀況和特定階段每年死於肺癌的概率調整的法國生命表來估計試驗外生命年。衛生狀況效用將通過經濟分析進行評估，並將從社會保障的角度限製在終身範圍內的直接成本。該分析包括每年4%的折扣。
直接成本包括:項目成本、評估受試者資格的成本、組織成本(數據管理、受試者邀請、全科醫生信息、會議等)、戒煙幹預成本、CT掃描成本、肺癌管理成本、假陽性結果成本。
為了評估推廣我們的結果的可能性，敏感性分析將使用以下參數進行:篩查的有效性，通過改變肺癌的檢出率，通過改變高危人群中不進行篩查的肺癌率，早期診斷(通過改變篩查的分布)，分期的中位生存期，篩查組織的成本，肺癌管理成本，CT篩查成本，評估職業暴露的谘詢成本。
端點
這項研究的主要目的是評估一個複雜的篩查方案的可行性。因此，前2年的主要終點將是兩個試點SRCs的2年篩查覆蓋率。這一篩查覆蓋率將由所有合格受試者中接受低劑量胸部CT篩查的受試者比例決定。將對以下程序質量指標進行研究:程序在應答率方麵的有效性，以及在延長篩查計劃之前確定合格的暴露對象。
7年期間的主要評價將集中在以下指標上:
檢查質量指標:肺癌檢出率，肺癌分期檢出率。
隨訪指標:在每一步篩查中戒煙的受試者比例、死亡率、未篩查但到職業健康診所就診的受試者:死亡率、肺癌發病率、肺癌發病率。
還將研究其他終點:
甄別活動的影響
接受參與整個篩查計劃的受試者百分比。
隨訪失敗的受試者百分比(1年、2年隨訪、其他補充調查)。
評估職業暴露和醫療社會後果
在本篩查計劃的背景下，用於評估職業暴露的自我管理問卷(AQ1)和詳細的自我管理問卷(AQ2)的有效性，但僅適用於將前往職業健康診所的受試者。
因CT掃描結果而要求賠償的職業病(肺癌或其他與石棉有關的職業病，主要是胸膜斑塊、胸膜內髒纖維化或石棉肺)的通報病例數。
肺癌隨訪策略
侵入性診斷程序(纖維鏡、掃描儀下穿刺、縱隔鏡和手術)的比例。
非侵入性診斷程序(CT掃描、PET掃描)的比例。
與篩查相關的嚴重不良反應和非嚴重不良反應比例。嚴重和非嚴重的不良反應在網上顯示補充文件3．
衛生經濟分析
時間間隔的研究
每一步篩查之間的間隔(暴露評估、轉診到職業健康診所、納入、各種後續檢查)。
計算參與人數
可能符合研究條件的受試者數量的估計是基於ICARE對單一致癌物、石棉和煙草的研究結果。22潛在符合條件的受試者人數為11000人，適用於肺癌篩查所涉及的年齡組和暴露水平，並適用於研究所涉及的部門。在NLST試驗中，在低劑量胸部CT組中，1.1%的肺癌是通過第一次篩查CT掃描診斷的。2這項擬議中的研究將針對肺癌風險較高的人群，在這些人群中，肺癌的發病率預計會更高。肺癌篩查的有效率估計在30%左右。23如果在納入本研究的3000名受試者中進行低劑量胸部CT掃描，我們將能夠證明本研究(1.8%)與NLST試驗(1.1%)之間肺癌檢出率有0.5%的顯著差異，冪統計值為90%。
試點研究的影響
這項法國試點肺癌篩查計劃旨在測試在兩個部門的職業接觸肺部致癌物和煙草的受試者中進行有組織肺癌篩查的可行性。這項初步研究的數據將是必要的，以便設想可能擴大到其他六個省，然後擴大到全法國。目標人群對篩查方案的接受程度是實施全國性篩查方案的先決條件之一。24
患者和公眾參與
研究問題和結果測量的製定以及研究的設計都是在沒有患者的情況下進行的。然而，在納入患者之前，工人代表和患者協會將被告知項目的建立。有關研究結果的資料函件將發給參加者。
倫理與傳播
研究成果將發表在同行評審的國內和國際期刊上，並在國內和國際會議上發表。數據管理將持續10年。
參考文獻
腳注
貢獻者FD、LF、CP、PB、CC、BC、JM、J-CP設計了初步的研究概念。FD、LF、CP、MB、PB、CC、OB、BC、J-DD、VLD、J-FG、AL、JM、CV-E、J-CP設計了研究方案和不同的工作包(WP1:方法學-流行病學:SM-P、FD、MB、PB、AL、J-CP;WP2:職業暴露評價:CP、FD、PB、AL、J-CP、MB、BC、J-DD、JFG、CV-E;WP3:成像:LF, FD, J-CP MB;WP4:肺癌隨訪策略:OB、JM、CC、FD、J-CP、MB;WP5:戒煙:J-DD、VLD、FD、J-CP、MB;WP6:醫療消費分析:CC、FD、J-CP、MB)。FD與其他作者一起為每個工作包撰寫了手稿。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。
資金這項工作得到了法國國家癌症研究所資助號“INCA_11497”的支持。
相互競爭的利益OB宣布與默沙東和阿斯利康有競爭利益。VLD宣布與葛蘭素史克和皮埃爾法布爾競爭利益。其他作者宣稱他們沒有競爭利益。
倫理批準本議定書研究已獲得人身保護委員會批準(授權N°2017-93)。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
患者發表同意書不是必需的。