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摘要
簡介聽力和視力障礙在老年人中非常普遍，影響了用於識別癡呆症的常用認知評估工具。這種測試適用於聽力或視力受損的人，尚未在有這種感覺障礙的人群中得到充分驗證。
方法與分析我們將為獲得性聽力障礙(MoCA- h)或視力障礙(MoCA- v)患者開發兩種版本的蒙特利爾認知評估(MoCA)。MoCA- h和MoCA- v將分別排除以口語或視覺形式呈現的現有MoCA項目，並包括新的適當改編的項目。患有聽力、視力和認知障礙的參與者(n=792)將在三個語言網站(英語、法語和希臘語)完成MoCA的標準或改編版本。MoCA- h和MoCA- v的開發將基於基於模型開發的適應性和標準MoCA項目的分析，以選擇MoCA- h和MoCA- v的項目組合，為癡呆症檢測提供最佳的敏感性和特異性。
倫理與傳播這項研究已經獲得了英國、法國、希臘和塞浦路斯各自研究中心的倫理批準。研究結果將透過同行評審刊物、會議簡報、研究網站(https://www.sense-cog.eu/)、SENSE-Cog推特賬號(@sense_cog)和MoCA測試網站(https://www.mocatest.org/)．該研究的主要成果將是MoCA的版本，適用於患有後天聽力或視力障礙的成年人，並將對老年人的臨床護理做出重大貢獻。
- 癡呆
- 老年精神病學
- 耳鼻咽喉科
- 眼科學
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本研究的優勢和局限性
針對獲得性聽力或視力障礙患者的蒙特利爾認知評估(MoCA)改編版本的開發和驗證將以三種語言(希臘語、法語和英語)完成，從而能夠對新版本和現有版本的MoCA進行文化驗證。
MoCA已被證明在篩查認知障礙方麵具有良好的信度和效度。
聽力和視力評估將在參與者家中進行，在數據收集和分析過程中，對背景噪音和光照水平進行監測和控製。
驗證隻包括癡呆症;我們計劃在未來驗證聽力障礙患者的MoCA和視力障礙患者與輕度認知障礙相關的MoCA。
簡介
常用的認知障礙測試主要包括以視覺和/或聽覺方式呈現的項目，並依賴於良好的感覺功能。有聽力或視覺障礙以及模擬聽力或視覺障礙的人在認知測試中的表現比感覺功能正常的人更差。1 - 6認知測試與聽力或視力障礙混淆可能導致認知障礙的假陽性識別和/或對認知障礙嚴重程度的高估。7在老年人中，聽力和視力障礙通常與認知障礙同時發生。在英國的兩項研究中，在參加記憶診所的認知障礙患者中，94%的人被確診患有聽力障礙8一項全國性調查發現，32.5%的癡呆症患者樣本有視力障礙(視力低於6/12)。9
以前為感覺障礙患者調整認知測試的嚐試包括刪除或替換聽力依賴項目的書麵版本，以及刪除或替換視覺依賴項目的口語或觸覺版本。10不幸的是，刪除聽力依賴或視覺依賴項目可能會對適應性測試的敏感性和特異性產生不利影響。為了解決獲得性感覺障礙患者對可靠的認知功能篩查措施的需求，我們建議開發和驗證蒙特利爾認知評估(MoCA)的版本。11MoCA是一種廣泛使用的免費篩查方法，已被翻譯成55種不同的語言。MoCA測試由一頁30個項目組成，測試八個領域的能力:視覺空間/執行、命名、記憶、注意力、語言、抽象、延遲回憶和方向。給藥時間一般不超過20分鍾。MoCA之前已經在血管性癡呆、額顳葉癡呆、12帕金森病13和阿爾茨海默病(AD)14對癡呆和輕度認知障礙(MCI)的檢測具有良好的敏感性和特異性。11
此前曾有兩次嚐試將MoCA用於聽力障礙患者。林等開發了一個計算機化的視覺版本，將口頭指令轉換為視覺指令。15聽力正常的成年人(n=103)或嚴重至重度聽力損失(HL)的成年人(n=49)完成了視覺版本的MoCA。所有參與者都經過篩選，具有正常的認知功能。林等報告顯示，聽力正常者和聽力障礙者的計算機視覺MoCA評分沒有差異。沒有關於計算機視覺MoCA檢測認知功能受損的敏感性和特異性的數據。
Dupuis等4還為聽力障礙患者開發了一種MoCA版本，從標準MoCA中刪除與聽力相關的項目(語言重複、字母注意、數字跨度和延遲回憶)，以創建MoCA- h。Dupuis等4測試成人HL(聽力閾值>25 dB HL;N =43)和聽力正常(N =79)。在HL患者中，MoCA- h的通過率高於標準MoCA (71% vs 53%)，但與正常聽力組相比，在按比例調整的分值(考慮到刪除的項目)後，獲得及格分數的HL患者較少(53% vs 85%)。作者得出結論，MoCA-H減少但沒有消除聽力受損參與者相對於非聽力受損參與者較差的表現。
關於視力障礙的適應性，Wittich等3.重新分析了MoCA原始驗證的數據，以檢查刪除視覺依賴項目對MCI和AD檢測的敏感性和特異性的影響。Wittich等3.MoCA-Blind(包括刪除四個視力依賴項目;與標準MoCA相比，trail-making, copy-cube, clock drawing and picture naming)具有更高的特異性，但MCI和AD的敏感性較差(分別為63%和94%)。
Dupuis等4檢查了MoCA-Blind在視力正常受試者(n=259)和視力障礙患者(基於遠低於最小分辨率角對數(LogMaAR) 0.3的視敏度;n = 38)。視力正常者與視力障礙者的MoCA-Blind評分無顯著差異。
MoCA以前對感覺受損人群的適應性有幾個缺點。首先，刪除聽力依賴項或視覺依賴項容易損害MoCA的有效性，因為刪除可能導致特定的認知領域表現不足或未表現。例如，MoCA-H中刪除的所有聽力相關問題4與記憶有關。最好是用另一種感官方式替代項目，而不是刪除項目。10其次，沒有研究驗證改編版本的MoCA在檢測感覺障礙患者認知障礙方麵的敏感性和特異性。
該方案描述了開發和驗證聽力獨立和視覺獨立版本的MoCA，以區分正常認知和癡呆症。MoCA的聽力獨立和視覺獨立版本將基於替換而不是刪除項目來開發。此外，MoCA的聽力獨立和視覺獨立版本將按照Cha概述的翻譯程序在英語、希臘語和法語中進行驗證等．16沒有感官障礙的參與者將完成MoCA的標準版本，以及MoCA中為適應聽力或視力障礙而設計的改編項目。聽力或視力受損的參與者將填寫相應的聽力或視力受損的MoCA改編版本。
研究的目的是
目的是開發兩個修訂版本的MoCA(8.1版)，以適應(1)聽力障礙和(2)視力障礙患者的需要，這裏分別稱為MoCA- h和MoCA- v。這些版本將分別排除以口語或視覺形式呈現的現有MoCA項目，並包括新的適當改編的項目。替代項目的性質和數量將由實證調查確定，但目標是MoCA- h和MoCA- v的結構將在評估的認知領域、項目數量、評分和完成時間方麵與標準MoCA非常相似。
方法
研究設計
所有參加者將接受聽力、視力及認知功能測試(圖1)．年齡相關的獲得性聽力或視力障礙的參與者將完成MoCA(8.1版)的改編版本，分別考慮聽力或視力障礙。感覺功能正常的參與者將完成MoCA的標準版本(8.1版)，以及聽力獨立和視覺獨立的MoCA版本的新項目。對標準項目的適應將被設計用於評估聽力依賴項目或視覺依賴項目的相同認知領域。聽力依賴項目的適應將通過提供書麵指示和/或需要口語刺激的項目的視覺版本來完成。視覺依賴項目的適應包括使用視覺上呈現的項目的口語或觸覺版本。將分別為聽力和視力障礙的個體編製兩種新的量表，使用具有最佳辨別能力的項目組合來區分正常認知功能和認知障礙。一個理想的解決方案是將MoCA中的每個聽力/視覺敏感項目替換為一個單獨的替代項目，而不影響MoCA的領域構成、可靠性或確定認知障礙的閾值。一個稍微不太受歡迎的解決方案是為每個聽力/視覺敏感項目確定一個替代品，保持域結構和可靠性，但識別認知障礙的閾值是不同的。第三種也是最不受歡迎的解決方案涉及不複製現有域結構的適應性項目的混合(例如，一些域的測量項目比以前多或少)，用於確定不同於標準MoCA的認知障礙的閾值。 The planned analysis (see below) is designed to assess, compare and select between these possible solutions.
患者路徑通過研究。全科醫生認知評估;國際疾病分類第10版;蒙特利爾認知評估。
參與者
這項研究將在六個歐洲地點進行:雅典、波爾多、尼斯、尼科西亞、布拉德福德和曼徹斯特。共有792名老年人和他們的重要他人/研究夥伴將被招募到這項研究中。采樣幀(表1)旨在提供一個平衡的參與者樣本，包括患有和沒有癡呆症的參與者，也包括患有和沒有聽力或視力障礙的參與者。一百三十二個人將被招募到六個小組(表1)．除英國外，每個站點將在六個組中每個組招募22對組合，總共132對組合。由於當地服務的限製，英國的Bradford將從每組中隻招聘11人(n=66人)，曼徹斯特將相應地增加所有六個組的招聘人數(n=198人)。
納入標準:主要參與者
所有參與者年齡均在60歲以上，並能夠提供參與研究的知情同意書。所有參與者都將生活在社區內。不懂英語、希臘語或法語書寫和口語的居住在養老院和非家庭環境中的參與者，以及有雙重感官障礙(即聽力和視力障礙，根據研究中聽力和視力障礙的定義)的人，以及文化上失聰或失明的人，將不包括在這項研究中。如果參與者沒有合格的學習夥伴，也將被排除在外。
癡呆症組的標準基於《國際疾病分類》第10次修訂標準17(1)由參與者的全科醫生確認的AD、血管性或混合性癡呆的正式診斷;(2)在全科醫生認知評估(GPCOG)的臨床範圍內得分(總分0-4分)18)．如果GPCOG檢查結果在邊界範圍內(5-8)，GPCOG舉報人報告將用於確定是否存在癡呆症。告密者報告GPCOG的得分在0到3之間表明患有癡呆症。如果參與者在GPCOG(9)和/或GPCOG線人報告(4-6)上的得分在正常範圍內，他們將被分配到“正常認知”組。癡呆症的診斷僅限於AD、血管性癡呆和混合性癡呆，因為這些亞型的癡呆症約占癡呆症總診斷的90%。19由於對癡呆亞型進行分析的統計能力有限，額顳葉癡呆、帕金森病和路易體癡呆等不太常見的癡呆類型將不包括在內。
聽力損害的判斷將基於雙耳的純音空氣傳導閾值。在1千赫、2千赫和4千赫的純音檢測閾值的聽力平均閾值大於40 dB HL的個體將被視為聽力受損。視力損害將基於測量的呈現距離視敏度低於6/12。任何聽力或視覺功能有波動或近期變化的人將被排除在外。
入選標準:研究夥伴
研究夥伴必須超過16歲，並且必須與主要參與者至少在過去5年相識，以便能夠完成GPCOG的線人版本。
樣本量計算
樣本量是基於對適應的癡呆症檢測工具的靈敏度和特異性的可接受的精確估計，分別針對聽力障礙患者和視力障礙患者，分別與MoCA-H和MoCA-V相關。MoCA-H組和MoCA-V組的264人樣本(132名癡呆症患者和132名非癡呆症患者)將能夠估計出癡呆症的敏感性和排除正常認知的特異性，使其與真實值的9%以內(基於二元變量的精確95% CI，使用Stata V.15計算)。綜合所有損傷組後，三種語言版本的敏感性和特異性也將估計在9%以內。
招聘
參與者將從眼科和聽力學服務、記憶診所、誌願者數據庫和一般社區招募。在英國，參與者也將通過“加入癡呆症研究”誌願者數據庫招募。20.法國、希臘和塞浦路斯的網站將根據當地提供的服務製定自己的招聘策略。每個招募地點的臨床護理團隊成員將向潛在參與者提供有關研究的信息。有興趣的參加者可聯絡研究小組安排參與。參與者將有至少24小時的時間來決定是否參加這項研究。
同意書及測試程序
所有研究訪問都將在參與者家中進行。在首次研究訪視開始時，將評估受試者的同意能力，並獲得受試者及其研究夥伴的書麵知情同意。所有同意的個人都將根據各國開展研究的法律要求接受能力檢查方麵的培訓(例如，英國的《精神能力法[2005]》、法國的《santé publique法典》、希臘1992年(2071)《醫院法》第47條以及塞浦路斯2005年第1 (I)號法律第14條)21)．我們會持續考慮是否同意。如果需要進行一次以上的研究訪問，在每次訪問開始時，將與老年人及其重要的另一半討論是否願意繼續進行研究訪問。
在知情的書麵同意後，參與者將完成GPCOG，研究夥伴將完成GPCOG的知情版本。在完成MoCA之前，參與者將完成聽力和視力評估。“視力障礙”組的參與者將完成MoCA-V，“聽力障礙”組的參與者將完成MoCA-H。感覺功能正常的參與者將完成標準MoCA以及MoCA- v和MoCA- h中的新項目。MoCA- h和MoCA- v將盡可能嚴格遵循標準的MoCA測試程序。
研究中的所有數據收集者都將接受良好臨床實踐的培訓22並將接受有關篩選措施和認知測試管理的培訓。個人還將在合作地點接受有關評估老年人能力的培訓，以符合當地相關立法。任何被認為缺乏能力的人將不被包括在研究中。所有在站點之間傳輸的數據都將被加密，並且不會從存儲的數據中識別任何個人。可識別的患者信息將存儲在一個上鎖的櫃子中，隻有在數據收集現場的研究人員才能訪問。數據在輸入時將被監控以保持一致性。將進行數據完整性檢查，其中5%的數據將與源文件進行準確性檢查。
患者和公眾參與
在英國、法國、塞浦路斯和希臘建立了四個研究用戶組(rug)，由患有與年齡有關的聽力和/或視力障礙的癡呆症患者及其支持人員組成，為研究提供建議。23提供研究意識培訓以支持參與(基於EQUIP培訓包)24)．在以下方麵谘詢了rug: (i)招募材料和研究文件以及(2)研究的傳播計劃。根據RUG的反饋對招聘材料進行了修訂，以提高可讀性。傳播計劃包括麵對麵的公眾參與活動和根據rug的建議在YouTube上發布視頻摘要。
數據聲明
數據將保存在曼徹斯特大學機構存儲庫中。公布的輸出將包括一個數字對象標識符號碼，完全匿名的數據將是公開的。
兩次試驗法的
每個研究小組5名參與者(每個語言站點;N =30)將被邀請在初始測試後2-4周對研究措施進行重新測試。在每個地點，經過10名參與者的試運行期後，連續的參與者將被邀請進行重新測試，直到達到5人的目標。
評估
聽力和視覺
聽力測試將包括使用R07A篩查便攜式聽力計(Kamplex Limited，倫敦)進行純音測聽，使用audiocup耳機(Amplivox, Eden Prairie, Minnesota, USA)來最大限度地減少背景噪音的幹擾。KM6聲級計(Kamplex Limited)將用於測量背景噪音，以確保噪音水平低於美國國家標準協會標準所建議的水平。25測試將從自我報告的更好的耳朵開始，如果參與者有一個。如果參與者使用助聽器，他們將在沒有助聽器的情況下接受測試。視力測試包括使用LED 930照明3米圖表(Precision Vision, Woodstock, Illinois, USA)評估呈現的視力(即，通常佩戴用於遠距離觀看的眼鏡進行評估)。將使用照明圖表，以便在沒有額外照明的情況下進行測試，以均勻家庭環境中的光照水平。
MoCA(8.1版)適用於獲得性聽力障礙(MoCA- h)人士
適應包括以書麵形式而非口頭形式呈現來自MoCA項目的指示和刺激(表2)．考生將被要求向考官大聲朗讀書麵說明。使用書麵版本的認知測試的研究此前已經證明了與口頭版本的認知測試相似的表現。1 15 29“語言”和“注意字母”兩項要求用其他選項替換。MoCA中的“語言”項涉及口語句子的重複。MoCA-H的另一種“語言”項目包括從視覺呈現的單詞列表中構建句子。MoCA考試中的“注意字母”一項要求考生在聽到一串字母中的“A”時大聲敲手指。MoCA-H替代“注意字母”項目要求參與者閱讀圓圈中的數字，而不是由不同形狀的數字組成的一串正方形數字。
MoCA(8.1版)適用於獲得性視力障礙人士(MoCA- v)
MoCA對視力障礙人群的適應包括替換MoCA的前兩個部分，這兩個部分依賴於良好的視力(步道製作測試[TMT]，複製立方體，時鍾繪製和命名任務;表2)．這些視覺依賴項目被聽覺領域的類似任務所取代:視覺TMT被口頭TMT所取代。30.繪製時鍾的任務被文字時鍾測試取代。31口頭TMT和口頭時鍾測試都是執行功能的測量，旨在消除視力受損和運動技能對表現的混淆影響，並已建立了效度和信度。“複製立方體”的任務被關於立方體形狀的問題所取代。“命名”任務被基於觸摸的物體識別所取代。後兩個替換是作者開發的新項目。
統計分析
以下描述了開發MoCA-H和MoCA-V的統計分析計劃，該計劃基於將聽覺/視覺敏感項目替換為改編項目(見表2)．作為第一步，每個MoCA-H和MoCA-V項目將進行以下評估:
歧視:不超過80%的參與者獲得相同的分數。
可行性:未響應不超過5%。
冗餘:與其他項的相關性>0.75。
獨立於聽力/視覺能力:基於非感覺障礙組和聽力/視覺障礙組項目表現的比較，與聽力障礙水平的關聯程度。
版本之間的可比性:在相關的情況下，我們將比較原始MoCA項目和項目的改編版本的性能(成就百分比)。對於新項目，這將是基於專門為此目的收集的未受損亞組數據的個人比較。對於其他改編項目(例如，改編涉及提供書麵指示)，將在適當的非受損和感覺受損亞組之間進行比較。
基於替代的模型開發
用書麵指示代替口頭指示有可能改變分數。因此，基於替換的分析將側重於整體儀器的信度和得分特征，而不是單個問題項目。我們將首先包括儀器評分中的所有適應性項目，並檢查總體評分、可靠性和最佳認知障礙閾值評分的分布，以及曲線下麵積(AUC)、敏感性和特異性(通過受試者工作特征曲線分析)。專注於我們有多個可供選擇的適應性項目的領域，然後我們將使用逐步的“向後消除”方法，以最大化AUC(作為整體預測性能的指標)的方式，逐個從這些領域中刪除項目，而不會過度影響工具的可靠性係數。如果沒有明確的移除項目選擇，我們還將考慮項目分析中每個項目的性能指標。
這一循序漸進的程序將繼續進行，直到改編後的儀器在整個每一個領域中都精確地一對一地替換了改編後的項目，或者直到不可能在不嚴重破壞可靠性水平的情況下刪除進一步的項目。然後將計算得到的儀器的性能指標。
基於探索的模型開發
我們還將進行純探索性分析，以確定MoCA-H和MoCA-V版本在癡呆症患者和非癡呆症患者之間具有最高程度的辨別能力，無論域組成如何。該分析將遵循規模開發的更標準的“經典”程序。從項目分析的結果中，將保留具有良好的辨別能力、可行性、低冗餘度、可比性和獨立於聽覺或視覺能力的項目。在進一步分析之前，不符合任何這些標準的項目將被考慮移除。以MoCA- h為例，我們預計現有的四個MoCA聽力敏感項目將證明與聽力障礙相關，但也將檢查並在必要時刪除額外的項目。
在移除表現不佳的項目後，我們將應用邏輯回歸來確定剩餘項目的子集，這些項目最能預測每個參與者的認知狀態(即，癡呆/無癡呆)。分析將基於264名聽力/視力受損的參與者，並使用逐步向後消除方法從回歸模型中刪除項目。在第一步，通過項目分析階段的所有項目將作為一個組輸入。在隨後的每一步中，對模型解釋力貢獻最小的項目(p值最大的項目)將被刪除。這將一直持續到模型中剩餘的所有項的p值為0.1或更低。在進一步評估之前，我們在此階段使用高p值(10%)進行包容性評估。
為了驗證，我們將重複此分析，但使用逐步輸入項來代替逐步刪除項。將通過比較兩種模型來決定項目的最後選擇:如有差異，將考慮到任何有關的理論和統計因素，作出最後決定。
模型比較
作為最後一步，我們將比較基於替換和探索性方法構建MoCA-H和MoCA-V的結果模型。我們將根據標準MoCA的程序，通過正確回答的項目的總和來計算每個模型的參與者分數。然後，這些模型將在一係列關鍵性能指標上進行比較，包括AUC、內部一致性(Cronbach’s alpha)、測試-重測信度(簇內信度係數)、敏感性和特異性以及癡呆症診斷的最佳切點。MoCA-H的最終推薦版本將在此比較和相關臨床考慮的基礎上做出選擇。在參與者家中進行評估可以促進在“定位”問題上的表現，減少壓力和對總分的影響。因此，分數的可比性將參照現有的MoCA關於測試地點、年齡和教育水平的規範數據進行測試。
上述分析程序的結果將以三種語言(英語、法語和希臘語)的MoCA-H和MoCA-V儀器的最終版本以及用於檢測癡呆症的建議閾值以及內部一致性和測試-重測可靠性的測量。
研究開始和持續時間
預計數據收集將於2018年6月開始，持續18個月。
倫理與傳播
研究結果將透過同行評審刊物、會議簡報、研究網站(https://www.sense-cog.eu/)、SENSE-Cog推特賬號(@sense_cog)和MoCA測試網站(https://www.mocatest.org/)．
討論
本文描述了MoCA版本(8.1版)的開發和驗證協議。11用於在獲得性聽力或視力障礙的成年人人群中識別癡呆症。六組參與者將完成MoCA或適應視力或聽力障礙的MoCA版本——MoCA- h和MoCA- v。通過項目和預測分析的過程，我們將確定項目的組合，相對於金標準診斷標準，臨床有效性和效用和可靠性，在聽力或視力障礙的成人組中，具有最佳的辨別能力平衡。
MoCA- h和MoCA- v的開發利用了先前驗證良好的MoCA的診斷優勢。預計通過項目替換而不是刪除項目，聽力障礙患者的MoCA-H和視力障礙患者的MoCA-V與之前采用的替代措施相比，將具有更好的效度和信度。10
本研究的主要局限性有兩個方麵。首先，由於設計的複雜性以及需要大量具有特定認知和感覺障礙組合的參與者，除了正常認知和癡呆組外，還不可能包括一組輕度認知障礙的參與者。作者目前正在尋求額外的資源，以支持將MCI組添加到驗證樣本中。其次，本研究將開發的MoCA-H和MoCA-V依賴於良好的視力或聽力。這兩種測試都不適合雙感覺障礙患者。大約1.5%的20歲以上成年人有雙重感覺障礙(最佳校正的更好的眼睛視力>0.30[6/ 12,20 /40])和更好的耳朵閾值>25 dB HL跨越0.5-4 kHz)，32因此，開發適合雙感覺障礙患者的認知篩查測試非常重要。考慮到MoCA項目對聽力或視覺功能的依賴，MoCA測試範式不適合雙感覺障礙患者的適應。針對雙感覺障礙患者的替代認知篩查測試已經可用或正在開發中，例如基於觸覺33 34或氣味。35
本研究的產出將包括適合於聽力和視力障礙患者使用的MoCA的改編。此外，該研究還將在無感覺障礙的人群中提供希臘語和法語版本MoCA(8.1版)的驗證數據。
參考文獻
腳注
貢獻者IL和PD負責道德上合理的方案的總體開發。PD、KG、AP、SS、CT、APC、WKY和ZN分別製定了蒙特利爾認知評估-聽力受損版(MoCA-H)和蒙特利爾認知評估-視力受損版(MoCA-V)。PD、AP和DR設計驗證研究，DR計劃分析。所有作者都為文件的起草、重要修訂和最終批準做出了貢獻。感謝為本研究的設計和實施提供建議的患者小組。
資金這項工作得到了歐盟地平線2020研究和創新計劃的支持，資助協議編號為668648。PD部分由國家健康研究所曼徹斯特生物醫學研究中心提供支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準這項研究已由英國、塞浦路斯、法國和希臘的當地倫理委員會審查。2017年9月13日，大曼徹斯特西部研究倫理委員會(英國)批準了倫理批準，2017年1月19日，塞浦路斯國家生物倫理委員會批準了倫理批準，2018年5月25日，Comité東南和外海四世人身保護委員會批準了倫理批準，2017年12月15日，雅典國立和卡波distrian大學Eginition醫院衛生科學地方倫理委員會和科學委員會批準了倫理批準。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
患者發表同意書不是必需的。