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摘要
簡介2型糖尿病(T2DM)是冠狀動脈疾病和心力衰竭的重要危險因素，尤其是伴保留射血分數(HFpEF)的心力衰竭。正在進行的muscathf(它代表Luseogliflozin和α -葡萄糖苷酶對糖尿病患者慢性心力衰竭和保留射血分數的前瞻性比較)試驗的目的是評估鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 (SGLT2)抑製劑Luseogliflozin與α -葡萄糖苷酶抑製劑voglibose的療效，使用腦利鈉肽(BNP)作為治療T2DM合並HFpEF患者的療效指標。
方法與分析共有190例2型糖尿病和HFpEF(射血分數>45%)患者(drug-naïve或服用任何抗糖尿病藥物)將被隨機(1:1)接受luseoglifloz2.5 mg每天1次或voglibose 0.2 mg每天3次。患者將按年齡(<65歲，≥65歲)、基線糖化血紅蛋白(<8.0%，≥8.0%)、基線BNP (<100 pg/mL，≥100 pg/mL)、基線腎功能(估計腎小球濾過率≥60 mL/min/1.73 m)進行分層2， <60 mL/min/1.73 m2)，是否使用噻唑烷以及篩查時是否存在房顫和撲動。在隨機分組後，參與者將在他們的背景治療之外接受12周的研究藥物。主要終點是治療12周後基線BNP的比例變化。關鍵的次要終點是治療12周後二尖瓣早期流入速度與二尖瓣環形早期舒張速度之比較基線的變化、體重和血糖控製。
倫理與傳播該研究已獲得倫理委員會的批準，患者知情同意後將納入研究。研究結果將在同行評議的期刊上發表。
試用注冊號UMIN000018395
- luseogliflozin
- 心髒衰竭
- voglibose
- 腦利鈉肽
- 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑製劑
- 2型糖尿病
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
這項研究將是第一個評估鈉-葡萄糖共轉運體2抑製劑在2型糖尿病和射血分數保留的心衰患者中的藥物療效的隨機對照試驗。
這項研究有足夠的能力提供一個有臨床意義的結果。
12周的幹預期可能不足以看到治療對長期結果的全部影響。
簡介
2型糖尿病(T2DM)是冠狀動脈疾病和心力衰竭的重要危險因素，尤其是伴保留射血分數(HFpEF)的心力衰竭。1先前的一項隊列研究表明，T2DM患者心力衰竭的風險增加。2因此，糖代謝異常的治療是治療心力衰竭的一個很有前途的策略。然而，大型臨床試驗表明，與較低強度的控製治療相比，強化降糖治療高血糖並不能降低住院率或心力衰竭的死亡率。3.然而,金等據報道，一種α -葡萄糖苷酶抑製劑可調節糖代謝，改善2型糖尿病患者慢性心力衰竭的病理生理。4預防非胰島素依賴型糖尿病(STOP-NIDDM)試驗表明，用α -葡萄糖苷酶抑製劑治療糖耐量受損可顯著降低心血管疾病的風險。5這些數據表明，α -葡萄糖苷酶抑製劑可能有利於治療慢性心力衰竭。
最近，Empagliflozin在2型糖尿病患者中的心血管結局事件試驗-去除過量葡萄糖(EMPA-REG)結局6 7Canagliflozin心血管評估研究(CANVAS)項目8 9隨機對照試驗顯示，與安慰劑相比，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 (SGLT2)抑製劑可降低T2DM患者的全因死亡率、心血管死亡率和心力衰竭住院率。這些結果表明，SGLT2抑製劑可能有效降低血糖水平和減少心血管事件，特別是在心力衰竭患者中。由於這些試驗不是專門為研究SGLT2抑製劑在心力衰竭患者中的作用而設計的，因此沒有獲得關於其在心力衰竭中的作用的詳細數據。
本文描述的muscathf (luseogliflozin和α -葡萄糖苷酶對糖尿病合並慢性心力衰竭和保留左室射血分數的前瞻性比較)試驗旨在以腦利鈉肽(brain naturetic peptide, BNP)作為治療T2DM和HFpEF患者的療效指標，評價SGLT2抑製劑luseogliflozin與α -葡萄糖苷酶抑製劑voglibose的療效。這項研究的結果將支持使用SGLT2抑製劑治療心力衰竭的新策略，獨立於其降糖作用。
方法與分析
研究設計
MUSCAT-HF試驗是一項正在進行的、多中心、前瞻性、開放標簽、隨機對照試驗，旨在評估luseogliflozin (2.5 mg /日1次)與伏格列波糖(0.2 mg /日3次)對T2DM和HFpEF患者左心室負荷的影響。給藥後24周的BNP水平將被用作心力衰竭的替代標誌物。
研究人群
本研究計劃樣本量為每組95例(共190例)。研究患者的招募計劃於2015年9月至2018年9月進行。年齡≥20歲的2型糖尿病(糖化血紅蛋白[HbA1C]≤9.0%)患者，盡管正在進行治療，但仍需要對2型糖尿病進行額外治療的HFpEF(左室射血分數≥45%)患者符合參與條件。主要的納入和排除標準在箱1．鑒於根據歐洲心髒病學會指南，慢性心力衰竭的定義包括BNP≥35 pg/mL，10BNP <35 pg/mL的患者將被排除在本研究之外。考生將於報名前4星期內接受資格評估(圖1)．
研究設計。箭頭表示患者的血流和隨訪時間。篩查2型糖尿病患者是否有保留射血分數的心力衰竭(篩查期，黃色箭頭)。隨機分組後1周內收集基線數據後，對符合納入標準的患者給予其中一種研究藥物(灰色箭頭)。用藥後，強製隨訪期為12周(研究隨訪期，藍色箭頭)。12周後，對符合(虛線箭頭)的患者繼續擴大隨訪。擴大隨訪時，不允許更換分配的藥物。心電圖,心電圖。
詳細的納入和排除標準
入選標準
診斷為2型糖尿病，左室射血分數>45%，目前或既往有心力衰竭症狀(用力呼吸困難，端位失位或腿水腫)
根據日本糖尿病協會標準指南接受飲食和運動治療、生活方式改變計劃和降糖藥物治療的2型糖尿病控製不充分
年齡20歲
參與前提供書麵知情同意
排除標準
法國巴黎銀行(BNP < 35 pg / mL
使用α -葡萄糖苷酶抑製劑，SGLT2抑製劑，格列奈斯或高劑量磺脲類藥物
腎功能不全(eGFR <30 mL/min/1.73 m2）
左室射血分數<45%
參與前6個月內有嚴重酮症酸中毒或糖尿病昏迷史
嚴重感染或嚴重外傷或圍手術期患者
1型糖尿病
T2DM控製不良(HbA1c >9.0%)
高血壓失控(收縮壓>160 mmhg)
參與研究前6個月內有中風、心肌梗死或嚴重心血管疾病住院史
孕婦或哺乳期婦女
對任一調查產品過敏
其他醫療原因由調查人員自行決定
腦鈉肽;eGFR，估計腎小球濾過率;糖化血紅蛋白;SGLT2，鈉葡萄糖共轉運蛋白2;2型糖尿病。
研究大綱和隨機化
符合所有標準並提供書麵知情同意書參與本研究的患者將被納入，隨後隨機(1:1)在其背景藥物之外接受luseogliflozin (2.5 mg /天1次)或voglibose (0.2 mg /天3次)。隨機化將使用計算機生成的隨機序列網絡響應係統進行。患者將按年齡(<65歲，≥65歲)、基線糖化血紅蛋白(<8.0%，≥8.0%)、基線BNP (<100 pg/mL，≥100 pg/mL)、基線腎功能(估計腎小球濾過率[eGFR]≥60 mL/min/1.73 m)進行分層2， <60 mL/min/1.73 m2)、是否使用噻唑烷以及篩查時是否存在心房顫動(AF)和心房顫動顫振(AFL)。
研究期間的評估列於圖2．在研究治療開始後4±2周(訪醫29±14天)和12周(訪醫85±28天)對實驗室數據、心電圖、超聲心動圖及患者生命體征、體重、腰圍進行評估。治療期間將評估安全性和耐受性。在治療結束後12周(85±28天)評估BNP與基線相比的主要預後變化，並在治療結束後隨訪患者12周(169±28天)。如果患者的血糖控製在4±2周後惡化，研究者可以增加分配的治療劑量(luseogliflozin 5mg / d或voglibose 0.3 mg / d 3次/ d)和其他特定的T2DM藥物，磺脲類藥物除外。研究人員還將被鼓勵根據當地的護理標準治療所有其他心血管危險因素。在以下情況下，研究者必須評估數據和患者的生命體征:(1)停止研究治療，(2)增加針對心力衰竭的特定治療劑量，(3)開始針對心力衰竭的新治療方法，(4)退出研究。允許的治療心力衰竭的藥物包括血管緊張素轉換酶抑製劑，血管緊張素受體阻滯劑，-阻滯劑，利尿劑和礦物皮質激素/醛固酮受體拮抗劑。
研究期間的評估。
結果
主要的結果
本研究的主要結果是在治療12周(隨訪85±28天)後，盧塞格列淨組和伏格列波糖組BNP的差異，定義為BNP對數變化的差異，計算如下:
(*) BNP比例變化= BNP(隨訪)/BNP(基線)，
(†)對數BNP變化=對數BNP(隨訪時)-對數BNP(基線時)，
換句話說，(*)=指數(†)。
進一步，我們計算了BNP變化率的比值
(‡)BNP的比例變化(luseogliflozin組與voglibose組)=(*)(在luseogliflozin組中)/(*)(在voglibose組中)，
(§)對數BNP變化的差值=(†)(luseogliflozin組)-(†)(voglibose組)，
也就是說，(‡)=指數(§)
二次結果
本研究的關鍵次要結果是luseogliflozin組和voglibose組之間以下參數的差異:
早期二尖瓣流入速度與二尖瓣環形早期舒張速度之比(E/ E’)，
左心室射血分數，
體重,
糖化血紅蛋白。
兩組間E/ E '和HbA1c的差異定義為E/ E '和HbA1c的對數差異，計算方法與BNP相同。體重和左室射血分數的差異定義為隨訪時和基線時這些參數的差異。進一步的探索性分析在網上列出補充文件1．
安全結果:包括但不限於
臨床實驗室檢查，生命體征，12導聯心電圖，體格檢查和搶救藥物的使用。
不良事件包括主要心血管不良事件(MACE)、低血糖不良事件(需要任何幹預)和尿路感染。
安全性將根據整個研究過程中報告的不良事件、臨床實驗室檢查、生命體征、12導聯心電圖、體檢和搶救性藥物的使用進行評估。預先指定的不良事件包括MACE、低血糖不良事件(需要任何幹預)和尿路感染(詳細信息在網上列出)補充文件1)．
研究監督和組織
指導委員會的成員也設計了這項研究，並負責進行研究(詳情見網上補充文件2)．根據良好的臨床實踐，研究者應立即向指導委員會和主辦方報告在最終給藥後30天內發生或在30天內發生懷疑與研究藥物有關的重大不良事件(sae)以及所有妊娠。
統計分析
樣本量和功率計算
本研究的主要假設是SGLT2抑製劑luseogliflozin可以降低T2DM和HFpEF患者的心髒負荷。因此，主要結果是接受盧塞格列淨或伏格列波糖的患者之間從基線到12周BNP變化的差異。截至2015年9月招募開始，尚無SGLT2抑製劑對T2DM患者心力衰竭作用的介入性研究報道。因此，根據以往腎素-血管緊張素-醛固酮係統抑製劑對心力衰竭作用的研究，我們估計luseogliflozin組的BNP變化率比voglibose組低30%。11 - 13BNP自然對數變換的SD估計為0.83，參考ARNI與ARB在保留射血分數(PARAMOUNT)治療心力衰竭的前瞻性比較研究。13通過對盧塞格列淨組和伏格列波糖組BNP變化率比值的Student 's t檢驗，至少需要172例患者(每組86例)提供80%的能量，雙側α水平為0.05。由於估計有10%的患者在研究期間退出參與，最終納入目標定為190例(每組95例)。
分析計劃
在療效分析中，主要人群包括全分析集(FAS)，定義為所有接受一劑量研究藥物並至少隨訪一次的隨機患者。沒有BNP數據的患者和退出或停止治療的患者將被排除在FAS之外。第4周、第12周和第24周的缺失值將被該變量的最後觀測值替換(最後的觀測值結轉)。在主要結果分析中，還將進行基線觀察結轉分析。在意向治療分析的基礎上，根據患者隨機分配的治療方案進行療效分析。主要結局分析將基於FAS中BNP變化率比值的協方差分析(α = 0.05，顯著性水平)。調整後的協變量將包括指定的治療方案(luseogliflozin, voglibose)、基線年齡(<65或≥65歲)、基線糖化血紅蛋白(<8.0或≥8.0%)、基線BNP(<100或≥100 pg/mL)、基線腎功能(eGFR≥60或<60 mL/min/1.73 m)2)，基線時是否使用噻唑烷以及基線時是否存在房顫和AFL作為分層隨機因素。進而計算BNP變化率、BNP變化率與95% ci的比值。將對兩組患者在4周和24周的BNP變化率比率進行與主要結局相同的ANCOVA分析。
將在以下亞組中使用ANCOVA(協變量:指定治療和篩查時的BNP)對主要結局進行預先指定的亞組分析:基線年齡(<65或≥65歲)、基線糖化血紅蛋白(<8.0或≥8.0%)、基線BNP(<100或≥100 pg/mL)、基線腎功能(eGFR≥60或<60 mL/min/1.73 m)2)、基線體重(<60 kg，≥60 kg)時是否使用噻唑烷以及基線時是否存在房顫和AFL。此外，將根據血壓、心率、腰圍、心血管危險因素(高血壓、2型糖尿病、高尿酸血症、家族史和吸煙)、飲酒、定期用藥和血脂水平(詳細信息在網上列出)在亞組中對主要結局進行探索性分析補充文件3)．
使用與主要結果相同的ANCOVA分析盧塞格列淨組和伏格列糖組12周時E/ E′、左室射血分數、體重和HbA1C的主要次要結果。關鍵次要結果的亞組分析將在與主要結果分析相同的亞組中進行。使用相同的分析計劃還將分析以下次要結果:E/ E′、左室射血分數、4周和24周時的體重和糖化血紅蛋白，以及4周、12周和24周時的探索性參數。
對於安全性分析，主要人群是安全分析集(safety)，定義為所有接受至少一劑研究藥物的患者。雖然沒有接受研究藥物而退出的患者將被排除在SAFETY之外，但其他因任何其他原因退出的患者將被包括在內。安全性分析將在治療分析的基礎上，根據實際給予患者的治療進行。SAEs (MACE、低血糖和尿路感染)分析采用cochran - mantell - haenszel試驗，分層因素包括年齡(<65或≥65歲)、基線糖化血紅蛋白(<8.0或≥8.0%)、基線BNP(<100或≥100 pg/mL)、基線腎功能(eGFR≥60或<60 mL/min/1.73 m)2)、是否使用噻唑烷以及篩查時是否存在房顫和AFL。
所有的比較都是有計劃的，分析將是雙麵的，P值<0.05被認為有統計學意義。所有統計分析將使用IBM SPSS Statistics 24 (IBM, Armonk, NY)和Stata/SE 15.1 for Mac (StataCorp, College Station, TX)進行。統計分析計劃將由首席研究員和生物統計學家在完成患者招募和數據庫鎖定之前製定。
倫理與傳播
倫理批準並同意參與
這項研究得到了岡山大學醫學、牙科和藥學研究生院、岡山大學醫院倫理委員會以及每個參與中心的倫理委員會的批準。這次審判將按照《赫爾辛基宣言》進行。
發表同意書
所有參與者將在參與前提供書麵知情同意書。
傳播策略
研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在地方、國家和國際會議上發表，向臨床醫生和委員宣傳研究。
患者和公眾參與
這項研究沒有患者和公眾參與。
研究現狀
研究報名於2018年9月終止，數據收集於2018年12月底完成。
討論
MUSCAT-HF試驗是一項正在進行的多中心隨機對照試驗，旨在研究luseogliflozin在T2DM合並HFpEF患者中降低BNP的療效。符合條件的參與者將隨機接受luseogliflozin或voglibose治療，為期24周。主要終點是治療12周後BNP水平較基線的變化百分比。這項試驗有可能為2型糖尿病患者的HFpEF治療提供新的臨床證據。
EMPA-REG OUTCOME和CANVAS試驗分別顯示，恩格列淨和坎格列淨治療可顯著降低心血管風險較高的T2DM患者的心血管事件。6 8具體而言，在EMPA-REG結果和CANVAS試驗中觀察到心力衰竭住院的相對風險分別降低了35%和33%。盡管兩項試驗都明確記錄了心力衰竭住院率的顯著降低，但在兩項試驗中都沒有準確報道心力衰竭和射血分數降低或保持的患者比例。因此，SGLT2抑製劑對心力衰竭患者的特異性治療效果尚不明確。目前，使用常規藥物如血管緊張素轉換酶抑製劑、血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑或礦物皮質激素受體阻滯劑不能改善HFpEF的預後。14日至17日因此，SGLT2抑製劑通過改善T2DM患者左心室舒張功能來預防HFpEF並改善HFpEF結局，是一種很有前景的策略。最近一項涉及37例患者的小型前瞻性隊列研究顯示，canagliflozin可在3個月內改善左心室舒張功能，盡管預後方麵的數據有限。18此外，研究SGLT2抑製劑對合並T2DM的HFpEF患者心血管臨床硬終點影響的多項臨床試驗正在進行中(EMPEROR-Preserved;ClinicalTrials.gov標識符:NCT03057951和交付;ClinicalTrials.gov標識符:NCT0361921)。雖然我們的研究主要集中在BNP作為心衰惡化的替代終點，但結果將為SGLT2抑製劑在這些患者的病理生理方麵的藥物療效提供證據。
總之，新出現的證據表明，SGLT2抑製劑對心血管事件的保護作用超出了其降糖能力，盡管有必要進一步研究這些作用的機製。MUSCAT-HF試驗的結果預計將於2019年發表，將為T2DM和HFpEF患者的治療提供新的臨床見解。
參考文獻
腳注
貢獻者KE、TM和HI參與了研究設計。KE、TM、KN、SS、MM、SN、AT、HI參與了數據解釋和稿件起草。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。
資金本研究由諾華製藥公司(瑞士巴塞爾)資助。
相互競爭的利益KE, SS, MM, SN和AT沒有競爭利益需要申報。TM和KN獲得了諾華製藥(瑞士巴塞爾)的酬金。HI獲得了諾華製藥(瑞士巴塞爾)的研究資金和酬金。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明所有數據均可按要求提供。
患者發表同意書不是必需的。