2型糖尿病(T2DM)是冠狀動脈疾病和心力衰竭的重要危險因素，尤其是伴保留射血分數(HFpEF)的心力衰竭。正在進行的muscathf(它代表Luseogliflozin和α -葡萄糖苷酶對糖尿病患者慢性心力衰竭和保留射血分數的前瞻性比較)試驗的目的是評估鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 (SGLT2)抑製劑Luseogliflozin與α -葡萄糖苷酶抑製劑voglibose的療效，使用腦利鈉肽(BNP)作為治療T2DM合並HFpEF患者的療效指標。
共有190例2型糖尿病和HFpEF(射血分數>45%)患者(drug-naïve或服用任何抗糖尿病藥物)將被隨機(1:1)接受luseoglifloz2.5 mg每天1次或voglibose 0.2 mg每天3次。患者將按年齡(<65歲，≥65歲)、基線糖化血紅蛋白(<8.0%，≥8.0%)、基線BNP (<100 pg/mL，≥100 pg/mL)、基線腎功能(估計腎小球濾過率≥60 mL/min/1.73 m)進行分層2， <60 mL/min/1.73 m2)，是否使用噻唑烷以及篩查時是否存在房顫和撲動。在隨機分組後，參與者將在他們的背景治療之外接受12周的研究藥物。主要終點是治療12周後基線BNP的比例變化。關鍵的次要終點是治療12周後二尖瓣早期流入速度與二尖瓣環形早期舒張速度之比較基線的變化、體重和血糖控製。
該研究已獲得倫理委員會的批準，患者知情同意後將納入研究。研究結果將在同行評議的期刊上發表。
UMIN000018395
這項研究將是第一個評估鈉-葡萄糖共轉運體2抑製劑在2型糖尿病和射血分數保留的心衰患者中的藥物療效的隨機對照試驗。
這項研究有足夠的能力提供一個有臨床意義的結果。
12周的幹預期可能不足以看到治療對長期結果的全部影響。
2型糖尿病(T2DM)是冠狀動脈疾病和心力衰竭的重要危險因素，尤其是伴保留射血分數(HFpEF)的心力衰竭。
最近，Empagliflozin在2型糖尿病患者中的心血管結局事件試驗-去除過量葡萄糖(EMPA-REG)結局
本文描述的muscathf (luseogliflozin和α -葡萄糖苷酶對糖尿病合並慢性心力衰竭和保留左室射血分數的前瞻性比較)試驗旨在以腦利鈉肽(brain naturetic peptide, BNP)作為治療T2DM和HFpEF患者的療效指標，評價SGLT2抑製劑luseogliflozin與α -葡萄糖苷酶抑製劑voglibose的療效。這項研究的結果將支持使用SGLT2抑製劑治療心力衰竭的新策略，獨立於其降糖作用。
MUSCAT-HF試驗是一項正在進行的、多中心、前瞻性、開放標簽、隨機對照試驗，旨在評估luseogliflozin (2.5 mg /日1次)與伏格列波糖(0.2 mg /日3次)對T2DM和HFpEF患者左心室負荷的影響。給藥後24周的BNP水平將被用作心力衰竭的替代標誌物。
本研究計劃樣本量為每組95例(共190例)。研究患者的招募計劃於2015年9月至2018年9月進行。年齡≥20歲的2型糖尿病(糖化血紅蛋白[HbA1C]≤9.0%)患者，盡管正在進行治療，但仍需要對2型糖尿病進行額外治療的HFpEF(左室射血分數≥45%)患者符合參與條件。主要的納入和排除標準在
研究設計。箭頭表示患者的血流和隨訪時間。篩查2型糖尿病患者是否有保留射血分數的心力衰竭(篩查期，黃色箭頭)。隨機分組後1周內收集基線數據後，對符合納入標準的患者給予其中一種研究藥物(灰色箭頭)。用藥後，強製隨訪期為12周(研究隨訪期，藍色箭頭)。12周後，對符合(虛線箭頭)的患者繼續擴大隨訪。擴大隨訪時，不允許更換分配的藥物。心電圖,心電圖。
診斷為2型糖尿病，左室射血分數>45%，目前或既往有心力衰竭症狀(用力呼吸困難，端位失位或腿水腫)
根據日本糖尿病協會標準指南接受飲食和運動治療、生活方式改變計劃和降糖藥物治療的2型糖尿病控製不充分
年齡20歲
參與前提供書麵知情同意
法國巴黎銀行(BNP < 35 pg / mL
使用α -葡萄糖苷酶抑製劑，SGLT2抑製劑，格列奈斯或高劑量磺脲類藥物
腎功能不全(eGFR <30 mL/min/1.73 m2）
左室射血分數<45%
參與前6個月內有嚴重酮症酸中毒或糖尿病昏迷史
嚴重感染或嚴重外傷或圍手術期患者
1型糖尿病
T2DM控製不良(HbA1c >9.0%)
高血壓失控(收縮壓>160 mmhg)
參與研究前6個月內有中風、心肌梗死或嚴重心血管疾病住院史
孕婦或哺乳期婦女
對任一調查產品過敏
其他醫療原因由調查人員自行決定
腦鈉肽;eGFR，估計腎小球濾過率;糖化血紅蛋白;SGLT2，鈉葡萄糖共轉運蛋白2;2型糖尿病。
符合所有標準並提供書麵知情同意書參與本研究的患者將被納入，隨後隨機(1:1)在其背景藥物之外接受luseogliflozin (2.5 mg /天1次)或voglibose (0.2 mg /天3次)。隨機化將使用計算機生成的隨機序列網絡響應係統進行。患者將按年齡(<65歲，≥65歲)、基線糖化血紅蛋白(<8.0%，≥8.0%)、基線BNP (<100 pg/mL，≥100 pg/mL)、基線腎功能(估計腎小球濾過率[eGFR]≥60 mL/min/1.73 m)進行分層2， <60 mL/min/1.73 m2)、是否使用噻唑烷以及篩查時是否存在心房顫動(AF)和心房顫動顫振(AFL)。
研究期間的評估列於
研究期間的評估。
本研究的主要結果是在治療12周(隨訪85±28天)後，盧塞格列淨組和伏格列波糖組BNP的差異，定義為BNP對數變化的差異，計算如下:
(*) BNP比例變化= BNP(隨訪)/BNP(基線)，
(†)對數BNP變化=對數BNP(隨訪時)-對數BNP(基線時)，
換句話說，(*)=指數(†)。
進一步，我們計算了BNP變化率的比值
(‡)BNP的比例變化(luseogliflozin組與voglibose組)=(*)(在luseogliflozin組中)/(*)(在voglibose組中)，
(§)對數BNP變化的差值=(†)(luseogliflozin組)-(†)(voglibose組)，
也就是說，(‡)=指數(§)
本研究的關鍵次要結果是luseogliflozin組和voglibose組之間以下參數的差異:
早期二尖瓣流入速度與二尖瓣環形早期舒張速度之比(E/ E’)，
左心室射血分數，
體重,
糖化血紅蛋白。
兩組間E/ E '和HbA1c的差異定義為E/ E '和HbA1c的對數差異，計算方法與BNP相同。體重和左室射血分數的差異定義為隨訪時和基線時這些參數的差異。進一步的探索性分析在網上列出
臨床實驗室檢查，生命體征，12導聯心電圖，體格檢查和搶救藥物的使用。
不良事件包括主要心血管不良事件(MACE)、低血糖不良事件(需要任何幹預)和尿路感染。
安全性將根據整個研究過程中報告的不良事件、臨床實驗室檢查、生命體征、12導聯心電圖、體檢和搶救性藥物的使用進行評估。預先指定的不良事件包括MACE、低血糖不良事件(需要任何幹預)和尿路感染(詳細信息在網上列出)
指導委員會的成員也設計了這項研究，並負責進行研究(詳情見網上
本研究的主要假設是SGLT2抑製劑luseogliflozin可以降低T2DM和HFpEF患者的心髒負荷。因此，主要結果是接受盧塞格列淨或伏格列波糖的患者之間從基線到12周BNP變化的差異。截至2015年9月招募開始，尚無SGLT2抑製劑對T2DM患者心力衰竭作用的介入性研究報道。因此，根據以往腎素-血管緊張素-醛固酮係統抑製劑對心力衰竭作用的研究，我們估計luseogliflozin組的BNP變化率比voglibose組低30%。
在療效分析中，主要人群包括全分析集(FAS)，定義為所有接受一劑量研究藥物並至少隨訪一次的隨機患者。沒有BNP數據的患者和退出或停止治療的患者將被排除在FAS之外。第4周、第12周和第24周的缺失值將被該變量的最後觀測值替換(最後的觀測值結轉)。在主要結果分析中，還將進行基線觀察結轉分析。在意向治療分析的基礎上，根據患者隨機分配的治療方案進行療效分析。主要結局分析將基於FAS中BNP變化率比值的協方差分析(α = 0.05，顯著性水平)。調整後的協變量將包括指定的治療方案(luseogliflozin, voglibose)、基線年齡(<65或≥65歲)、基線糖化血紅蛋白(<8.0或≥8.0%)、基線BNP(<100或≥100 pg/mL)、基線腎功能(eGFR≥60或<60 mL/min/1.73 m)2)，基線時是否使用噻唑烷以及基線時是否存在房顫和AFL作為分層隨機因素。進而計算BNP變化率、BNP變化率與95% ci的比值。將對兩組患者在4周和24周的BNP變化率比率進行與主要結局相同的ANCOVA分析。
將在以下亞組中使用ANCOVA(協變量:指定治療和篩查時的BNP)對主要結局進行預先指定的亞組分析:基線年齡(<65或≥65歲)、基線糖化血紅蛋白(<8.0或≥8.0%)、基線BNP(<100或≥100 pg/mL)、基線腎功能(eGFR≥60或<60 mL/min/1.73 m)2)、基線體重(<60 kg，≥60 kg)時是否使用噻唑烷以及基線時是否存在房顫和AFL。此外，將根據血壓、心率、腰圍、心血管危險因素(高血壓、2型糖尿病、高尿酸血症、家族史和吸煙)、飲酒、定期用藥和血脂水平(詳細信息在網上列出)在亞組中對主要結局進行探索性分析
使用與主要結果相同的ANCOVA分析盧塞格列淨組和伏格列糖組12周時E/ E′、左室射血分數、體重和HbA1C的主要次要結果。關鍵次要結果的亞組分析將在與主要結果分析相同的亞組中進行。使用相同的分析計劃還將分析以下次要結果:E/ E′、左室射血分數、4周和24周時的體重和糖化血紅蛋白，以及4周、12周和24周時的探索性參數。
對於安全性分析，主要人群是安全分析集(safety)，定義為所有接受至少一劑研究藥物的患者。雖然沒有接受研究藥物而退出的患者將被排除在SAFETY之外，但其他因任何其他原因退出的患者將被包括在內。安全性分析將在治療分析的基礎上，根據實際給予患者的治療進行。SAEs (MACE、低血糖和尿路感染)分析采用cochran - mantell - haenszel試驗，分層因素包括年齡(<65或≥65歲)、基線糖化血紅蛋白(<8.0或≥8.0%)、基線BNP(<100或≥100 pg/mL)、基線腎功能(eGFR≥60或<60 mL/min/1.73 m)2)、是否使用噻唑烷以及篩查時是否存在房顫和AFL。
所有的比較都是有計劃的，分析將是雙麵的，P值<0.05被認為有統計學意義。所有統計分析將使用IBM SPSS Statistics 24 (IBM, Armonk, NY)和Stata/SE 15.1 for Mac (StataCorp, College Station, TX)進行。統計分析計劃將由首席研究員和生物統計學家在完成患者招募和數據庫鎖定之前製定。
這項研究得到了岡山大學醫學、牙科和藥學研究生院、岡山大學醫院倫理委員會以及每個參與中心的倫理委員會的批準。這次審判將按照《赫爾辛基宣言》進行。
所有參與者將在參與前提供書麵知情同意書。
研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在地方、國家和國際會議上發表，向臨床醫生和委員宣傳研究。
這項研究沒有患者和公眾參與。
研究報名於2018年9月終止，數據收集於2018年12月底完成。
MUSCAT-HF試驗是一項正在進行的多中心隨機對照試驗，旨在研究luseogliflozin在T2DM合並HFpEF患者中降低BNP的療效。符合條件的參與者將隨機接受luseogliflozin或voglibose治療，為期24周。主要終點是治療12周後BNP水平較基線的變化百分比。這項試驗有可能為2型糖尿病患者的HFpEF治療提供新的臨床證據。
EMPA-REG OUTCOME和CANVAS試驗分別顯示，恩格列淨和坎格列淨治療可顯著降低心血管風險較高的T2DM患者的心血管事件。
總之，新出現的證據表明，SGLT2抑製劑對心血管事件的保護作用超出了其降糖能力，盡管有必要進一步研究這些作用的機製。MUSCAT-HF試驗的結果預計將於2019年發表，將為T2DM和HFpEF患者的治療提供新的臨床見解。
KE、TM和HI參與了研究設計。KE、TM、KN、SS、MM、SN、AT、HI參與了數據解釋和稿件起草。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。
本研究由諾華製藥公司(瑞士巴塞爾)資助。
KE, SS, MM, SN和AT沒有競爭利益需要申報。TM和KN獲得了諾華製藥(瑞士巴塞爾)的酬金。HI獲得了諾華製藥(瑞士巴塞爾)的研究資金和酬金。
不是委托;外部同行評審。
所有數據均可按要求提供。
不是必需的。