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  • 第九卷，第四期
  • 使用放射組學策略通過MRI圖像預測點狀白質病變新生兒不良運動結局:一項前瞻性隊列多中心研究的方案

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放射學及影像學
協議
使用放射組學策略通過MRI圖像預測點狀白質病變新生兒不良運動結局:一項前瞻性隊列多中心研究的方案
  1. 王喵喵1，
  2. 亨劉1，2，
  3. 聰聰劉1，
  4. 文獻李1，
  5. 曹國偉金1，
  6. Qinli太陽1，2，
  7. 哲劉1，2，
  8. 傑鄭3.，
  9. 劍楊1，2
  1. 1放射診斷科，西安交通大學附屬第一醫院，西安,中國
  2. 2生物醫學工程係，西安交通大學生命科學與技術學院，西安,中國
  3. 3.臨床研究中心，西安交通大學附屬第一醫院，西安,中國
  1. 對應到楊健博士;yj1118在}{mail.xjtu.edu.cn

摘要

介紹點狀白質病變(PWML)是早產新生兒常見的白質疾病，可引起運動障礙甚至腦癱。然而，對於導致不良運動結局的病變，基於個體的精確診斷尚不清楚，迫切需要一種有效的方法來指導臨床診斷和治療。針對多種模式數據的先進放射組學可以為生物標誌物的尋找提供可能，並定量確定預後。該研究旨在開發並驗證一個模型，用於預測PWML新生兒校正年齡(CA)為24個月時的不良運動結局。

方法與分析一項前瞻性隊列多中心研究將在11家中國醫院進行。共394例經MRI確診為PWML的新生兒將接受臨床評估(改良的新生兒行為評估量表)。在18個月的CA，運動功能將評估貝利嬰幼兒發展量表- iii(貝利- iii)。輕度至重度運動障礙將在CA為24個月時使用Bayley-III和大肌肉運動功能分類係統進行確認。在數據收集過程中，還將記錄圍產期和臨床信息。根據放射組學策略，將提取的影像學特征與臨床信息相結合進行探索性分析。采用多重建模方法後，將計算準確性、敏感性和特異性。內部和外部驗證將用於評估輻射組學模型的性能。

倫理與傳播本研究已獲西安交通大學第一附屬醫院機構評審委員會批準(XJTU1AF2015LSK-172)。所有符合條件的參與者的父母都將得到關於研究的詳細解釋，並將獲得書麵同意。這項研究的結果將發表在同行評議的期刊上，並在地方、國家和國際會議上發表。

試用注冊號NCT02637817;Pre-results。

  • radiomics
  • 點狀白質病變
  • 新生兒
  • 核磁共振成像
  • 運動的結果

這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2018-023157

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    本研究的優勢和局限性

    • 本研究將為點狀白質病變(PWML)新生兒運動結局提供基於個體的預測模型，有助於臨床決策和選擇適當的幹預時間。

    • 將開發PWML的自動檢測和分割管道，以快速準確地識別相關病變。

    • 為保證預測模型的敏感性、特異性和準確性，不考慮其他與pwml相關的損傷。

    介紹

    點狀白質病變(PWML)在新生兒中很常見，已在超過20%的早產新生兒中發現。1這些病變可在常規磁共振圖像上檢測到，定義為T1加權成像高強度(T1WI)和T2加權成像低強度(T2WI)。1 - 3PWML影響大腦發育，導致白質微結構改變，通常與運動缺陷甚至腦癱(CP)有關，1 2 4 5盡管在某些科目中也顯示出認知和視覺方麵的障礙。6 - 9早期準確地識別導致不良運動發育的病變對於嬰兒父母的適當谘詢至關重要，對於更好地決策這些嬰兒的幹預策略以改善結果。

    MRI已廣泛應用於各種小兒神經係統疾病的診斷、預後、治療監測和研究。它似乎在證明新生兒PWML的存在和程度方麵相當敏感。10常規MRI (T1WI和T2WI)用於提供PWML的數量和位置與不良運動結局之間可能存在關係的先驗知識。1 11 - 13與常規MRI圖像相比，PWML與更廣泛的異常相關。3 10 14進一步的彌散張量成像(DTI)研究表明，病變中的白質損傷與自由基擴散係數(RD)增加、分數各向異性(FA)降低和皮質脊髓束病變負荷升高相關，可初步預測後期運動損傷。3 10 12然而，PWML在位置和數量上分布不均勻，並且容易伴隨其他異常，臨床上仍缺乏早期定量和個性化的預測係統。

    為此，放射組學是一種新興的方法，它為醫學的幾個領域，特別是臨床腫瘤學提供了深刻的見解。15放射組學分析的主要過程包括高通量定量特征提取，從而將醫學圖像轉換為可挖掘的數據，並檢測用於支持決策的關鍵特征。16因此，放射組學結合臨床信息可以更好地了解疾病，並有望提高PWML新生兒運動障礙預測的準確性。

    目標

    主要目的

    本前瞻性隊列研究的目的是開發並驗證一個預測PWML新生兒不良運動結局(運動延遲)的模型。

    次要的目標是

    1. 建立一種實用的PWML自動檢測與分割方法。

    2. 確定新生兒期PWML新生兒在結構MRI特征(皮質/深灰質和白質)上的差異，這些新生兒在24個月校正年齡(CA)時表現出運動障礙。

    3. 目的探討PWML新生兒運動障礙與無運動障礙新生兒DTI網絡特征。

    方法與分析

    研究設計

    將在PWML新生兒中進行多中心前瞻性隊列研究。

    研究背景

    研究將在西安交通大學第一附屬醫院、深圳兒童醫院、寧夏醫科大學總醫院、第四軍醫大學西京醫院、中國醫科大學盛京醫院、溫州醫科大學第二附屬醫院、遵義醫科大學附屬醫院、陝西省人民醫院、寶雞市中心醫院、中國複旦大學兒童醫院、海南省總醫院。工程將於2018年6月開始，預計2021年12月完工。

    研究樣本和招募

    研究參與者

    既往研究和已有知識提示PWML的主要高危因素包括出生體重過大、II - III級腦室內出血、4先天性心髒病17低氧缺血性腦病、低血糖、呼吸道感染、敗血症、高膽紅素血症、前置胎盤、胎膜早破和羊水汙染。一般來說，在上述11家醫院就診的新生兒中，有上述一種或多種高危因素的新生兒將被招募並進行MRI篩查。

    入選標準

    符合以下所有標準的新生兒將被考慮納入本研究:

    1. 有PWML相關高危因素的新生兒;

    2. 新生兒臨床需要MRI排除或評估腦損傷，或新生兒父母願意參與本研究;

    3. 常規MRI診斷PWML (T1WI和T2WI);

    4. 孕齡(GA) <42周，MRI檢查時出生年齡≤28天;

    5. 完整的影像資料(T1WI, T2WI, DTI)。

    排除標準

    符合以下任何一項標準的新生兒將被排除在本次研究之外:

    1. 先天性畸形;

    2. 遺傳代謝紊亂;

    3. 明顯的圖像人工製品。

    退出標準

    如果出現以下任何一種情況，受試者將退出研究:

    1. 影響安全性和疾病結局的並發症(如創傷和腫瘤);

    2. 無法完成隨訪檢查。

    樣本量計算

    目前還沒有直接的數據來評估MRI和PWML新生兒臨床評估之間的關係，以預測CA為24個月時的運動發育結果甚至CP。樣本量計算基於之前的一項類似研究，該研究調查了MRI在學齡當量(TEA)時評估24個月大時神經發育結果(特別是運動發育)的能力。4在TEA對PWML早產兒的前瞻性研究中，總樣本量n=29，其中運動異常患兒9例(31.0%)。4我們假設在我們的研究中將觀察到PWML新生兒不良運動結局的發生率相同。此外，在沒有PWML的受試者中，假設運動遲緩的發生率為3%。18既往研究報道，病變體積被認為是判斷運動預後的重要指標。13根據我們的初步實驗，以病變體積為最重要變量時，與其他協變量(出生史[GA、分娩方式、性別、體重、頭圍、體長、mNBAS評分、Apgar評分和MRI年齡]、全腦容量和社會經濟地位變量)的r平方為0.56。如果α=0.05, 1-β=0.95，則該研究需要使用G*Power V.3.1.9.2納入82例PWML新生兒。19日20在查閱同類文獻後，我們計劃納入328例PWML新生兒(計算樣本量的4倍)，以滿足放射組學模型的訓練、驗證和測試要求。根據以往的隨訪經驗，並考慮到預期的輟學率為20%，總樣本量為394例PWML新生兒;其中，315個(80%)隨機受試者將被分配到訓練和驗證數據集，其餘79個(20%)受試者將被歸類為測試數據集。

    圍產期和臨床資料收集

    妊娠、分娩史、新生兒臨床診斷和社會經濟狀況的詳細信息將從醫療記錄中收集。這將允許識別運動障礙的風險因素，並有助於建立預測變量。

    一些產前因素已被證明與腦損傷有關，並對短期和長期結果有影響。胎膜早破(PROM)，最常見的定義是分娩前胎膜破裂，增加了胎兒感染相關發病的風險，並對結局有重大影響。21與獨生子女相比，多胎身份增加了CP的發生風險。22日23日此外，一項係統綜述報告了胎盤異常與緊急剖腹產和CP的顯著相關性。24暴露於母體先兆子癇和宮內生長受限似乎對學齡兒童的認知功能有負麵影響。25母親感染、父母年齡和吸煙史主要與行為功能受損有關。26

    收集的出生史變量包括出生時GA、分娩方式、性別、出生體重(BW)、頭圍、體長、Apgar評分、MRI掃描年齡和神經發育評估量表(改良的新生兒行為評估量表[mNBAS])評分。多項研究表明，不良神經發育結局的可能性隨著GA降低、BW降低和Apgar評分降低而增加，多項研究報告了男性新生兒結局較差。23 -此外，這些變量可用於調整組間的混雜因素。

    將收集每個新生兒從出生到出院的臨床信息。通過對父母的問卷調查，收集父母的教育程度、職業、家庭結構、家庭收入等社會經濟狀況。在隨訪過程中，將根據病曆詳細記錄治療史。

    研究過程

    研究過程見圖1。受試者將通過上述納入和排除標準進行入組。當有PWML高危因素的新生兒病情穩定後，會進行MRI檢查。目前還沒有確定的新生兒神經學評估金標準，因此將在MRI檢查後7天內使用mNBAS。神經行為發育將由指定的經驗豐富的新生兒學家在每個地點進行評估，對MRI檢查結果和任何無關的醫學信息(如嬰兒的臨床狀況和其他與當前評估內容無關的檢查結果)不知情。

    Flow chart of the study protocol. PWML, punctate white matter lesions.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    研究方案流程圖。PWML，點狀白質病變。

    當CA為18個月(範圍;+/-2周)時，這些家庭將被邀請回到分娩醫院，對他們孩子的神經發育結果進行首次隨訪評估。對病史一無所知的經驗豐富的兒科醫生將使用貝利嬰幼兒發育量表- iii(貝利- iii)評估每個嬰兒的神經發育。將與嬰兒及其父母聯係，安排在CA為24個月(範圍;+/-2周)時進行第二次MRI檢查。同時，將提供Bayley-III和大肌肉運動功能分類係統(GMFCS)來確認運動發育結果。不良運動結局首先由運動評分<85 (Bayley-III)進行分類。接下來，將對運動評分<85的嬰兒進行GMFCS測量。經確認GMFCS為2至5的受試者將被定義為中度至重度運動障礙，其他GMFCS未為2至5的受試者將被定義為輕度運動障礙。考慮到早產兒和足月新生兒的發育差異，收集的數據將首先分別進行分析。

    問卷數據將由經過培訓的訪談人員在電話調查中收集，針對不願來醫院隨訪的監護人。在研究過程中，如果由於特定中心的情況需要修改任何方案(如MRI序列參數)，應向倫理委員會提交申請進行審查。

    評估過程

    核磁共振方法

    圖像采集

    大腦MRI將使用3.0T掃描儀和8通道頭部線圈進行。使用微型耳塞可以減弱MRI的噪音。為了減少運動偽影，完成MRI檢查，所有受試者在調整睡眠和進食時間後，將被要求在自然睡眠下進行掃描。如有必要(受試者不能留下來進行MRI檢查)，將在獲得父母同意後給予鎮靜。將充分考慮鎮靜藥的潛在風險，並對受試者進行24小時的監測，看是否有藥物不良反應。每個實驗對象的頭部將被放置在頭部周圍的模壓泡沫固定住。MRI序列包括T1WI、T2WI和DTI，總掃描時間約為20分鍾。當常規MRI圖像(T1WI和T2WI)的運動偽影顯著影響診斷時，會重複序列。而對於DTI，是否重複掃描中重度運動偽影的圖像取決於嬰兒的狀態。如果受試者在檢查前準備充分，在我院新生兒完成三個成功序列的概率接近90%。 Therefore, the setting of the protocols is suitable for promotion at other sites. The details of the protocols used at the different sites are shown in表1 - 3。核磁共振檢查期間將監測生命體征。如果出現不良事件，將立即停止掃描，並視情況進行專業處理。

    查看該表:
    表1

    不同掃描儀的三維T1加權成像參數

    查看該表:
    表2

    不同掃描儀的T2加權成像參數

    查看該表:
    表3

    不同掃描儀的彌散張量成像參數

    圖像分析

    MRI數據將通過以下圖像處理技術進行分析:

    結構數據分析

    後續的T1WI數據將使用SPM V.12.0進行分段。30 31使用分割過程中產生的原生空間概率組織圖計算灰質體積、白質體積和總腦體積。統計分析將使用基於體素的分析技術。

    擴散數據分析

    預處理和質量控製將用於檢測和糾正運動偽影和圖像失真。所采用的工作流程將包括大腦提取、剛性配準、失真校正、偽影剔除和空間平滑。剛性配準將用於校正偏差。利用局部Pearson相關係數來剔除運動偽影。32FA、RD、軸向擴散係數(AD)和平均擴散係數(MD)將使用擴散張量模型從預處理的擴散數據中估計。基於體素的全腦擴散參數分析將使用優化的基於區域的空間統計進行。33使用自動纖維束定量進行概率纖維束造影。34此外，將構建基於擴散數據的大腦結構網絡，包括皮層分塊、束圖和連接矩陣的生成。35

    協調分析

    從多個站點收集的圖像在掃描過程中容易出現技術差異，包括成像協議的異質性、掃描參數的變化以及掃描儀製造商之間的差異。36為了消除不必要的站點效應引起的偏差和可變性，ComBat模型將用於協調來自不同掃描儀和中心的數據。該方法結合位置/尺度模型和經驗貝葉斯框架，調整不同群體的均值和方差。37 38福丁等已經證明ComBat方法可以更好地協調DTI和皮層厚度測量，這不僅保留了生物可變性，而且還消除了由部位引入的不必要的變化。37 39

    輻射組學分析工作流程

    首先，對每個受試者獲得的MRI圖像進行預處理，以確保其一致性。還需要增強圖像對比度，去除噪聲和偽影。然後對PWML進行分段。通過應用深度卷積神經網絡，病灶的分割將從手動到半自動和全自動進行。其次，將提取病變的特征，並選擇有用的信息，以協助具有不同運動發育結果的PWML新生兒的特征。特征主要包括病灶的空間關係、形狀大小、紋理特征和過濾後的病灶信息。第三，從提取的特征投票中選擇有用的放射學特征，並結合臨床信息進行探索性分析。在此過程中，可以通過聚類識別高度相關的成像特征組，並將這些特征減少為每個聚類的單個原型特征。此外，具有良好相關臨床指標的特征將被排除，因為它們不會提供額外的信息。在最後階段，輻射組建模主要包括三個方麵，即特征選擇、建模方法和驗證。 In order to avoid overfitting, features lacking robustness against sources of variability will be further eliminated. Multiple-modelling methods will then be used to choose the optimal one for this target PWML population. Validation techniques are critical tools for evaluation of the performance of a model, so internal and external validations will be performed in our study.16 40 41輻射組學處理流程如圖所示圖2。

    The workflow of radiomic analysis. LASSO, least absoluted shrinkage and selection operator.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖2
    圖2

    輻射分析的工作流程。LASSO，最小絕對收縮和選擇算子。

    臨床評估

    改良的新生兒行為評估量表

    新生兒行為評估量表(NBAS)是一種神經行為量表，旨在檢查新生兒對新環境的反應，如適應和習慣視覺或聽覺刺激的能力，包括有生命和無生命的刺激;運動張力的質量和活動水平與嬰兒的狀態調節水平有關。42NBAS包含28個最佳表現行為項目，18個反射項目和9個補充項目，用於評估嬰兒整體行為的一般方麵。43它已被證明有助於識別受產前和圍產期變量影響的新生兒行為和發育，如宮內生長受限、宮內藥物暴露、低體重和早產。44此外，NBAS在早期幹預和幫助預測結果方麵是有益的。45mNBAS(20個項目)是結合NBAS的優勢和大量臨床經驗，結合中國國情建立的。該方法實用、可靠，更適合中國新生兒。46此外，該量表的評價時間僅為10分鍾。mNBAS已在窒息嬰兒中建立了預測有效性。出生後7天的敏感性和特異性分別為88.9%和82.6%，出生後12 ~ 14天的敏感性和特異性分別為84.6%和97.4%。46此外，幾項研究證實了量表的有效性。47 48

    嬰幼兒貝利發育量表iii

    貝利iii是一種經過驗證和廣泛使用的神經發育篩查儀器，旨在測量1至42個月兒童的認知，語言(接受和表達交流)和運動(精細和大肌肉運動)的發展，並需要40至60分鍾來執行合作嬰兒。精細運動子測試提供了眼運動、感知-運動整合、運動規劃和運動速度的評估。大肌肉運動測試測量四肢和軀幹的運動。49在這個量表上，標準化分數的平均值為100，標準差為15，分數越高，發展越好。多項研究表明認知和運動分量表具有較高的可接受性和信度(0.95~0.99)。50 51運動得分轉化為以下分類:得分<85表示“運動延遲”;85到114分，表示“在正常範圍內”;得分≥115表示“加速運動表現”。52在本研究中，運動表現正常和加速的嬰兒將被歸類為運動功能正常的嬰兒。

    大肌肉運動功能分類係統

    開發GMFCS對CP患兒的大肌肉運動功能進行分類。53GMFCS分為五個等級，等級越高運動功能越差。運動能力的分類取決於年齡，GMFCS對每個水平的幾個年齡段有單獨的描述:2歲前，2歲至4歲，4歲至6歲和6歲至12歲，現在有一個青少年年齡段。研究報告了較高的評分者間信度(0.93)，測試-重測信度(0.79)和第一次和最後一次評分的穩定性(加權kappa係數，0.84)。54 55不良運動結果根據GMFCS的2至5級進一步分為輕度和中度至重度運動損傷組。12

    基礎墊層

    參與MRI分析的放射科醫生將對其他成像結果、臨床信息和評估結果一無所知。進行臨床評估的新生兒學家將對MRI結果一無所知。隨訪評估的CA為18個月和24個月時，將由不了解圍產期史、新生兒評估和MRI檢查結果的兒科醫生進行評分。

    保密

    原始數據由中國西安交通大學第一附屬醫院保存。除非法律要求，否則病人的狀況不會泄露。匿名研究數據將用於科學目的。

    統計分析

    數據分析將由一位經驗豐富的統計學家監督。所有處於正態分布的測量變量將表示為平均值±標準差，分類變量將顯示為數字和百分比。連續變量比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney檢驗，分類變量比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。在路徑模型的估計中，缺失數據將使用全信息最大似然來處理，這對隨機缺失數據的偏差具有魯棒性。將構建模型以識別PWML新生兒的危險因素或預測運動發育結局，首先使用單變量分析尋找有統計學意義的變量(p<0.05)，然後將這些變量選擇為多變量模型。采用支持向量機、邏輯回歸、k近鄰等分類器，根據新生兒運動結果對預測因子進行分類，然後選擇最佳預測因子。在數據分析時，將分析所選特征與臨床指標(如圍產期病史、臨床資料、社會經濟狀況)的相關關係。用10倍交叉驗證驗證了模型的判別性能和穩定性，其中原始集被隨機劃分為10個相等大小的子樣本。在這10個子樣本中，保留一個子樣本作為檢驗模型的驗證集，其餘9個子樣本作為訓練集。交叉驗證過程重複10次，每個子樣本僅使用一次作為驗證集。 Moreover, the external validation will be performed using another independent dataset. The area under the receiver operating characteristic curve will be used to evaluate how the model can allow identification of PWML neonates with motor delay. The sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value and accuracy will be calculated. A nomogram will be used for visualisation of the optimal prediction model.

    數據管理

    在整個研究過程中，參與者的原始數據將被保密。電子數據將由每個地點的一名特別研究員收集，並由我們中心的兩名研究員監督。數據和備份信息將存儲在一個安全的計算機文件中，隻有研究成員才能訪問數據。此外，我院臨床研究中心和科技部負責研究和數據監督。通過年度審查，他們可以獲得中期和最終的結果。

    道德規範與信息傳播

    所有參與中心都批準了研究方案。該研究已獲得西安交通大學第一附屬醫院機構審查委員會的倫理批準(XJTU1AF2015LSK-172)。該試驗已在臨床試驗注冊處(NCT02637817）.所有符合條件的參與者的父母都將得到研究的詳細解釋，並獲得書麵知情同意。受試者可隨時退出研究，無需解釋。研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在地方、國家和國際會議上發表。具有作者資格的人是對實驗有貢獻的研究人員。由於該項目由國家基金會支持，因此完整協議、參與者級數據集和統計代碼的訪問將由政府決定。

    患者和公眾參與

    沒有患者或其監護人參與設置研究問題或結果測量，也沒有患者或其監護人參與研究的設計或實施。沒有患者的監護人被要求對結果的解釋或書寫提出建議。衛報代表就結果的傳播提出了建議，包括使用電子郵件和社交媒體。

    討論

    該方案結合了腦MRI、臨床信息和新生兒階段的評估，建立了一個基於個體的模型，以預測24個月的PWML新生兒的運動障礙。

    這項研究將會有一些優勢。先進的放射組學方法為臨床醫生提取許多重要的影像學和臨床特征以建立基於運動發育結果的個體預測模型提供了新的視角。先前對PWML的研究大多采用回顧性設計，樣本量相對較小。研究人員主要關注PWML新生兒與無PWML新生兒的不同MRI特征，以及病變的宏觀結構特征。3 56-58根據已有知識，已有研究報道病變的位置、體積和部分擴散參數可以初步預測不良的運動或認知結局，但很少有縱向研究。2 4 13 59所有這些都是基於組水平的比較，預測值需要進一步驗證。本研究將通過前瞻性隊列設計提供基於個體的運動結局預測模型，這將有助於決策和選擇適當的幹預時間。此外，在我們的研究中，多種模式的組合將比單獨的單一模式更大程度上提高預測結果的能力。

    我們醫院為新生兒和嬰兒製定了一套個性化的檢查程序，並已將其推廣到其他參與檢查的地點，以確保該程序的可行性。此外，MRI序列和臨床神經評估是臨床上最常用的。隨著多部位神經成像研究的擴散，非常需要處理MRI掃描儀和采集協議的差異所帶來的非生物差異。這種不需要的偏倚和變異性來源會阻礙相關臨床協變量特征的檢測，並導致虛假的結果。39 60 - 62為了消除多站點研究中的站點效應，ComBat已被發現是一種有效的協調技術，既消除了與站點相關的不必要的變化，又保留了數據中的生物關聯。37 39此外，我們還將嚐試應用深度學習算法來更好地處理這個關鍵問題。新生兒的大腦與成年人的大腦有顯著差異。新生兒腦白質髓鞘發育不成熟導致MRI對比與成人腦掃描結果相反。63這需要在T2WI而不是T1WI上進行圖像處理。64然而，PWML主要在T1WI中檢測到，這使得病變的分割更具挑戰性。最後，本研究將通過對T1WI上的手工標簽進行多次重複訓練和測試，開發PWML的自動檢測和分割管道。它不僅有助於快速和一致地識別PWML，而且還將為個性化的多序列融合定位相關病變提供基礎。

    我們需要指出當前研究方案的幾個局限性。PWML可能與運動、認知或視力障礙有關，但我們將隻關注不良的運動發育功能，以提高預測模型在特定方麵的敏感性、特異性和準確性。其他功能缺陷將根據本協議中開發的管道進一步分析。功能性MRI神經成像作為一種表征典型發育和早期發現異常的方法具有很大的潛力。65然而，由於MRI掃描室新生兒和嬰兒的耐受性，我們的研究沒有將功能MRI作為必要的序列。由於該技術在掃描過程中對頭部運動高度敏感，且經過常規序列和擴散序列後，無法保證成功率。另外，24個月的CA隨訪時間也不夠長。然而，獨立於這項研究，我們將嚐試跟蹤他們直到他們成年。

    致謝

    感謝深圳兒童醫院甘雲庚醫生、寧夏醫科大學總醫院郭玉林醫生、第四軍醫大學西京醫院尹宏醫生、中國醫科大學盛京醫院王曉明醫生、溫州醫科大學第二附屬醫院嚴誌漢醫生、遵義醫科大學附屬醫院張體江醫生、陝西省人民醫院張曉玲醫生，寶雞市中心醫院任準勤醫生，複旦大學兒童醫院喬忠偉醫生，海南省總醫院陳峰醫生。感謝陝西康福醫院吳亮醫生、西安交通大學附屬第一醫院新生兒科周錫輝醫生和小兒科嶽傑醫生。我們非常感謝參與研究的患者和他們的監護人。

    參考文獻

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    腳注

    • MW和HL的貢獻相當。

    • 貢獻者所有被點名的作者都為本試驗方案的設計、起草和修改手稿做出了貢獻，並已批準該版本提交。MMW, HL和CCL設計並概念化了這項研究，並開發了第一版手稿。XJL和CJ為數據采集協議和放射組學方法提供了幫助。QLS、ZL和JZ協助對重要知識內容進行統計分析考慮和修改稿件。JY進行了設計，並對最終版本的手稿進行了批判性的修改。

    • 資金國家重點研發計劃項目(2016YFC0100300)、國家自然科學基金項目(No.81771810, 81471631, 51706178)、教育部2011年新世紀優秀人才支持計劃項目(NCET-11-0438)和西安交通大學第一附屬醫院臨床科研獎勵項目(XJTU1AF-CRF-2015-004)資助。

    • 相互競爭的利益沒有宣布。

    • 倫理批準西安交通大學第一附屬醫院(XJTU1AF2015LSK-172)。

    • 出處和同行評審不是委托;外部同行評審。

    • 數據共享聲明數據共享:無附加數據。

    • 患者發表同意書獲得父母/監護人同意。