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摘要
目的經曆妊娠期糖尿病(GDM)的女性在以後的生活中發展為2型糖尿病(T2DM)的風險極高。然而，有關GDM向T2DM進展的遺傳和環境因素的信息有限。
參與者糖尿病與婦女健康(DWH)研究采用了混合設計，將新的前瞻性數據收集與兩個前瞻性隊列(丹麥國家出生隊列(DNBC)和護士健康研究II (NHS II))的現有數據結合起來。DWH研究共從兩個隊列中確定了7759名GDM診斷婦女;4457名女性參與了DWH研究的數據收集，其中包括2012年至2014年和2014年至2016年兩個周期的隨訪。
迄今為止的發現從GDM到T2DM的進展很高。在NHS II組，到2013年，23.1% (n=846/3667)發展為2型糖尿病。在DNBC組，在第1周期(2012-2014)，進展率甚至更高:27.2% (n=215/790)發展為T2DM。此外，我們發現患有GDM的女性患高血壓和心血管疾病的風險明顯更高，腎小球過濾過和腎損害的早期階段也明顯更高。此外，DWH研究結果表明，健康的飲食和生活方式因素以及體重控製與降低2型糖尿病、高血壓和心血管疾病的風險有關。
未來的計劃DWH研究的主要數據收集已經完成，研究人員目前正在調查上述可改變因素與T2DM遺傳易感性的相互作用，以確定從GDM進展到T2DM的風險。正在進行的研究結果將為在這一高危人群中確定更精確的2型糖尿病和合並症預防策略提供進一步的見解。未來的工作將在這一隊列中研究健康和疾病的新型生物標誌物。
- 妊娠期糖尿病
- 流行病學
- 孕期糖尿病
- 公共衛生
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
糖尿病與女性健康研究涵蓋了美國和丹麥兩個獨立的人群，這使得研究結果可以重複。
在妊娠糖尿病指數懷孕後，對兩組婦女進行了長時間的隨訪，在丹麥隨訪了9年以上，在美國隨訪了23年，這為2型糖尿病和合並症的發展提供了時間。
收集了多種類型的生物標本和關於女性懷孕史、飲食、生活方式、人體測量學、家族病史、參與者目前的一般健康狀況和童年健康狀況、參與者男性伴侶的健康狀況以及參與者孩子的健康狀況的綜合數據。
研究人群是相對同質的，這對於提高數據收集質量，減少社會經濟地位的混淆和最大限度地減少基因-環境相互作用研究中由於人群分層造成的偏見至關重要。
大多數參與者是白種人，因此調查結果可能不適用於其他種族和民族群體。
簡介
2型糖尿病(T2DM)已經成為一種全球性流行病，在美國有超過2900萬人，全球有4.15億人受到影響。1糖尿病對健康的影響是深遠的。在診斷T2DM時，糖尿病相關的代謝異常通常已經開始損害心髒、腎髒和神經。2診斷後，血糖控製不良可導致進一步的並發症，包括心血管疾病、失明和腎衰竭。3.2型糖尿病已成為第六大致殘原因4幾乎占美國所有死亡人數的4%5因此，預防和早期識別T2DM高危人群至關重要。
妊娠糖尿病(GDM)是一種常見的代謝並發症，影響約5%-9%的美國孕婦6根據診斷標準和人口的種族-民族背景，全世界有2%-25%的懷孕。7妊娠可以被認為是一種“壓力測試”，可以通過GDM的表現來揭示女性在發展未來心髒代謝並發症方麵的高風險。8據估計，30%-70%有GDM病史的女性會在患GDM後15年內發展為T2DM。9 - 11即使在體重正常的低風險女性中，有GDM病史的女性在以後的生活中患T2DM的風險也增加了6倍以上。12因此，患有GDM的女性可能為研究T2DM的早期預防策略提供了一個獨特的機會。然而，到目前為止，有關從GDM到T2DM進展的遺傳和環境因素的信息有限，這可能有助於開發更有針對性的個性化幹預措施。
為了解決上述關鍵數據差距，開展了糖尿病與婦女健康(DWH)研究，以調查GDM的長期健康後果及其決定因素。13本研究的主要目的是確定有GDM病史的女性發生T2DM和共病的基因組和環境決定因素。這項研究還提供了一個獨特的機會來研究從GDM到T2DM進展過程中涉及的早期病理生理學，以了解為什麼一些女性發展為T2DM和共病，而另一些則沒有。13DWH研究包括從美國和丹麥有GDM病史的婦女中收集的兩個新的前瞻性數據周期。
隊列描述
研究概述
DWH研究采用混合設計，將新的前瞻性數據收集與兩個正在進行的隊列(丹麥國家出生隊列(DNBC)和護士健康研究II (NHS II))的現有數據結合起來。DWH研究的源人群包括7759名來自兩個隊列的GDM診斷婦女。DWH研究的新前瞻性數據收集包括兩個隨訪周期;Cycle 1數據采集時間為2012 - 2014年，Cycle 2數據采集時間為2014 - 2016年。在為NHS II和DNBC進行的原始數據收集的背景下，DWH研究隨訪的示意圖顯示在圖1．隻要有可能，就努力協調兩個隊列中收集的數據。例如，進行了可比較的問卷調查，使用了相同的生物標本收集和處理材料，並使用了標準化的生物標本處理方案。
糖尿病與婦女健康(DWH)研究數據收集示意圖。DWH研究采用了混合設計，將兩個隨訪DWH周期(2012-2016)的新前瞻性數據收集與護士健康研究II (NHS II)和丹麥國家出生隊列(DNBC)中妊娠期糖尿病(GDM)婦女的現有縱向數據結合起來。
研究人群
護士健康研究II
來自NHS II的DWH研究的合格來源人群是在2009年期間任何時間發生GDM並在2011年存活的女性(n=6485)。NHS II是一項正在進行的美國前瞻性隊列研究，於1989年招募了116430名年齡在25-42歲、無癌症的注冊女護士。14NHS II參與者每兩年完成一次問卷調查，更新他們的健康狀況和生活方式因素。在NHS II中患有GDM的婦女是通過2001年之前的主要兩年一次的NHS II問卷或2009年的妊娠問卷來確定的，該問卷詢問了醫生在所有以前懷孕期間對GDM和其他疾病的診斷。NHS II參與者中自我報告的GDM之前使用醫療記錄進行驗證，94%的病例得到確認。15
來自NHS II的有電子郵件地址的女性被邀請參加DWH研究;後續的電子郵件和電話被提供給沒有反應的人。女性可以選擇通過一個安全的網站完成問卷調查，也可以要求填寫一份可掃描的紙質表格。沒有通過電子郵件回複或沒有電子郵件地址的女性會收到一份紙質問卷。共有3667名(56.6%)婦女參與了至少一個數據收集周期;具體來說，第1和第2周期分別包括3097和2555名女性。1989年NHS II注冊樣本的基線特征顯示在表1．參與DWH研究的婦女的特征在很大程度上與合格樣本具有可比性(在線補充表1)．
在周期1中，NHS II參與者被要求完成一份問卷調查並提供生物標本。在第2周期中，沒有參加第1周期的婦女被重新聯係，並被要求完成一份較短的問卷，如果需要，還可以提供生物標本。研究人員向參加第1周期和第2周期的女性提供了一份新的問卷，並要求她們提供生物標本。
丹麥全國出生隊列
來自DNBC的DWH研究的合格來源人群是在DNBC中記錄的任何懷孕期間發生GDM的婦女，並且醫療記錄審查證實她們沒有孕前糖尿病(n=1274)。DNBC是一項前瞻性隊列研究，在1996年至2002年間招募了9827名丹麥孕婦。16DNBC參與者在整個懷孕和產後完成了問卷調查。關於在DNBC中鑒定GDM的細節已經在前麵描述過。17簡單地說，患有GDM的婦女是通過丹麥國家患者登記冊或DNBC在妊娠30周或產後6個月的電話采訪確定的。使用醫院記錄進行驗證，發現GDM診斷的敏感性高(96%)，但陽性預測值低(59%)。17出於這個原因，女性被分為兩類GDM:已證實或疑似。疑似GDM組包括根據訪談或自我報告或登記冊符合GDM標準的婦女，但沒有醫療記錄證實。敏感性分析可以利用這一區別來檢查這兩組之間的差異，這可能是GDM嚴重程度的一個可能指標。
2周內未回複DWH研究邀請函的女性通過電話聯係。不希望完成臨床檢查的女性被邀請在線完成研究問卷。共有790名婦女同意參加DWH研究的第一周期;大多數人完成了門診訪問(n=607;76.8%)。第2周期包括454名女性，她們都參加過第1周期;大多數人完成了門診訪問(n=371;81.7%)。
入組樣本在DNBC指數妊娠時的基線特征見表2．參與DWH研究的婦女的特征在很大程度上與合格樣本具有可比性(在線補充表2)．
患者和公眾參與
研究參與者和公眾均未參與設置研究問題或結果測量、研究設計、招募或進行研究。目前尚無讓患者參與傳播的計劃。
數據收集與措施
曆史數據
來自NHS II(兩年一次的問卷調查)和DNBC的曆史數據收集的DWH數據將與DWH研究收集的新數據相結合。NHS II和DNBC與DWH研究目標相關的曆史數據在網上列出補充附錄1．
新的前瞻性數據
問卷調查數據
通過研究問卷(在線或紙質)在DWH研究隨訪中收集的新數據包括以下領域:懷孕史、首次GDM妊娠、飲食、生活方式、人體測量學、家族病史、參與者目前的一般健康狀況和童年健康狀況、參與者男性伴侶的健康狀況以及參與者子女的健康狀況。每個周期域中的詳細信息可在網上查閱補充附錄2．在線問卷通過對所有數值字段使用正常範圍，建立問題之間的親子關係進行邏輯檢查來保證數據質量;紙質掃描問卷通過對原始表格進行人工視覺檢查，並實施數據清洗規則，根據問題之間的親子關係和生物學上合理的值進行邏輯檢查來保證數據質量。
臨床檢查及生物標本
來自NHS II的研究參與者的生物標本收集通過郵寄的工具包進行。試劑盒中包括在家、工作場所或由抽血師禁食8-10小時後抽取血液樣本的詳細和標準化說明。在第1周期中，采集血液(共25ml，包括PAXgene RNA管)、第一個早晨尿液和腳趾甲。在循環2中使用了兩種類型的生物標本收集試劑盒。在第1周期中返回生物標本的婦女被發送了一個完整的血液(20毫升)，第一次早晨尿液和空腹唾液的收集包。僅在第1周期中返回問卷但沒有生物標本的女性，會收到一個用於收集幹血點、第一個早晨尿液和禁食唾液的簡化工具包。樣本一夜之間被運送到一個中央實驗室，在那裏，血液按照標準化程序進行處理，並在−80℃下臨時儲存，直到運送到尤尼斯·肯尼迪·施萊弗國家兒童健康和人類發展研究所(NICHD)的儲存庫，在−80℃下永久儲存。必要時，也可以使用從NHS II的曆史收藏中獲得的生物標本。
DWH研究對來自DNBC的參與者進行隨訪臨床檢查，包括生物標本收集、口服糖耐量試驗(OGTT)、人體測量(身高、體重、腰和臀)、血壓和靜息心率測量以及雙能x線吸收儀掃描身體成分和骨密度。臨床檢查的第一次抽血(共41毫升，包括PAXgene RNA管)是8-10小時的空腹抽血，之後女性喝75克葡萄糖溶液進行OGTT。第二次抽血(12 mL) 120 min後完成。根據臨床的標準化程序處理樣本或分析OGTT和全血細胞計數。女性提供了第一個早晨的尿樣。此外，在第1周期收集腳趾甲，在第2周期收集空腹唾液。生物標本在−80℃下臨時儲存，直到運送到NICHD儲存庫，在−80℃下永久儲存。
迄今為止的發現
從妊娠期糖尿病發展為2型糖尿病及合並症
在高危人群中，T2DM的進展率較高。在參與DWH研究新數據收集的NHS II GDM女性中，到2013年，3667名女性中有846名(23.1%)患有2型糖尿病(表3)．在DNBC組中，在周期1(2012-2014)，790名女性中有215名(27.2%)發展為T2DM (表4）;在經醫學驗證的GDM女性亞組中，487例中有170例(34.9%)發展為T2DM。少數DNBC女性在GDM後發展為1型糖尿病(n= 22,2.8%)，這與丹麥人群中晚期發展為1型糖尿病的高風險一致。11日18我們還將研究擴展到2型糖尿病之外，我們觀察到參與DWH研究的NHS II參與者也有高血壓、心血管疾病以及2型糖尿病的風險增加。19日20此外，在丹麥參與者中，GDM是早期腎小球過濾過和腎損害的危險因素。21未來的工作將包括其他合並症，如自身免疫性疾病，阻塞性睡眠呼吸暫停和肝功能和脂肪。
妊娠期糖尿病發展為2型糖尿病及共病的危險因素
迄今為止發表的研究結果表明，健康的飲食和生活方式因素以及體重控製與降低GDM到T2DM、高血壓和心血管疾病的風險進展相關。具體而言，在參與DWH研究的NHS II參與者中分析了主要的危險因素，如健康的飲食模式、身體活動和體重控製的改善及其與2型糖尿病的關係12日22日至25日和高血壓,26有GDM病史的女性中。例如，在有GDM病史的女性中，堅持通過飲食方法來阻止高血壓)或替代健康飲食指數飲食模式與降低15%-35%的T2DM風險相關。22在這些飲食模式和高血壓風險方麵也觀察到了類似的結果。26另一方麵，低碳水化合物飲食模式，主要從動物源性食物中攝入高蛋白和脂肪，與2型糖尿病風險增加40%相關。24增加體育活動與降低患2型糖尿病的風險相關。23這些關於飲食和體育活動的發現獨立於體重指數，表明除了對體重的影響之外，這些因素可能會導致T2DM，而體重是T2DM發展的一個強有力的危險因素。12然而，體重控製似乎是降低GDM女性T2DM風險的最有效方法，因為基線時肥胖且GDM後體重增加≥5 kg的女性與基線時體重正常且GDM後體重增加<5 kg的女性相比，發生T2DM的風險高43倍。12綜上所述，這些發現為有GDM病史的女性提供了一個令人鼓舞和充滿希望的信息。盡管他們患2型糖尿病和高血壓的風險極高，但促進健康的飲食和積極的生活方式以及保持健康的體重可能會大大降低他們的風險。這些發現鼓勵未來的幹預研究，促進健康的飲食、生活方式和體重，以預防這些高危女性的2型糖尿病和合並症。盡管如此，應該指出的是，有效的預防需要篩查高危女性來實施這些生活方式的改變，但研究表明，即使在有GDM病史的女性中，產後T2DM篩查率也很低。27
DWH研究的研究人員目前正在研究上述可改變因素與T2DM遺傳易感性的相互作用，以確定從GDM進展到T2DM的風險，並正在這些高危女性中開發T2DM的風險預測模型。正在進行的研究結果將為在這一高危人群中確定更精確的2型糖尿病和合並症預防策略提供進一步的見解。
優勢和局限性
DWH研究的一個獨特之處是在指數妊娠合並GDM後多年的詳細縱向隨訪數據的可用性。本研究結合了GDM妊娠前和/或妊娠期間的長期隨訪數據，包括問卷數據、生物標本收集和臨床檢查(丹麥網站)。此外，對於符合條件的女性，其生物標本無法從DWH研究的新收藏中獲得，她們的曆史收藏中的生物標本可能可用於解決DWH研究的問題。此外，這項研究涵蓋了兩個獨立的人群，因此可以複製研究結果。同樣重要的是，要考慮在美國的NHS II婦女和丹麥的DNBC婦女之間的潛在人群的差異。雖然兩組GDM篩查和診斷標準不同，但兩組GDM事件的識別(基於醫療記錄審查)被證明是有效的。15日17此外，在指標妊娠後對兩組婦女進行了長時間的隨訪，丹麥超過9年，美國超過23年，這為2型糖尿病和合並症的發展提供了時間。
DWH研究的局限性在於，由於大多數參與者是白種人，研究結果可能無法推廣到其他種族和民族群體。然而，研究人群的相對同質性對於提高數據收集質量、減少由社會經濟地位造成的混淆以及在基因-環境相互作用研究中最大限度地減少由於人群分層造成的偏見至關重要。其次，在收集DNBC數據的年份裏，丹麥沒有實施GDM的普遍篩查，DNBC人群的社會經濟地位相對高於丹麥女性整體水平;因此，GDM的患病率低於其他歐洲國家的報道。最後，兩個隊列的診斷標準和篩查策略不同。然而，兩個隊列中GDM事件的識別被證明是有效的(基於醫療記錄審查)。15日17無論確切的標準如何，GDM的診斷表明這些婦女在懷孕期間有一定程度的葡萄糖耐受不良，因此，代表了2型糖尿病及其並發症的高危人群。值得注意的是，目前全球範圍內對GDM的最佳診斷標準沒有共識。將兩個獨立的人群納入研究提供了一個獨特的機會，可以在另一個人群中複製/確認來自一個人群的發現。如果適用，我們還將根據薈萃分析方法彙集來自兩個人群的結果。
參考文獻
腳注
貢獻者CZ構思了這項研究。CZ對研究問題的構想和資金申請做出了貢獻。CZ、EHY、WB、KB、AL、JLM、SFO、REG-L、SS、AV、LGG、SH、AJG、SHL、CMM、JEC和FBH參與了協議的構思。SNH和CZ起草了手稿。regg - l、SS、AV、LGG、SH、AJG、SHL、CMM、JEC、FBH輔助數據采集。所有作者都對手稿草稿提出了意見，並同意最終提交的版本。
資金糖尿病與女性健康研究由美國國立衛生研究院尤尼斯·肯尼迪·施賴弗國家兒童健康與人類發展研究所的校內研究計劃支持[合同編號:HHSN275201000020C HHSN275201500003C, HHSN275201300026I, HHSN275201100002I]。護士健康研究II隊列由美國國立衛生研究院支持[授權號UM1 CA176726]。丹麥國家出生隊列由March of Dimes出生缺陷基金會支持[6- fy -96-0240, 6- FY97-0553, 6- fy97 -0521, 6- fy00 -407];丹麥創新基金[資助號09-067124，“胎兒編程中心”];丹麥獨立研究委員會[資助號9601842和22-03- 0536];健康基金會[11/263-96];心髒基金會[96-2-4-83-22450]。
相互競爭的利益阿斯利康(AstraZeneca)采用AV;所有其他作者聲明沒有競爭利益。
倫理批準所有女性都提供了書麵知情同意書。丹麥國家出生隊列組成部分已獲得丹麥首都地區區域科學倫理委員會的批準(記錄編號:no.;H - 4-2013-129)。護士健康研究II組成部分的研究方案由布裏格姆和婦女醫院，哈佛陳曾熙公共衛生學院的機構審查委員會批準。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明這些數據連同一套供研究人員申請數據的指南，將被發布到一個數據共享網站:NICHD/校內人口健康研究部(DIPHR)生物標本儲存庫訪問和數據共享(BRADS) (https://brads.nichd.nih.gov)．所有數據請求都必須包括一個簡短的方案，其中包含一個具體的研究問題和一個分析計劃。將遵循DWH研究治理，使用DWH研究數據的個人必須同意參與DWH研究的每個相關機構的所有數據使用和共享程序。
合作者DWH研究團隊歡迎合作。在研究分析階段結束後，新收集的DWH研究數據將可在文件存儲庫和電子檔案中查閱。這些數據連同一套供研究人員申請數據的指南，將被發布到一個數據共享網站:NICHD/校內人口健康研究部(DIPHR)生物標本儲存庫訪問和數據共享(BRADS) (https://brads.nichd.nih.gov)．所有數據請求都必須包括一個簡短的方案，其中包含一個具體的研究問題和一個分析計劃。將遵循DWH研究治理，使用DWH研究數據的個人必須同意參與DWH研究的每個相關機構的所有數據使用和共享程序。
患者發表同意書獲得的。