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摘要
簡介為了改善低資源環境下難產(OL)患者的母嬰結局，相關的電解質和代謝紊亂必須得到充分糾正。分娩時口服液體攝入和OL後術前靜脈補充液體可以糾正相關的脫水和電解質變化，但不能完全逆轉代謝性酸中毒，也就是說，代謝性酸中毒是分娩時分娩窒息的原因，也是子宮張力不足引起原發性產後出血的危險因素。碳酸氫鈉是一種安全、有效、廉價且易得的酸緩衝劑，被運動員廣泛用於提高成績。在異常進展的分娩中，它似乎也能改善胎兒和母親的結局。然而，其對OL患者母胎結局的影響尚不清楚。我們的目的是在OL患者中建立單劑量術前輸注碳酸氫鈉對母胎乳酸水平和臨床結局的影響。
方法與分析這將是一項雙盲、隨機對照臨床IIb期試驗。我們將隨機抽取478例OL患者，分別接受50 mL安慰劑和標準生理鹽水(1.5 L)術前輸注，或4.2 g碳酸氫鈉溶液(50 mL 50 mmol/L)術前輸注生理鹽水(1.5 L)。主要終點為研究藥物給藥後1小時產婦毛細血管血液和出生時臍帶動脈血液中的平均乳酸水平。我們將使用意圖治療分析法。次要結局將包括安全性、產婦和胎兒發病率以及產後14天內的死亡率。
倫理與傳播馬凱雷雷大學醫學院研究和倫理委員會以及烏幹達國家科學技術委員會批準了該議定書。每位參與者將在注冊時給予知情同意。
試用注冊號PACTR201805003364421
- 碳酸氫鈉
- 難產
- 血乳酸水平
- 胎兒醫學
- 母親的藥
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
這是首批采用隨機對照設計研究術前輸注碳酸氫鹽對難產(OL)患者母嬰結局影響的研究之一。
在床邊使用手持設備(lactate Pro2)測量母體乳酸水平和胎兒臍帶血乳酸，而不是血氣分析儀，即購買和操作昂貴;在資源有限的環境中。
本研究僅確定術前輸注碳酸氫鈉的療效，而不確定其有效性。
由於隨訪時間很短，我們沒有任何關於碳酸氫鈉對孕產婦和圍產期結局的長期影響的信息。
提高母體和胎兒乳酸水平可能不會改善OL的胎兒結局，因為乳酸的抗宮縮作用可能是一種胎兒保護機製。
簡介
全球孕產婦死亡人數已從1990年的53.2萬人減少到2015年的30.3萬人。1 2但幾乎所有的(99.6%)都發生在撒哈拉以南非洲(66.3%)和中南亞，1據估計，MD的終生風險分別高達1 / 16和1 / 46，而發達地區為1 / 2800。1 2雖然原發性產後出血(PPH)和敗血症是MD的主要原因，但難產(OL)間接導致了這些死亡的70%。3.OL直接導致8%的MD4個5高達90%的圍產期死亡是由於出生窒息造成的。6在2015/2016財政年度，向烏幹達衛生部報告的246名MDs中，9%是由於OL, 39%是由於出血，20%是由於敗血症。7此外，411例圍產期死亡中有69.3%是由於出生窒息造成的，盡管OL的貢獻未被明確。
OL的患病率在世界範圍內從2%到8%不等。它在低收入和中等收入國家(LMICs)最高，而在發達國家幾乎不存在。4個5在低收入和中等收入國家，許多患者在獲得高質量的產科和新生兒緊急護理服務方麵經曆延誤，因此他們最終被忽視的OL導致嚴重的孕產婦發病率(脫水、子宮破裂、敗血症、膀胱陰道/直腸陰道瘺和產後出血)和新生兒發病率(窒息和敗血症)。3 8OL發生時，胎兒呈現部分沒有下降到母體骨盆，盡管子宮充分收縮。4通常，阻塞隻能通過手術分娩來安全解除。6事實上，OL是初次剖腹產最常見的指征，也是感染發病率(產褥期和新生兒敗血症)的主要危險因素，尤其是在中低收入國家。3個9
與正常分娩相比，OL與血液和羊水中乳酸水平較高有關，這與圍產期結局直接相關。10乳酸是無氧呼吸的副產物，也就是說，由胎兒和子宮肌層在分娩時間歇缺氧的反應中產生。11在OL中，由於葡萄糖的厭氧分解，導致乳酸(代謝性酸中毒)的積累。雖然子宮肌層酸中毒引起的子宮收縮能力受損會增加原發性PPH的風險，但它對胎兒是有益的，因為它增加了胎兒胎盤循環(氧合)，對分娩時分娩窒息有保護作用。10 12過多的氫離子通過胎盤轉移到胎兒與胎兒pH值低，胎兒窘迫和不良的活動脈衝鬼臉呼吸(APGAR)有關。13
口服碳酸氫鹽在運動科學中是一種廣泛使用的酸緩衝劑，可以在劇烈運動中改善身體表現，因為它可以逆轉乳酸性酸中毒。14碳酸氫鹽不能穿過胎盤屏障，15但它在調節母體和胎兒的酸堿化學過程中起著關鍵作用。13關於它在勞動力方麵的好處，有相互矛盾的報道。早期涉及在正常分娩中使用碳酸氫鹽的研究表明，pH值、堿過剩和血漿碳酸氫鹽有所改善，但沒有報告APGAR評分。最近的一項隨機對照試驗(RCT)涉及在異常(難產)分娩中使用口服碳酸氫鹽溶液，報告了孕產婦和圍產期結局的顯著改善。14值得注意的是，這些研究中沒有一項報告了不良的產婦和圍產期影響，也沒有包括OL患者。目前，術前靜脈輸注至少1.5 L液體被推薦為標準護理的關鍵要素。這足以糾正脫水和電解質失衡，但可能不能完全逆轉相關的代謝性酸中毒。16日17
各種配方和劑量的碳酸氫鈉已安全用於臨床適應症和研究目的，沒有報告不良臨床反應。術前輸注4.2 g碳酸氫鈉溶液(50 mL 50 mmol/L)，在登記時進行單次注射，因為OL是產科急診，需要緊急幹預。18在最近的試驗中，同樣劑量的碳酸氫鹽溶液被口服給難產的婦女。14這項研究的主要結果是評估碳酸氫鹽是否會改變OL患者的母體和胎兒乳酸水平。乳酸比全血氣分析更容易測量，使用免維護，電池供電的袖珍設備，如乳酸Pro2 (Arkray Factory，誌賀，日本)。該設備在短時間內產生準確的結果，在給定人群中具有與金標準相當的高類內相關係數，即0.90對0.92。18在各種圍產期並發症的敏感性、特異性和預測價值方麵，乳酸與pH值和堿不足相當。13
我們假設OL患者術前補充碳酸氫鈉輸注作為酸緩衝劑，可減少給藥後1小時的母體酸中毒，而碳酸氫鈉組新生兒出生時臍帶血酸中毒較少。碳酸氫鹽安全、有效、廉價，已被廣泛應用。19確定其對OL後母胎結局的影響是必要的，因為它可以作為一種三級預防形式添加到標準的術前護理包中。本研究旨在建立單劑量術前輸注碳酸氫鈉對OL患者母胎乳酸水平和臨床結局的影響。
方法/設計
研究設計
這將是一個優勢，雙盲，隨機對照臨床IIb期試驗。478例OL患者中，一半接受幹預(碳酸氫鈉輸注)術前生理鹽水輸注，另一半僅接受標準護理(術前生理鹽水輸注)。
研究背景
我們將在位於首都坎帕拉以東214公裏的姆巴萊市中心的姆巴萊區域轉診醫院進行這項研究。它是主要的轉診醫院，為與肯尼亞西部接壤的埃爾貢地區的14個區提供服務。這是一家由政府運營、非營利性、免費的醫院，有470個床位，52個產科床位。產科和婦科司有一名顧問、兩名專家、三名醫務幹事和21名助產士。在產出方麵，產房僅次於穆拉戈國家轉診醫院產房。每年約有1.2萬例分娩，剖腹產率為35%，約500名母親患有OL。衛生部在過去四年中將其列為烏幹達表現最好的區域轉診醫院。
參與者
本研究將在研究期間在Mbale地區轉診醫院分娩組接受緊急剖腹產的OL患者中進行。使用美國婦產科醫師協會(ACOG)定義的醫務人員或值班專家將對OL進行診斷。在第一產程中，她的宮頸擴張>6厘米，胎膜破裂，充分的宮縮持續>4小時，宮頸擴張無變化，第二活躍期(未產期>2小時，多產期>1小時)子宮收縮充分。此外，任何兩種:嚴重梗阻的明顯跡象，如頭蓋骨形成，嚴重模壓，Bandl 's環，結膜下出血或外陰水腫。
我們將包括OL攜帶單胎，足月妊娠(≥37周妊娠)的患者。我們將排除有其他產科緊急情況的患者，如產前出血、子癇前期和子癇(定義為血壓升高至少140/90毫米汞柱，尿蛋白至少2+，任何危險跡象和發作)、胎膜早破和宮內胎兒死亡。有糖尿病、鐮狀細胞病、腎病、肝病和心髒病等合並症的患者。由於低鉀血症(<3.3 mmol/L)、低鈣血症(<8.2 mmol/L)、高鈉血症(>148 mmol/L)、堿中毒(碳酸氫鹽>22 mmol/L)更容易發生藥物不良反應，我們也將排除。
隨機
一個獨立的生物統計學家將使用在線隨機化服務生成一個隨機數序列www.sealedenvelope.com以4、6和8的排列塊大小。根據這一順序，OL患者將按1:1的比例隨機分配到幹預組或控製組。一名不參與招募研究參與者的獨立藥劑師將通過準備帶有順序數字的新標簽來隱藏隨機序列，這些新標簽將放置在相同的研究藥物包裝上，每個包裝包含5個相似的10 mL玻璃瓶，沒有原始標簽。在確認受試者同意納入後，研究護士將服用下一個研究藥物包，並將其內容物給予受試者。
幹預
幹預措施為術前輸注50 mL 8.4%碳酸氫鈉溶液，相當於4.2 g或50 mmol/L碳酸氫鈉(Martindale Pharma, Essex, UK)， 10 mL玻璃瓶。在招募後，由訓練有素的研究助理(都是在產房工作的經驗豐富的助產士)立即靜脈注射碳酸氫鈉，然後在接下來的一小時內注射1.5 L生理鹽水。
比較器
對照組的參與者將接受術前注射生理鹽水，這是目前標準治療的一部分。在招募後，由訓練有素的研究助理(都是在產房工作的經驗豐富的助產士)立即靜脈注射50毫升0.9%氯化鈉，裝在相同的10 mL玻璃瓶中(AccuHealth Care, Gujarat, India)，然後在接下來的一小時內注射1.5 L生理鹽水。
此外，新兵將接受標準的術前護理，包括術前抗生素預防、術前至少1.5 L靜脈輸液、排空膀胱、輸氧和左側臥位。16
測量
本研究的主要結果將是研究藥物給藥後1小時內母親毛細血管血和出生後1分鍾內臍帶血中的平均乳酸水平。我們將在床邊使用手持乳酸Pro2設備(Arkray Factory)測量乳酸。
次要的產婦結局將包括剖腹產時的肌層乳酸水平，產後14天內的產婦死亡率。其他疾病如原發性PPH、產道損傷、住院時間、產褥期膿毒症(持續38°C發熱、寒戰和全身不適、下腹疼痛、生殖道持續血性/膿液排出[惡露]，可能有難聞氣味、觸診子宮有壓痛、子宮複舊、傷口裂開/腹部破裂)、16瘺管和再入院。次要圍產期結局將包括靜脈血中平均乳酸含量、APGAR評分、新生兒重症監護病房(NICU)、窒息、新生兒敗血症(易怒、母乳喂養不良、前漏鬥膨大)。16以及產後7天的圍產期死亡。
對於次要安全性結果，我們將在整個研究期間監測以下藥物反應。頻繁尿急，持續頭痛，持續食欲不振，情緒或精神變化，肌肉疼痛或抽搐，惡心或嘔吐，胃皺縮，呼吸緩慢，腳或下肢腫脹，味道不好，口渴加重，異常疲倦或虛弱，靜脈刺激，蜂窩組織炎和靜脈部位疼痛。20 - 22
社會人口學、臨床和實驗室特征
通過訪談者管理的問卷和現有記錄(產前卡、設施登記冊和病例報告檔案)，將由訓練有素的研究助理收集社會人口學和臨床特征。基線時，在適當的抽真空器中采集5毫升血液，進行全血計數、腎功能檢查、肝功能檢查和電解質測試。將10毫升新鮮尿液收集在無菌容器中進行分析。所有樣本將在采集後1小時內送到MBN臨床實驗室進行分析。圖1顯示了本研究的試驗報告統一標準流程圖。我們將對患者進行長達14天的產後隨訪，如果他們出院了，我們會通過電話隨訪，如果他們仍然根據烏幹達目前的OL患者護理標準住院，我們會直接訪問。
試驗中研究參與者的流程圖。
樣本量和功率計算
由於本研究中的多重測試將被校正為at分析，我們估計樣本量以適應這一點。測試將進行c =兩次，最終的分析將使用Bonferroni-Holm校正來調整多樣性，臨界值將α水平除以c。
檢測幹預組和對照組之間的平均乳酸水平Δ=15%的差異。假設每組參與者數量相等，95% CI的雙側顯著性水平α為0.05，冪(1−β)為90%，允許c =兩次多重比較，並使用Bonferroni-Holm方法進行均值比較，我們使用公式:
23和開放Epi24以確定樣本量。在哪裏
而且
使用標準普通表。
第二產程結束時產婦靜脈乳酸鹽的平均值和SD為2.6±1.0 mmol/L25沒有使用任何碳酸氫鹽。為了在1小時內檢測15% (0.39 mmol/L)的差異，並假設兩組SD相同為±1，將需要326名參與者。考慮到10%的流失率，14總樣本量為364。
妊娠37周臍帶血乳酸平均為4.3±1.9 mmol/L26沒有使用任何碳酸氫鹽。為了檢測出生時15% (0.645 mmol/L)的差異，並假設兩組的SD相同為±1.9，將招募432名參與者。修正了10%的流失率14總樣本量為478。因此，我們選擇了478的樣本量來為兩個假設提供足夠的力量。
數據收集和管理
訓練有素的研究助理(RAs)將使用開放數據工具包軟件在密碼保護的智能手機上使用預先測試的麵試官管理的電子問卷收集數據。27為了提高準確性，將對數據進行三角分析，同時審查有關保健設施的記錄，如產前卡、產婦和診所登記冊以及參與者的病例記錄。問卷將通過內部一致性檢查進行編碼。社會人口學、臨床和實驗室參數的數據將在基線、研究藥物給藥後1小時(主要產婦結局)、分娩時(主要新生兒結局)、產後7天和14天(次要圍產期和產婦結局)收集表1．首席研究員(PI)將每24小時審查來自穀歌聚合服務器的條目，以確保數據質量和完整性。
統計分析
這將使用STATA V.14或更高版本的軟件進行，並使用“治療意向”原則。描述性統計將用於總結研究參與者的基線特征，並評估隨機化是否成功。主要的產婦結局將是研究藥物給藥後1小時毛細血管乳酸水平的差異。Bonferroni-Holm方法28 29將用於比較兩組內和兩組間在基線和研究藥物給藥開始後1小時的均值差異。
對於胎兒出生時平均臍帶血乳酸水平的主要結局，將使用Bonferroni-Holm方法來比較分娩後1分鍾內兩組的平均乳酸水平。
次要結果將在兩個組中分別按比例報告。分類變量將使用χ進行比較2和費雪的精確測試使用多變量線性或/和邏輯回歸對基線時不平衡且與結果相關的潛在混雜因素和效應修飾符(p<0.05)進行調整。次要母嬰結局的比例和需要治療的數量/需要傷害的數量將被報告。
我們將對被診斷為OL的轉診患者(代表最有可能被忽視OL的患者)進行亞組分析，將他們與轉診醫院內被診斷為OL的患者進行比較。第二個亞組分析將針對那些在使用研究藥物2小時後分娩>的患者，此時我們預計幹預的效果已經消失。
質量控製
在實施幹預前，我們將進行為期1個月的演練。為了方便所有研究助理在研究方案程序方麵的培訓，使用開放數據工具包(ODK)軟件填寫研究問卷，27使用乳酸Pro2裝置在床邊準確測量乳酸，以及理想的樣本收集技術，特別是血液，以避免溶血。MBN臨床實驗室是國際認可的，他們參與定期的內部和外部質量控製檢查。
本次研究的發起人(Makerere大學)沒有正式監督研究，以確保符合和遵守研究方案的標準操作程序。PI將檢查提交的每個病例報告表格的完整性，並與研究人員和研究參與者樣本進行定期訪談，以檢查遵守情況。此外，機構審查委員會(IRB)、烏幹達國家科學技術委員會(UNCST)和國家藥品管理局等監管機構也定期進行定期和不定期抽查，以監測該研究是否遵守已批準的方案。
倫理與傳播
參與者的安全
在研究期間，所有嚴重不良事件都將被積極識別，並在發生24小時內報告給IRB。我們將采用和使用醫學院研究倫理委員會報告表格。隻有合格的衛生工作者將被招募並接受議定書方麵的培訓，以擔任這項試驗的研究助理。獨立的數據監測委員會將在三分之一的參與者登記後審查無盲數據，並跟蹤完成並向研究主辦方報告。如果出現患者安全等需要，研究指導委員會和獨立數據監測委員會(IDMC)將要求獨立研究生物統計學家在不影響對其他參與者的分配隱藏的情況下，對特定患者或患者組的治療分配進行公開。
傳播計劃
研究結果將通過當地電台和村莊一級的地方委員會社區會議傳播給研究參與者。研究結果將通過講習班和研討會與姆巴萊地區轉診醫院/布西特馬大學衛生科學學院和烏幹達衛生部的同事和管理人員分享。為了向更廣泛的科學界傳播，這些發現將發表在開放獲取的同行評審期刊上，並在當地和國際會議上發表。數據集將由主要作者應要求免費提供。
患者和公眾參與
患者和公眾均未參與本研究的設計和概念化。
討論
如果術前輸注碳酸氫鈉對減少OL患者的母胎乳酸血症(酸中毒)是安全有效的，那麼本試驗的數據將為未來試驗的設計提供信息，這將有助於將碳酸氫鈉輸注納入低資源環境下OL患者的標準術前護理中。它的采用將有助於減輕與OL相關的不良產婦和圍產期結局，作為宮內產婦和胎兒複蘇的三級預防措施。在低資源環境下，OL仍然是一個重要的臨床和公共衛生問題，因為伴隨的電解質和代謝變化導致了相關的孕產婦和圍產期發病率和死亡率。因此，找到一種有效、廉價、安全、易得的酸緩衝劑，如碳酸氫鈉，可能會帶來巨大的健康益處。
在OL中，乳酸血症可能通過引起子宮肌層舒張來改善胎兒胎盤循環，從而預防子宮破裂，特別是在多產患者和胎兒缺氧。10 - 12因此，扭轉乳酸性酸中毒可能導致子宮收縮更強，增加胎兒缺氧程度或子宮破裂的風險，特別是如果手術幹預延遲。因此，雖然這項研究將有助於我們了解50 mmol碳酸氫鹽是否有效逆轉乳酸性酸中毒;需要進一步研究以確定其對母體和胎兒發病率的影響。
在人體內，碳酸氫鈉(NaHCO3.)迅速分解為鈉離子和碳酸氫鹽離子，其作用在60-90分鍾內逐漸消失。它不穿過胎盤，如果NaHCO是未知的3.在母乳中排泄，其對哺乳的影響尚不清楚。由於我們是在術前使用單一的低劑量，我們相信它不會對哺乳產生影響。即使過去的研究沒有報告任何不良影響，這也需要在未來進一步研究。20 - 22
致謝
我們感謝生存加項目的PI和他所有的合作者通過布斯特馬大學授予我的博士獎學金資助這項工作。
我們感謝統計與規劃學院的Felix Wamono為本研究提供統計支持。
參考文獻
腳注
貢獻者MWM概念化、設計、開發了該方案並起草了手稿。JKB、JNW、GN和AW作為我博士研究的導師，都參與了研究方案的概念化、設計、開發和手稿的撰寫，對研究思路進行了批判性的審查和改進。所有作者審閱並批準了稿件的最終稿，以便提交。
資金馬凱雷雷大學的生存+項目資助號UGA-13-0030支持這項工作。生存加項目由挪威發展合作署(NORAD)下的挪威高等教育和發展研究能力發展計劃(NORHED)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準該方案得到了Makerere大學醫學院研究和倫理委員會(#REC REF 2017-103)、烏幹達國家科學技術委員會(HS217ES)和Mbale區域轉診研究和倫理委員會(MRRH-REC IN-COM 00/2018)的批準。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
患者發表同意書不是必需的。
請求的權限
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