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摘要
簡介急性中風的治療在過去10年裏發生了巨大的變化。血管內治療現在是治療由前循環大血管阻塞引起的中風患者的標準。血管內治療中麻醉的類型(全身麻醉或有意識鎮靜)對患者結局的影響仍然是一個有爭議的問題。以往的研究大多是回顧性和/或集中於術後早期結果和/或沒有血壓目標和/或單中心小規模研究。因此，我們設計了一項多中心研究，假設有意識鎮靜與腦卒中血管內治療3個月後較全身麻醉有更好的功能預後相關。
方法/分析全麻醉與腦卒中鎮靜(GASS)試驗是一項隨機、平行、單盲、多中心研究，共納入350例接受血管內治療的腦卒中患者。患者將被隨機分配接受全身麻醉或清醒鎮靜。主要預後指標為治療後3個月的改良Rankin評分。數據將根據意向治療原則進行分析。
道德/傳播GASS試驗已由一個針對所有研究中心的獨立倫理委員會批準。參與者招募將於2016年9月開始。研究結果將發表在國際同行評議的醫學雜誌上。
試用注冊號NCT02822144．
- 中風
- 血管內治療
- 神經學中的麻醉
- 成人麻醉
- 神經學
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
GASS試驗是一項隨機、平行、單盲、多中心研究，比較了腦卒中血管內治療期間全身麻醉和有意識鎮靜的效果。
GASS試驗的重點是治療後3個月患者的功能結果。
多中心設計、廣泛的納入標準、大樣本量(350例患者)和隨訪將支持外部有效性。
該研究不包括血管內治療後的全身CT掃描。
筆劃的大小也不是研究的一部分，因為它是新實現的技術。
簡介
最近，隨著隨機對照試驗(rct)的發表，急性中風的治療已經發生了轉變，這些試驗表明，在功能結局方麵，血管內治療與藥物治療相比更有好處。1 - 4除了藥物治療外，血管內治療是目前選定的由前循環大血管阻塞引起的中風患者的護理標準。所有研究都強調，治療的快速性是獲得良好結果的關鍵因素。另一個重要因素是手術過程中的血流動力學狀況，因為不穩定會惡化臨床結果。5個6一項回顧性研究得出結論，即使平均動脈壓改變10%，發生不良結果的風險也幾乎是原來的四倍。7
在這種情況下，血管內治療的最佳麻醉策略尚未確定。事實上，在全身麻醉(GA)和有意識鎮靜(CS)之間的選擇仍然不清楚。雖然GA可以實現靜止、腦保護和氣道控製，但它可以延遲血管內治療。然而，CS更快速，可以在手術過程中進行神經評估，但由於患者的運動，神經放射學家可能更難進行取栓。在血流動力學穩定性方麵，回顧性研究報告了有利於CS的結果。8 - 10然而，這些研究並沒有關注麻醉方案和術中血流動力學。麻醉方案沒有標準化。關於該主題的第一份隨機對照研究於2016年發表。11這項單中心研究沒有發現CS在治療24小時和3個月後的結果比GA有任何好處。然而，3個月時的功能結果隻是次要結果，麻醉方案並不詳細。此外，該設計允許CS組的患者在必要時接受鎮痛劑和/或鎮靜劑，從而將CS轉化為輕度GA。Lowhagen Henden等12使用描述良好的麻醉方案，兩種麻醉技術之間也沒有顯示出任何差異。然而，這項研究隻包括了90名患者，而且是單中心的。最近的研究13采用以梗死生長為主要終點的相同設計，CS和GA之間無差異。90天的臨床結果，作為次要終點，GA組更好。最後，對7項試驗的彙總數據進行薈萃分析14報告稱，3個月時較差的結果與GA有關。然而，在本薈萃分析中納入的試驗中，對患有或沒有GA的患者進行治療的選擇並不是隨機的。14
到目前為止，很少有研究評估中風治療後3個月的臨床結果，比較GA和CS使用標準化麻醉方案和嚴格的血流動力學控製。事實上，在之前的研究中，11 - 13麻醉方案不是不標準化，就是沒有給予劑量，血壓(BP)是用血管活性藥物控製的，在同一項研究中，多巴胺和去甲腎上腺素是不同的，中風後3個月的臨床結果不是一項研究的主要目標。13最近發表的鎮靜vs插管血管內卒中治療(SIESTA)試驗的事後分析15全麻或局部麻醉在動脈內治療(GOLIATH)試驗1624小時後，血流動力學變化與美國國立衛生研究院卒中評分(NIHSS)變化之間無相關性。
因此，我們設計了一項RCT，比較GA和CS在急性腦卒中血管內治療中的效果。GA和CS方案將被標準化，動脈血壓控製也將被標準化。我們假設CS與手術後3個月的改良Rankin評分(mRS)測量的更好的臨床結果相關。全麻與腦卒中鎮靜(GASS)研究是首個多中心隨機對照研究，包括詳細的麻醉方案和嚴格的血流動力學控製，比較血管內治療(EVT)期間的全麻和CS，並評估3個月後的功能結果。
方法與分析
試驗設計
GASS研究是一項由研究者發起的、全國性、多中心、隨機、單盲、平行組臨床試驗，對計劃接受卒中血管內治療的患者進行隱蔽分配，1:1接受GA方案或CS方案。試驗將在四個大學和非大學中心進行。該項目從2016年9月開始，將持續36個月。
參與者資格和同意
試驗現場研究人員將根據所列標準確定連續的符合條件的患者。符合條件的患者或適當的家庭成員將收到書麵和口頭信息，並將在研究人員獲得知情書麵同意後納入研究。
入選標準
成人(18歲或以上)患者入住參與中心。
阻塞大腦前循環中大血管的阻塞
正在進行血管內治療中風。
受益於健康保險製度。
患者或其合法近親簽署的知情同意書。
Non-inclusion標準
孕婦或哺乳期婦女。
患者在納入研究前已插管和機械通氣。
缺血性中風相關的腦出血。
CS的禁忌症:格拉斯哥昏迷等級低於8級，手術過程中躁動不允許患者保持靜止，吞咽障礙。
琥珀膽堿的禁忌症:高鉀血症和過敏。
體重指數優於35 kg/m2．
對一種麻醉劑過敏。
不受控製的低血壓。
危及生命的並發症。
受法律保護(司法保護、監護或監督)的成年人和被剝奪自由的人。
中風前不能行走的患者。
分配和盲化
患者將隨機分為兩組(GA組和CS組)。研究人員將在盡可能接近血管內治療的情況下進行隨機分組。每個患者將被給予一個唯一的隨機編號(患者代碼)。隨機分組將根據中心、國家衛生研究院卒中評分(NIHSS≤14或>14)、靜脈溶栓或不靜脈溶栓進行分層。主要評價標準將對隨機分組進行盲法評估。在研究期間，結果評估員將對隨機分組保持盲。在治療3個月後評估結果的研究護士將不參與麻醉，也不知道隨機分組。他們對治療一無所知。麻醉師，護士麻醉師，神經放射科醫生和神經科醫生都不會失明。他們在任何時候都不會參與對患者的評估。
在每個參與中心，在試驗現場調查人員的監督下，由試驗或臨床培訓人員(臨床研究助理)收集數據並輸入電子網絡病例報告表(eCRF)，對分配組不公開。
幹預措施
所有納入的患者將被分配到以下兩個研究組之一:
GA組:患者將接受瑞芬太尼標準化麻醉方案。
CS組:患者將接受瑞芬太尼標準CS治療。
標準化GA將包括:誘導:依托咪酯(0.25-0.4 mg/kg)和琥珀膽堿(1 mg/kg)，維持:TCI異丙酚(最大靶標:4µg/mL)， TCI瑞芬太尼(0.5-4 ng/mL)和所需的curares。
標準化的CS將包括:靶控輸注瑞芬太尼(最大目標2 ng/mL)，局部麻醉利多卡因10 mg/mL(最大10 mL)。隻有在SPO時才會輸氧2≤96%。將監測呼吸頻率和二氧化碳含量。
CS可在以下情況下轉換為GA:
躁動或不安不允許血管內治療。
嘔吐不允許血管內治療。
格拉斯哥昏迷評分<8和/或吞咽障礙。
嚴重低氧血症伴SPO2<96%，氧氣輸送與高濃度麵罩(最大10升/分鍾)。
呼吸抑製，呼吸頻率>35/ min和/或呼吸衰竭的臨床體征。
在兩組中:術中劑量變化將留給負責患者的麻醉師，如有必要，靜脈注射去甲腎上腺素將維持血壓在推薦範圍內:收縮壓(SBP)在140 mm Hg和185 mm Hg之間;舒張壓(DBP) <110毫米汞柱，也可避免平均血壓(MBP)下降25%以上。血壓將持續進行非侵入性監測。去甲腎上腺素將在專用靜脈輸液管中使用，稀釋為250µg/mL。必要時給予靜脈注射胰島素治療(目標為11 mmol/L)。
所有患者將在evt後立即進行係統性錐束CT掃描。
關於患者護理的所有其他方麵的決定將根據每個中心工作人員的專業知識和常規臨床實踐來執行，以最大限度地減少對試驗幹預的幹擾。術後血壓目標定義如下:收縮壓<180 mm Hg，舒張壓<110 mm Hg, MBP >65 mm Hg，對於腦缺血評分(TICI) 2a或更低的患者，目標為MBP >75 mm Hg，必要時使用去甲腎上腺素。取栓3個月後，患者將向神經科醫生谘詢。
結果測量
主要結果測量
主要預後指標為mRS 3個月時神經係統預後評估17血管內治療後。成功將被視為mRS≤2。mRS將由訓練有素的研究護士評估，隨機分組不可見。
根據基線NIHSS(≤14或>14)和是否給予靜脈溶栓，將對主要終點進行額外的探索性分析，以評估治療效果。
次要結果測量
從出現臨床症狀到最後一次血管造影的時間。
患者到達中風中心到血管內治療開始之間的時間(穿刺時間)。
由神經放射學家評估血管內治療後再通質量(非盲)。高質量的再通對應於2b或3 mTICI(腦缺血分級的改良治療)。18
第1天(血管內治療後第1天)和第7天(如果計劃在D7之前，則為患者出院當天)的NIHSS評分。19
手術過程中的並發症(剝離，動脈破裂和血栓在另一個領域)。
血管內治療後3個月死亡率。
術中及術後24小時內發生低血壓或高血壓事件的次數(低血壓定義為收縮壓<140 mmhg或MBP下降40%或以上，高血壓定義為收縮壓>185 mmhg或DBP >110 mmhg)。
接受去甲腎上腺素治療的患者人數。
CS到GA的轉換數。
統計分析
將對所有隨機和評估的患者進行統計分析(意向治療分析)。它將在雷恩Inserm 1414臨床研究中心的方法學/生物識別部門使用SAS軟件(第9版)進行。將進行第一次總體描述性分析和分組分析。這包括定性變量的單獨估計、數字和百分比、均值、SE、中位數和定量變量的四分位數間隔。定量變量分布的正態特征將被檢驗。如果需要，將使用學生t檢驗或Mann-Whitney U檢驗來比較定量變量，並使用χ2如有必要，將使用Fisher精確檢驗來比較兩組納入時的定性變量。將兩組的主要終點用χ進行比較2測試。計劃納入1/3和2/3的患者後進行兩次中期分析，並進行一次最終分析。停止規則將使用帶有O 'Brien-Fleming邊界的alpha花費函數。每次分析的alpha累積值為:第一次分析時為0.00021，第二次分析時為0.01202，最終分析時為0.04626 (nTerim, V.1.1, Statistical solutions Ltd, Cork, Ireland)。如果χ的顯著性不顯著，試驗將提前終止2測試值低於這些alpha值。對於其他終點的分析，將使用與基線比較相同的策略。在研究期間重複測量的連續終點將使用重複測量雙向(時間和組)方差分析進行比較。對於所有這些分析，如果納入時存在異質性，可以進行調整。除中期分析外，所有分析均認為p值<0.05為顯著性。
缺失值
丟失的數據將不會被替換。混合模型可用於重複數據的分析，以避免刪除任何缺失值的主題。
樣本量估計
既往研究報道GA腔內治療後，30%的患者mRS評分≤2。20.我們的目標是在CS血管內治療後，預後良好(定義為mRS≤2)的患者增加到45%。因此，在雙側α水平0.05時，每組需要166例患者才能有80%的功率。總共將包括350名患者，以考慮無法評估的患者和退出的患者。
數據登記
數據將由每個參與中心的試驗現場調查員監督下的試驗人員或臨床人員輸入基於網絡的eCRF。從eCRF中，將建立試驗數據庫。數據收集將由訓練有素的研究協調員進行監測。
將登記以下數據:
隨機基線特征
人口統計數據(年齡、身高、體重、性別和身體質量指數);美國麻醉醫師學會身體狀況;重大共病(心血管、呼吸係統、神經係統、精神疾病和/或腹部疾病、癌症、術前化療或放療)、NIHSS評分、到達醫院的時間、症狀開始的時間、腦血管造影或MRI的時間(意味著第一張診斷圖像的時間)、患者與麻醉師第一次接觸到麻醉(GA或CS)之間的時間、中風的定位、靜脈纖溶(如適用)，肌酐清除和止血(PT和ACT如果可用)。
術中數據
動脈穿刺時間、再通時間、mTICI評分、16去甲腎上腺素劑量，術中並發症(低血壓定義為收縮壓<140 mmhg或MBP下降40%或以上，高血壓定義為收縮壓>185 mmhg或DBP >110 mmhg)將CS轉換為GA的必要性，麻醉和手術時間，手術相關並發症(不同區域的遠端栓塞，壁內動脈剝離，動脈穿孔和導致手術的通路部位並發症)。
術後數據
收集的數據如下:
有創通氣時間。
NIHSS第1天和第7天，如果在第7天之前，則為患者出院之日。
血管內治療後2小時內需要使用去甲腎上腺素。
前24小時內出現上述定義的低血壓或高血壓事件。
在前24小時內用阿托品治療心動過緩。
在重症監護室住院
有創通氣的小時數。
肺炎
死亡，直到mRS(手術後3個月)。
mRS術後3個月接受電話采訪。21
病人撤軍
不再同意參加臨床試驗的參與者可隨時撤回知情同意，無需進一步解釋。根據每個參與中心的常規臨床實踐，將對退出研究的參與者進行隨訪。為了在盡可能少缺失數據的情況下進行意向治療分析，研究者可以詢問受試者希望退出試驗的哪些方麵(參與剩餘的隨訪評估和使用已收集的數據)。在可能的情況下，參與者將被要求獲得主要結果測量的數據。所有隨機分組的患者將被報告，所有經同意獲得的數據將被用於分析。在適當的情況下，如果缺失數據超過5%，將按照多重imputation程序處理缺失數據。
安全
研究人員將在24小時內以“嚴重不良事件”表格向主辦方報告與所研究的治療相關或非相關的任何嚴重不良事件(預期的或意外的)，並在表格上注明發生日期、嚴重程度標準、強度、與所評估的治療(或研究)的關係以及結果。嚴重不良事件應報告的時間從書麵知情同意之日起至隨訪結束(手術後3-4個月mRS評估之日)。當研究結束時嚴重不良事件持續存在時，研究者將跟蹤患者，直到該事件被認為解決為止。以下事件:低血壓或高血壓將作為研究終點標準記錄在病例報告表中。為了避免收集重複，它們不會在病例報告表格的“不良事件”頁上報告。按照研究計劃，這些數據將在中期分析時進行分析(納入1/3和2/3的患者後進行兩次中期分析)，這將允許在研究期間顯示兩組之間的潛在差異。
此外，嚴重的不良事件將提交給數據監測和安全委員會(DMSC)。DMSC獨立於試驗研究人員，將對安全性參數和整體研究進行持續審查。DMSC由一名神經學家、一名麻醉師、一名神經放射學家、一名藥理學家和一名方法學家組成。DMSC將負責保護試驗參與者的利益，評估試驗期間幹預措施的安全性和有效性，並監督臨床試驗的整體進行。為了促進試驗的完整性，DMSC還可以製定與招募/保留參與者、管理參與者、提高對方案規定的方案的依從性和保留參與者以及數據管理和質量控製程序有關的建議。如果出現嚴重不良反應和疑似意外嚴重不良反應，DMSC將提出暫停或停止研究的建議。
所有研究者或申辦者認為與試驗藥品之間的因果關係可以合理考慮的不良反應都將被視為疑似不良反應。如果是意外的，則被認定為疑似意外嚴重不良事件(SAR)，並在監管期限內由發起人以報告形式通知eudravigance(歐洲藥物警戒數據庫)和當地監管機構:如果嚴重程度標準為死亡或危及生命的情況，則立即申報，其他嚴重程度標準則在15天內申報。
數據處理及保留
數據將根據法國法律進行處理。所有原始記錄(包括同意書、疑似意外嚴重不良反應報告和相關通信)將在試驗地點存檔15年。幹淨的試驗數據庫文件將匿名保存15年。
患者和公眾參與
患者和公眾均未參與本研究的任何階段
倫理與傳播
倫理和立法批準
法國國家安全和藥物管理局(Agence Nationale de Sécurité du Médicament)批準了GASS試驗(2016年9月8日)。到2016年6月13日，該研究已由中央倫理委員會批準用於所有中心(Comité de Protection des Personnes de Poitiers)。GASS試驗已在歐洲臨床試驗數據庫(EudraCT 2016-000795-25)和ClinicalTrials.gov上注冊，並有試驗標識號NCT02822144．試驗方法和結果將根據2010年臨床試驗報告綜合標準指南進行報告。22
出版計劃
與該研究相對應的科學報告和報告將在主要研究人員和方法學家的同意下，由該研究的協調研究者負責撰寫。該報告和出版物的共同作者將是參與研究的調查人員和臨床醫生，以及生物統計學家和相關研究人員，按他們在研究中的貢獻比例計算。所有試驗地點都將被確認，這些地點的所有調查人員將在最終手稿中以“GASS調查人員”的名義出現。出版規則將遵循國際建議。23
參考文獻
腳注
貢獻者AM作為麻醉師參與了研究方案的構思和設計，並撰寫了研究方案。AM撰寫了協議的第一稿。AM嚴格修訂和修改了協議和文章。AM包括雷恩教學醫院正在進行的研究中的患者。AM批準發布最終版本。J-CF作為神經放射學家對研究方案的概念和設計做出了貢獻。J-CF對協議和文章進行了嚴格的修訂和修改。J-CF批準出版最終版本。TR作為神經科醫生對研究方案的構思和設計做出了貢獻。TR對協議和文章進行了嚴格的修訂和修改。 TR approved the final version to be published. J-MD as anaesthetist critically revised and modified the protocol and the article. J-MD is including patients in the ongoing study in the Fondation Rothschild hospital in Paris. J-MD approved the final version to be published. AS as anaesthetist critically revised and modified the protocol and the article. AS is including patients in the ongoing study in the Brest teaching hospital. AS approved the final version to be published. ML as anaesthetist critically revised and modified the protocol and the article. ML is including patients in the ongoing study in the Tours teaching hospital. ML approved the final version to be published. BL designed the study and its statistical analysis plan. HB provided critical input pertaining to the design of the trial interventions and procedures. HB wrote this manuscript. HB is including patients in the ongoing study in the Rennes teaching hospital.
資金GASS試驗由法國衛生部提供資金支持(Recherché Clinique Inter regional program hospitaler de Recherché Clinique Inter regional, PHRCI 2015)。CHU de Rennes, Direction de la recherché倩碧，2 avenue Henri Le Guilloux, 35033 Rennes Cedex, France。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
患者發表同意書不是必需的。