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客觀的探討膿毒症之間的關係和早產兒視網膜病變(ROP)在早產兒。
設計係統回顧和薈萃分析。
數據源我們進行一個係統的搜索PubMed, Cochrane圖書館和Embase從1月1日,2000年1月1日,2018年,沒有語言限製和膿毒症之間的關係和羅普。
合格標準最初的觀察性研究,包括隊列研究和病例對照研究。
數據提取和合成兩個評論家獨立完成研究選擇和數據提取。或者和相應的95%可信區間是用來測量羅普患者膿毒症的風險。研究之間的異質性是使用科克倫是我問測試和評估2統計。采用Newcastle-Ottawa規模評估每個納入研究的質量,和建議的分級評估,開發和評估方法被用來評估證據的質量。
結果16個研究總樣本量12 466早產兒2494例羅普包括薈萃分析。調整分析表明,膿毒症密切相關的任何階段羅普(或= 1.57,95%可信區間1.31到1.89)和嚴重階段羅普(或= 2.33,95%可信區間1.21到4.51)在早產兒中,分別有56.3%和81.8%的異質性,。亞組分析表明,異質性在前瞻性群組研究(我是顯而易見的2= 62.1%,p<0.001)。在敏感性分析中,我們發現,刪除任何一個研究沒有顯著改變整體效果值。證據的質量被評為低羅普的任一階段和羅普的嚴重階段。
結論膿毒症增加羅普在早產兒的風險。然而,考慮到所有的包括研究是觀察性和因果關係很少可以建立,需要額外的證據證實這一發現,為實踐提供建議。
- 膿毒症
- 早產兒
- 早產兒視網膜病變有
- 薈萃分析
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
我們開發了一個係統的搜索策略,找到最好的證據來探索早產的膿毒症和視網膜病變之間的關係,我們進行了質量評估每個包含的研究。
建議的分級評估、開發和評價方法被用來評估證據的質量。
所有包括研究是觀察性研究;因此,因果關係很難建立。
多個測試,由於存在大量的子群分析可能導致假陽性結果;因此,最終的結果進行解釋時需要特別謹慎。
介紹
早產兒視網膜病變(ROP)是一種血管增殖的眼睛疾病,影響早產兒和總是導致視力損害,斜視和失明。1羅普已經成為全世界兒童失明的主要原因之一。2新生兒護理的發展極度早產兒的存活率有所提高,但這也增加了羅普的發病率。在Al-Essa進行的一項前瞻性研究等,364.5%的早產兒出生體重(BW) < 1501 g發達羅普。在沙特阿拉伯,回顧性研究2羅普在56%的嬰兒被確診患上了孕齡(GA) < 36周,15%的患者在疾病的第三階段(嚴重羅普)。在瑞典在以人群為基礎的研究4,34.5%的嬰兒與GA < 27周嚴重羅普,隻有19.3%的受影響的嬰兒治療。不同的發病率已報告在研究來自澳大利亞,5加拿大,6日本7和中國。8羅普新生兒學專家和眼科醫生仍然是一個挑戰,這是至關重要的屏幕及時羅普的原因。
新生兒敗血症是定義為一個血液感染,發生在90天以下的嬰兒,包括細菌和真菌感染。早發性膿毒症發生在出生後第一周,而晚發性膿毒症發生後1周和3個月之前的年齡。新生兒的年代epsis非特異性的症狀和體征,導致早產兒中發病率和死亡率。係統的最近的一份研究報告估計,有300萬例新生兒敗血症的世界各地的死亡率從11%到19%不等。9膿毒症不僅構成了直接的死亡風險也損害新生兒的器官和組織。
許多研究表明,膿毒症與ROP的發生有密切的關係。根據Al-Essa等,3羅普在早產兒與膿毒症的發病率是3.5倍於那些沒有膿毒症(或= 3.50,95%可信區間1.02到12.2)。Araz等10獨立發現膿毒症相關的發展嚴重羅普嬰兒住院病人(或= 6.86,95%可信區間3.14到14.99)。托馬斯。等6類似的結果在他們的研究報告(或= 1.35,95%可信區間1.16到1.67)。然而,Sabzehei等11和林等12得出結論:膿毒症狀態沒有明顯不同早產兒有或沒有閾值羅普(p > 0.05)。
考慮的嚴重結果羅普和膿毒症發病率高,我們試圖解決一些以往的研究的分歧更大池樣本量進行薈萃分析探討膿毒症之間的聯係和羅普。
方法
根據係統評價和薈萃分析的首選報告項目(棱鏡),13我們開發了一個潛在的協議,詳細我們的研究過程中,包括目標、文獻檢索策略,納入和排除標準,主要結果和數據分析。本研究堅持棱鏡指南,棱鏡在線檢查表所示補充表S1。
文獻檢索策略
我們搜索PubMed Cochrane圖書館和Embase從1月1日發布的研究,2000年1月1日,2018年,使用一個係統的搜索策略,刪除重複的標題。詳細的搜索策略,本研究可以在網上找到補充表S2。使用的搜索詞的關鍵詞(“敗血症”或“新生兒敗血症”或“腐敗”或“敗血症”或“風險因素”)和(“早產兒視網膜病”或“羅普”)。我們使用自由詞的組合和醫學主題詞(網)搜索,最後搜索策略是由多個預搜索沒有語言的限製。此外,我們手動尋找一些合格的原始文檔,評論和相關文章來彌補不足的電子搜索。如果多個研究報告相同的結果,選擇最新、最完整的研究。
研究選擇和數據提取
文學的入選標準包括以下幾點:(1)原始研究膿毒症之間的關係和羅普。(2)診斷羅普基於用檢眼鏡檢查的檢查由眼科醫生或新生兒學專家。(3)遺傳算法在出生時< 37周。(4)提供原始數據,如和95%置信區間或數據可以轉化為或和95%可信區間。(5)總樣本量> 50。排除標準如下:(1)沒有區分羅普的缺失和輕度羅普。(2)重複報告、評論文章、動物研究和編輯信件。兩個評論家(XFW和KT)獨立篩選搜索結果並確定最終的研究包含列表。如果有他們的決定之間的分歧,第三個審稿人(HLX)做出最後的決定。我們提取的信息對於每一個研究包括第一作者,出版,原產國,入選標準的參與者,樣本大小,研究設計、文學質量分數和混雜因素的控製。
質量評估
我們使用了Newcastle-Ottawa規模(NOS),推薦的Cochrane手冊,對納入研究的質量進行評估。14這種規模的包括三個主要組件:選擇研究對象,對比研究團體和評價結果。15這種規模的最大總分9分,和研究得分6分或以上被認為是高質量的。XFW和KT獨立取得了所有項目,HLX充當仲裁者如果有分歧。
結果
這個薈萃分析的結果是膿毒症之間的關係和羅普,和羅普分為羅普的任一階段(階段1 - 5)和嚴重羅普階段(階段3 - 5)根據提供的數據研究。膿毒症之間的關係和羅普是表示與羅普相關的或膿毒症。我們獲得了口服補液鹽和CIs的大部分包括研究相應的95%。這些值沒有直接可用時,我們計算了或使用係數和95%可信區間估計和標準文本中提到的錯誤。
統計分析
這個薈萃分析是進行使用占據/ SE 12.0(大學城,德克薩斯:StataCorp LP)。結果被池或群組研究,評估和相應的95% CIs的計算是通過一個固定後果模型或一個隨機模型。研究之間的異質性被科克倫問測試和我探討2統計,在p < 0.1或者我2被認為是統計學異質性的證據> 50%,我們使用一個隨機模型進行後續分析。相比之下,p > 0.1或者我2< 50%被認為是低的異質性,固定後果模型使用。預定義的子群進行了分析探索異質性的來源和獲取由遺傳算法調整口服補液鹽(≤34周或< 37周),BW (<1.5公斤或<2.0公斤),研究位置(亞洲、非洲、美國和歐洲),研究設計(前瞻性或回顧性)和出版年(2000 ~ 2010或2011 ~ 2018)。發現潛在的發表偏倚的結合使用漏鬥情節和食葉蛾的測試。我們還進行了靈敏度分析,評估的變化或刪除任何單一研究後和95%可信區間。或者我們選擇是調整,被認為具有統計顯著性,p < 0.05。
分級的證據
基於係統綜述的結果,XFW和KT獨立使用建議的分級評估、開發和評估(年級)方法確定證據的質量。16證據的質量被評為高,溫和,低或極低。因為所有在這個薈萃分析的研究包括觀察性研究(包括隊列和病例對照研究),最初定義為證據的質量低。評級可以下降到非常低的嚴重或非常嚴重的問題在與偏見的風險,不一致的結果,模棱兩可的證據,不精確或發表偏倚。然而,升級可以保證在觀察研究如果治療效果的大小很大(相對危險度(RR) > 2或RR < 0.5)或非常大(RR > 5或RR < 0.2),如果有劑量反應關係的證據或者所有合理的偏見減少明顯治療效果的大小。因此,證據的質量可以從低到高。
病人和公眾參與
我們的研究是基於先前發表的研究。患者沒有直接參與設計、實現本研究或分析。我們將通過《華爾街日報》的公共訪問傳播我們的發現。
結果
搜索結果
我們的候選人的初步搜索509搜索記錄的研究。後瀏覽標題、摘要和全文,我們發現總共16資格和全文的研究進入到數據分析(圖1)。
包含/排除研究的流程圖。共有509個文檔被發現在最初的搜索。刪除重複後,閱讀摘要和全文和評估文章的質量,包括16個入選的研究和分析。
包括研究的特點和質量
包括研究的特點是所示表1。這些研究發表在從2000年到2018年,來自五大洲:七個研究來自亞洲,四個來自美國,兩個分別來自非洲和歐洲和大洋洲。11的研究,探討了膿毒症和羅普的任一階段之間的聯係,和六個研究膿毒症和嚴重羅普階段之間的關係。這些研究的樣本大小變化從110年到5718年。參與者主要從重症監護病房、新生兒重症監護單位和當地醫院的新生兒中心。早產兒大相徑庭的入選標準:GA標準範圍從< 28周< 37周,隻有12個研究提供了具體的BW範圍。大多數包括研究報道multivariable-adjusted或和相應的95%可信區間,盡管一項研究隻提供了單變量分析結果。17有八個前瞻性群組研究,七個回顧性隊列研究和一個嵌套病例對照研究,也來自一個製度回顧性隊列。所有納入研究的合理和諧的團體似乎表示相同的數量。15研究提供控製混雜因素,13項研究報告適當的隨訪觀察疾病的發生和9項研究報告後續追蹤或損失。這些研究的NOS的分數範圍從5到9。總共15個研究可以確定為高質量的研究,因為他們得到6分或以上。協議兩個評論者是95%研究選擇和質量評估為93%。詳細信息網上顯示了質量評估補充表S3。
膿毒症和羅普的任何階段
總共11個研究涉及5388名參與者報告調整口服補液鹽敗血症和羅普的任一階段之間的聯係。考慮所有這些調整口服補液鹽結合,膿毒症有關的重大風險任何羅普的早產兒隨機影響模型(或= 1.57,95%可信區間1.31到1.89)。溫和的(我發現異質性2= 56.3%,p = 0.011) (圖2)。
森林的膿毒症之間的關係和羅普的任何階段。n = 5388。CIs數據表示為口服補液鹽和相應的95%。混合效應的評估,由一顆鑽石,得到隨機模型。之間的異質性研究探索了科克倫問測試和我2統計,在p < 0.1或者我2> 50%被認為是異質性的證據。羅普,早產兒視網膜病變。
羅普的膿毒症和嚴重的階段
六項研究包括7660名早產兒提供口服補液鹽羅普的嚴重階段,在這個薈萃分析相結合。圖3顯示了隨機模型的綜合效應。池或為2.33 (95% CI 1.21 - 4.51),與異質性(我的證據2= 81.8%,p < 0.001)。結果表明,膿毒症是羅普在早產兒的發展密切相關。
森林的情節羅普的膿毒症和嚴重階段之間的聯係。n = 7660。CIs數據表示為口服補液鹽和相應的95%。混合效應的評估,由一顆鑽石,得到隨機模型。之間的異質性研究探索了科克倫問測試和我2統計,在p < 0.1或者我2> 50%被認為是異質性的證據。羅普,早產兒視網膜病變。
亞組分析
所示表2,在任何階段,羅普,GA之間的異質性,BW和地理組顯著低於他們的聯合效應,分別,這表明這些類別可以解釋潛在的異質性。GA < 34周(或= 1.70,95%可信區間1.39到2.70),和BW < 1.5公斤(或= 1.66,95%可信區間1.38到2.01)顯示羅普的任一階段的風險升高。2000年~ 2010年發表的研究(或= 1.96,95%可信區間1.38到2.79),研究在美國還顯示任何羅普的風險增加(或= 1.87,95%可信區間1.43到2.45)。溫和的異質性在前瞻性群組研究(我被發現2= 62.1%,p = 0.032),研究發表於2011年~ 2018年負責大部分的異質性(我2= 63.4%,p = 0.008)。羅普的結果嚴重的階段是不同的,這是很難識別的異質性來源,因為幾乎沒有研究可以結合。
發表偏倚和敏感性分析
沒有證據表明不對稱的漏鬥圖(圖4)和食葉蛾的測試顯示1.12 (p = 0.290)。考慮到漏鬥情節和食葉蛾的測試中,我們得出的結論是,沒有明顯的發表偏倚在羅普的研究檢查了所有階段。然而,發表偏倚不評估在研究羅普的嚴重階段,因為沒有足夠的力量來評估漏鬥圖不對稱和小型研究效果(< 10包括研究)。
漏鬥的膿毒症之間的關係和羅普的任何階段。實線代表整個池估計所有納入研究的特征。虛線代表獨聯體的95%。症的測試結果給0.20,p = 0.06。羅普,早產兒視網膜病變。
當我們排除Abdelet的研究,NOS得分最低,彙集或為1.66 (95% CI 1.37 - 2.01)羅普的任何階段。當我們刪除任何單一羅普的研究在任何階段,羅普的嚴重階段,聯合口服補液鹽範圍從1.50 (95% CI 1.25 - 1.79), 1.66 (95% CI 1.37 - 2.01)和2.20 (95% CI 1.09 - 4.45), 2.74(95%可信區間1.87到4.02),分別。沒有明顯的變化被發現在聯合口服補液鹽,和每個在統計學上意義重大。
等級評估
證據被評為質量低的結果之間的關聯敗血症和羅普的任一階段,由一個點升級,因為所有的偏見會減少明顯治療效果的大小,和被下調,因為適度的(我發現研究之間的異質性2= 56.3%,p = 0.011),不能完全解釋道。與此同時,低質量的證據也被評為羅普的膿毒症之間的關係和嚴重階段:影響大的大小(或> 2基於一致的證據至少有兩項研究中,沒有合理的混雜因素),添加一個點,但有證據之間的異質性研究(我無法解釋2= 81.8%,p < 0.001),減去一個點,留下的最後得分2分的質量水平低。年級的總結評估網上所示補充表S4。
討論
羅普及其與膿毒症的患病率值得全球關注的巨大挑戰。據我們所知,這是第一個薈萃分析評估獨立羅普膿毒症的風險。我們的研究應用嚴格的入選標準。根據國際分類早產兒視網膜病變,18羅普分為5個階段,階段1 - 2被定義為輕度羅普和階段3 - 5被定義為嚴重羅普。前不需要治療,而後者。10為了確保這些研究的同質性,我們隻包括那些一組相比沒有羅普和羅普一組,有或沒有嚴重的限製。任何研究,分為“不治療”(沒有羅普和溫和的羅普)與“治療”(嚴重羅普)被排除在外。在控製了混雜因素如GA和BW和采用調整口服補液鹽,我們推測,膿毒症明顯增加羅普的整體風險和嚴重羅普在早產兒的風險。
膿毒症誘導羅普或增加其嚴重程度如何?成功的試驗取得了一些可能的解釋,它可以概括如下:(1)pathogenical微生物及其毒素引起sepsis-related損傷血管內皮細胞,使白細胞容易堅持血管壁,形成microthrombi視網膜小血管;這些microthrombi導致血管阻塞和通透性增加。最終,麵積視網膜non-perfusion形式,或先前形成的區域擴張。19(2)膿毒症,往往會加劇身體的氧化應激反應,和小劑量的氧化應激產品傳遞信號通過血管內皮細胞血管內皮生長因子2,促進血管內皮細胞增殖和遷移。此外,大劑量的氧化應激生物膜的脂質過氧化作用的產品會損害生物膜,導致細胞變性和壞死,20.從而加重視網膜和血管病變。(3)炎症介質和增長的影響因素,如interleukin-1β可顯著提高低氧誘導因子(HIF-1α)的活動,21和轉變增長factor-β可以通過Smad抑製HIF-1α的退化信號通路。22最後,羅普是誘發和加劇了HIF-lα通路。此外,可能還有其他炎症因子,如phospholipase-2和前列腺素,影響視網膜新生血管形成。23
雖然最後的總價值是統計學意義,我們估計可能有一些潛在的偏見由於不一致的控製混雜因素的原始研究。大多數研究控製的GA和BW早產兒出生時,一些研究認為氧氣治療的持續時間,輸血和動脈導管未閉控製混雜因素。然而,很少有研究評估產婦因素,如產婦年齡、高血壓、產前出血、胎膜早破,在膿毒症之間的關係和羅普。楊等24發現極低出生體重(出生時嬰兒母親子癇前期麵臨的一個重要增長羅普的風險。Darlow等25和Bardin等26報道,荷爾蒙的變化環境的產婦子宮和它提出的一係列問題,包括慢性宮內缺氧,抗氧化缺陷和異常生長因子水平,也可能導致羅普在早產兒的風險增加。這些因素沒有被考慮在研究包括綜述;這個疏忽從最初的研究可能會導致我們的結果偏離真實的效果。此外,總共12個研究的薈萃分析包括早產兒與BW少於1500克。因此,綜合效應值可能表示這種類型的早產兒,並非所有的早產兒。
正如上麵提到的,膿毒症可分為早期或晚期和細菌或真菌。因為大多數的原始研究進行眼底檢查羅普篩查出生後4 ~ 6周,隻有兩個研究27 28發現可能包括提供晚發性敗血症。我們很難以區分這些患者是否早發型和晚發性敗血症。此外,研究表明,膿毒症的診斷是根據臨床血液文化,但是他們並沒有明確區分的病原體。在一般條款提到的兩項研究膿毒症,包括真菌敗血症和細菌性敗血症。28 29因此,我們尚未能把膿毒症的口服補液鹽和不同的階段,不同的病原體。侯賽因等發現培養陽性膿毒症的病因學和羅普顯著相關。30.曼卓尼等發現真菌敗血症(但不是細菌)是獨立與羅普有關,但隻有出生新生兒與閾值,隻有羅普。31日Bharwani也報道,係統性真菌感染(SFI)與發展程度的羅普出生嬰兒。32然而,當前的研究和評論不解決SFI之間的聯係機製,羅普或證明任何因果關係;因此,該協會需要研究在一個更大的人口可以得出任何結論。
在亞組分析中,我們發現,嬰兒用較短的GA和輕BW更容易患羅普。這一發現與大多數以前的研究結果是一致的,這證實了短GA和低BW是羅普的獨立危險因素,尤其是對出生嬰兒。33-37一些研究者甚至認為BW可能是更重要的比GA羅普的篩選標準。38早產兒,不管他們的BW GA或低於正常範圍,比足月嬰兒更容易被感染,往往缺乏能力來克服它,這可能誘發或加劇羅普在發生嚴重感染,導致敗血症。39此外,由於不完整的早產兒視網膜血管的發展,很容易誘發新視網膜血管的形成和纖維組織,這可能是一個非常羅普的常見原因。
這項研究還顯示區域差異在膿毒症之間的關係和羅普的任何階段,風險是最高的,第二高的最低在歐洲,亞洲和非洲有比歐洲風險略高。這種現象可能與種族有關。Aralikatti等報道,亞洲和黑色的早產兒有較高的風險閾值羅普與白人嬰兒相比,40為Ng和類似的結果等。41前者認為微分風險可能與色素沉著,因為羅普的動物模型表明,色素菌株更容易比白化菌株ischaemia-induced視網膜新生血管形成。後者認為,這種差異是由於亞洲嬰兒的更好的生存,作為早產兒在這些民族更容易生存,因此發展嚴重羅普比其他種族的早產兒。兩組一致認為,亞洲和非洲比白人嬰兒早產兒需要更多的治療。然而,根據Darlow等,25早產兒出生的亞裔母親有更高的風險比白人嬰兒,但這種差異並不存在調整分析。陳等28還發現,羅普和種族之間沒有顯著相關性。因此,需要進一步的證據來解釋的具體機製和原因羅普患病率在不同民族不同的利率。
證據是評估的總體質量等級的方法,這對膿毒症之間的關係顯示低質量羅普的任一階段和羅普的嚴重階段;因此,我們有信心有限價值的估計效果。因為一些研究可以結合嚴重羅普,一些潛在的發表偏倚可能未被發現,造成證據水平的高估了。進一步研究可能或很有可能對我們的信心有重要影響的估計效果和可能改變我們的估計。
這一薈萃分析有以下限製。首先,研究包括的數量是有限的,和所有原始文章是觀察性研究,很少從因果關係可以建立。第二,不同的入選標準在每一個學習和不準確指定的標準在幾個研究可能已經影響了合用的效果。第三,多個測試,由於存在大量的子群分析可能導致假陽性結果。最後,盡管我們沒有使用語言限製在搜索策略,最後文章包括主要是英語。這些限製必須考慮當評估最終的結果。
結論
我們的薈萃分析表明,膿毒症的發展密切相關的任一階段羅普羅普的和嚴重的階段。這提供了有價值的信息為新生兒學專家和眼科醫生治療早產兒。然而,考慮到本研究的缺點,我們需要謹慎解釋結果。需要更多的證據來驗證我們的發現,為臨床實踐提供建設性的建議,和精心設計的試驗需要提供一個清晰的解釋機製和羅普之間的相互關係和不同類型的膿毒症。加強膿毒症的篩查和幹預過程在早產兒和阻止他們發展中失明是一個全球優先,取決於研究者和臨床醫生的共同努力。
引用
腳注
貢獻者XFW HLX設計研究和搜索策略。XFW和KT進行選擇和質量評價研究。LC和SXC進行了數據分析。XFW寫了初稿。HLX批判性修訂後的手稿和批準提交的最終版本。
資金作者並沒有宣布具體資助這項研究從任何公共資助機構,商業或非營利部門。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明沒有額外的數據是可用的。
病人同意出版不是必需的。