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摘要
目標阿爾茨海默病(AD)的新診斷標準包括腦脊液(CSF)生物標誌物，允許在輕度認知障礙(MCI)階段進行診斷。然而，臨床實踐中CSF生物標記物在MCI人群中的影響卻很少被評估。本研究的目的是評估AD CSF生物標誌物在法國記憶診所臨床實踐中的使用和影響。
設計我們在2012年3月至2014年9月期間進行了一項全國性的前瞻性調查。同一時期的數據來自法國國家數據庫(Banque Nationale Alzheimer, BNA)，並與調查結果進行比較。
設置法國有29個二級和三級記憶診所。
參與者臨床醫生開腰椎穿刺(LP)以測量AD CSF生物標誌物。臨床醫生為每位接受LP的患者填寫了一份由兩部分組成的問卷。
主要和次要結果測量評估臨床常規中接受腦脊液AD生物標誌物LP患者的診斷、前後腦脊液生物標誌物的置信度以及對管理的影響。
結果共完成977份問卷調查，其中61份因初始/最終診斷未知或無貢獻性腦脊液結果而被排除。在報告的916例患者中，153例(16.7%)最初診斷為MCI，其中51例(33.3%)顯示為AD。CSF生物標記物導致44例患者(28.8%)的診斷改變。LP後置信度顯著提高(8.3±1.4vs 6.73±1.18,p<0.0001)， CSF結果改變了71/156例患者(46.4%)的管理，其中36例(23.5%)納入臨床試驗。與BNA人群的診斷變化比較顯示無差異(32.24%，p=0.4)。
結論這項全國性的調查，反映了法國記憶診所的臨床實踐，描述了CSF AD生物標誌物在臨床實踐中對MCI患者的影響。
- 腦脊髓液
- 生物標記物
- 阿爾茨海默病
- 輕度認知障礙
- 臨床實踐
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數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
第一次全國範圍的調查，評估在記憶診所中使用阿爾茨海默病腦脊液生物標誌物的臨床實踐。
在整個法國境內的29個二級和三級記憶診所的977名患者進行了為期30個月的研究。
該研究的結果得到了法國國家阿爾茨海默病數據庫同期數據分析的證實。
沒有最終診斷的中心審查，以反映實際的臨床實踐。
本研究未評估初級保健記憶診所的實踐。
簡介
輕度認知障礙(Mild cognitive impairment, MCI)是由正常認知向癡呆過渡的一種狀態，其病因多種多樣。1 2在過去的幾十年裏，阿爾茨海默病(AD)的腦脊液(CSF)生物標誌物已經被確定為可靠地指示神經病理病變。３ ４基於這些進展，臨床研究中提出了新的AD診斷標準，包括CSF生物標誌物。１ ５這些標準允許在疾病的早期階段進行診斷(由AD/前驅性AD引起的MCI)(國際工作組1和2以及國家衰老-阿爾茨海默協會標準)，並可以很準確地預測AD的進展。事實上，研究表明，在MCI患者群體中，低Abeta−42和高tau和phospho-tau的組合預測在4-6年的過程中發生AD的敏感性為95%，特異性為87%，而在其他人群(即健康個體)中進行生物標記時則觀察到變化。6 7此外，CSF生物標記物的增量價值，除了臨床、神經心理學和影像學工作，在臨床實踐設置中預測AD的進展，已被多項研究顯示和估計。8 9因此，生物標記物被廣泛應用於臨床研究，但在常規臨床實踐中也有較少的應用。10 11法國AD及相關疾病的診斷和治療指南建議，在診斷不確定的情況下，特別是在年輕患者中，評估CSF AD生物標誌物。12因此，每天在法國記憶中心對有認知障礙的患者進行腰椎穿刺(LPs)，以測量CSF中的AD生物標誌物。然而，它們對MCI患者的診斷、思維療效和管理的臨床實踐的實際影響尚不清楚。
方法
我們在2012年3月至2014年9月期間進行了一項全國範圍的前瞻性調查。他們向400家法國記憶診所發出了邀請，其中包括28家法國第三級中心，在這些中心中，大多數腦脊液生物標誌物的LPs都是在這裏進行的。二級和三級記憶中心是自願征聘的。關於參與臨床醫生的詳細數據已在前麵描述過。13
調查設計
在參與研究的中心，臨床醫生根據國家指南，為每個他們認為符合CSF生物標誌物條件的患者填寫了一份由兩部分組成的問卷。9問卷的第一部分在LP之前完成。在這一部分，臨床醫生必須說明他們所有的診斷假設，包括他們的主要假設，最後，他們對所提出的診斷的信心水平(10分製)。在第二部分(在腦脊液生物標記物結果後完成)，臨床醫生指出了生物學特征(AD特征，非AD或非決定性)，他們的最終診斷，他們對最終診斷的信心水平以及CSF結果對患者管理的影響(即，參加臨床試驗和財政援助)。
CSF生物標誌物和診斷
CSF生物標誌物測量在當地實驗室進行。根據當地實驗室的臨界值(低Abeta，高tau和磷酸化tau)，當所有三個生物標誌物都異常時，就考慮AD的概況。為了不幹擾臨床實踐，MCI的診斷檢查和診斷沒有提供納入標準給臨床醫生，MCI、AD等病理的診斷均由臨床醫生按照國際標準進行，未經過外部委員會驗證。
外部效度
為了評估我們結果的外部有效性，我們將我們的數據與法國國家數據庫(Banque Nationale Alzheimer, BNA，整個法國領土的記憶診所記錄)的數據進行了比較。14在研究期間，接受MCI主要診斷並為評估CSF AD生物標誌物而進行LP的患者被納入分析。診斷的改變定義為在隨訪期間從MCI的主要診斷改變為任何其他主要診斷。
統計數據
在調查人群中比較LP前後的主要置信水平。比較調查人群和BNA人群LP後診斷改變和重新分類為AD的比率。我們比較連續定量變量使用單向方差分析和定性變量使用χ2測試。使用GraphPad Prism V.6進行統計。
患者和公眾參與
沒有患者直接參與研究的設計、招募或實施。本研究的結果將不會傳播給臨床醫生完成調查問卷的患者。
結果
研究流程圖(圖1)，在調查期間從29個參與研究的記憶診所前瞻性地收集了977份問卷。61例(6.2%)因初始/最終診斷未知或因解釋或技術問題導致CSF結果無關而被排除。納入研究的MCI患者與排除研究的MCI患者具有主要初始診斷假設的比例(13,21.3%)無顯著差異(p=0.35)。
研究流程圖。AD，阿爾茨海默病;腦脊液，腦脊液;輕度認知障礙。
在納入分析的916例患者中，153例(16.7%)以MCI為主要初始診斷。平均年齡70歲，81例患者(52.9%)為女性。這些特征與該研究的一般人群(69.2歲，50.2%為女性)沒有差異。在MCI患者中，51人(33.3%)表現出腦脊液AD, 89人(58.2%)表現出不支持AD, 13人(8.5%)具有非貢獻性腦脊液生物標誌物。
總體而言，44例(28.8%)患者在CSF檢查結果後發生了診斷改變。根據腦脊液結果的最終診斷見圖2一個．當生物學特征支持AD時，觀察到診斷變化的最高發生率。在這些患者中，臨床醫生改變了51%的診斷(在26例患者中，25例患者被重新歸類為AD, 1例患者被診斷為原發性進行性失語症)。在89例具有非ad生物學特征的MCI患者中，73例(82%)仍然患有MCI，而16例(18.0%)被重新分類為患有其他原因的認知障礙。所有無貢獻性CSF特征的患者仍然患有輕度認知障礙。
(A)主要診斷後的CSF AD生物標誌物，取決於MCI患者的CSF譜。(B) MCI人群中腦脊液AD生物標誌物前後建議診斷的置信水平，取決於腦脊液譜。AD，阿爾茨海默病;腦脊液，腦脊液;輕度認知障礙。
腦脊液分析前後的平均診斷置信水平顯示在圖2 b．LP前的平均置信水平為6.73±1.8。腦脊液生物標記物導致建議診斷的平均置信水平顯著增加(8.3±1.4,p<0.0001)。亞組分析顯示，無AD型CSF患者的平均置信水平顯著增加(8.2±1.5)，AD型CSF患者的平均置信水平顯著增加(8.8±1.5)(p<0.05)，無貢獻型CSF患者的平均置信水平無顯著增加(7.077±1.7)。
LP後30例(19.6%)采用膽堿酯酶抑製劑對症治療。大多數LP後接受膽堿酯酶抑製劑的患者腦脊液生物標誌物提示AD(28/ 51,54.9%)，其中17例(60.7%)被重新分類為AD。此外，在71/153名患者(46.4%)獲得CSF結果後，對患者的管理進行了修改:19名患者(12.5%)獲得了全麵健康保險，10名患者(6.5%)獲得了社會支持援助，36名患者(23.5%)參加了臨床試驗，33名患者(21.6%)采取了其他措施。在CSF結果有利於AD的患者組中，CSF結果對患者管理的影響甚至更高，其中32名患者(62.7%)的管理發生了變化:16名患者(31.4%)獲得了全麵健康保險，8名患者(15.7%)獲得了社會支持援助，17名患者(33.3%)參加了臨床試驗，13名患者(25.5%)采取了其他措施。
在研究期間，BNA記錄了39651例初步診斷為MCI的患者的記憶臨床就診。其中763人(1.92%:48.49%女性，平均年齡70.58歲)接受了AD生物標誌物的LP檢查。這導致246例患者(32.24%的MCI患者接受了LP)的診斷改變。在這些患者中，61.38%的患者被重新分類為AD，而38.62%的患者得到了不同的診斷。在我們的調查人群和BNA人群之間，診斷改變和重新分類為AD的比率沒有顯著差異(p=0.40和p=0.57)。
討論
這項前瞻性的全國性研究的目的是了解目前在記憶診所中關於腦脊液AD生物標誌物在認知障礙患者護理中的使用和影響。這些問題對MCI患者特別有意義，因為MCI通常與對潛在病因的高度診斷不確定性相關。此外，MCI患者AD的早期診斷可能對患者的管理產生重大影響。例如，成像癡呆-澱粉樣蛋白掃描證據(IDEAS)研究的早期結果評估了澱粉樣正電子發射斷層掃描(PET)成像對輕度認知障礙和非典型癡呆患者患者管理的影響，PET成像導致67.8%的輕度認知障礙患者發生變化，而癡呆症患者的這一比例為65.9%。15它還對他們參與臨床試驗的能力和這些試驗的統計能力產生直接影響。16
本研究結果表明，在法國二級和三級記憶中心谘詢的患者中，MCI患者在接受CSF AD生物標誌物評估LP的患者中占少數。這符合法國國家建議，但與我們報告的CSF生物標誌物結果對診斷和管理的明顯積極影響相矛盾。事實上，盡管輕度認知障礙患者的診斷重分類率似乎低於研究中的普通人群，13CSF後建議診斷的可信度水平在MCI人群中顯示出更高的可信度趨勢(8.035,p=0.06)， MCI患者對管理的影響顯著高於MCI患者(整個隊列中隻有310/916例患者(33.8%)在CSF結果後的管理發生變化，p=2.65×10−5)．值得注意的是，臨床醫生依賴CSF結果來處方膽堿酯酶抑製劑，這是93.3%的AD患者的主要對症治療(28/30例患者采用了這種治療)。
令人驚訝的是，雖然生物標誌物非貢獻性結果的百分比很低，但隻有一半的CSF譜顯示為AD的MCI患者最終被診斷為AD。這一觀察結果可能是由於AD和前驅AD導致MCI概念共存和重疊的結果。因此，它可能反映了臨床醫生在日常實踐中處理這些相互競爭的概念的困難。１ ５Vos的一項研究等比較了MCI患者AD的主要診斷標準，並分析了它們的性質和各自預測AD演變的能力。這項工作很好地強調了標準之間存在的重疊和差異，並支持根據國家老年癡呆症協會標準在臨床實踐中使用。17
重要的是，我們報告的指示AD和診斷變化的CSF生物標記物的比率與以前發表的作品非常相似。11日18此外，我們詳細調查中關於診斷重分類率和重分類為AD的數據與法國國家數據庫一致。這表明我們的結果具有良好的外部有效性，並證實了CSF生物標誌物結果在法國臨床實踐中的影響。有趣的是，最近的成本效用分析，盡管僅基於健康相關結果的專家假設，表明在MCI患者中使用CSF AD生物標誌物可能也具有成本效益。19日20從邏輯上講，如果有改善疾病的治療方法，這種影響將得到加強。21
這是第一個全國性的前瞻性調查，探索CSF生物標誌物在臨床實踐中對MCI患者診斷和管理的影響。我們納入了近1000名患者，並且有良好的外部效度，我們認為我們的結果準確地反映了法國的臨床實踐。然而，這項研究有一些局限性。首先，這是在自願基礎上進行的陳述性調查，限製了其窮盡性。也有可能反應者比非反應者有更多的“基於生物標誌物”的實踐。然而，由於本研究的重點是腦脊液AD生物標記物結果對臨床實踐的實際影響以及對臨床醫生決策的影響，而不是腦脊液生物標記物的使用，我們假設這不會歪曲本研究的結論。此外，該研究的橫向特征阻礙了CSF生物標誌物結果對診斷和患者管理的長期影響的分析。
然而，研究結果明確表明，在臨床實踐中，LP結果可以改變MCI人群的診斷和管理。總之，我們的研究結果支持進一步大規模研究CSF生物標誌物對MCI患者健康結果的影響。
參考文獻
腳注
貢獻者EC分析了數據並撰寫了手稿。FML為數據庫的構建做出了貢獻，並撰寫了手稿的初稿。A-CT對數據庫的組成做出了貢獻。DW、JD、EM、ED、AG、BC、VdlS、AJ、FB、EA-B、CM-A、MQ、SS、NP、EB、FP、DH、JH、ePLM參與者進行腰椎穿刺，管理患者並填寫問卷。PR從法國國家阿爾茨海默病數據庫中提取了數據。CP構思和協調研究，並監督手稿的寫作。所有作者都修改了手稿。
資金作者沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構宣布對這項研究的具體資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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患者發表同意書不是必需的。