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文摘
介紹血清S100B分析在臨床常規的數量可以減少腦CT執行(CCT)掃描對兒童有輕度創傷性腦損傷(mTBI)。取樣應在3小時的創傷和截止水平應該基於兒科參考範圍。本研究的目的是評估的實用測量血清S100B在兒科mTBI管理通過展示的有條件現金轉移支付數量減少掃描規定在一個S100B生物監測組與傳統管理的對照組相比,與30%的假設的數量相對減少,兩組之間的有條件現金轉移支付掃描。
和分析方法協議是一個隨機、多中心、選取,前瞻性介入研究(9個中心)使用了楔形集群設計,比較兩組(S100B生物監測和控製)。對照組的兒童會有條件現金轉移支付掃描或根據當前建議住院兒科的法國社會(SFP)。S100B的生物監測組,取血樣測定血清S100B蛋白水平後3小時內將mTBI和後續管理取決於試驗。如果S100B在正常範圍內根據年齡,孩子們將會退出急診科經過6個小時的觀察。如果結果是不正常的,有條件現金轉移支付掃描或住院將依照當前SFP建議。主要結果測量執行將有條件現金轉移支付的比例掃描(無/有條件現金援助的存在掃描每個病人)在mTBI後的48小時。
道德和傳播提出的協議(版本5,2017年11月03)倫理委員會批準的拉西德保護des人sud-est 6(2016年6月首次批準08年,IRB: 00008526)。參與這項研究是自願的和匿名的。研究結果將在國際同行評議期刊傳播,在相關會議上提出的。
試驗注冊號碼NCT02819778。
- 生物化學
- 兒科
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本研究的優點和局限性
PROS100B試驗是第一個大規模介入研究的興趣血清S100B蛋白測定在小兒輕度創傷性腦損傷的管理。
走楔集群設計將涉及使用順序血清S100B的試驗中使用集群參與者的中心。集群更多介入了楔集群設計對研究結束的比處於初期階段,但有一個風險幹預的效果可能與潛在的時間趨勢抱愧蒙羞。然而,統計分析旨在涵蓋這個時間的評估效果。
選取設計研究的偏差可能導致汙染控製期間,研究人員可能會尋求改善他們的表現,和一個信息偏差相關醫師評估結果通過了解研究的時期。然而,學習曲線分析將評估是否進行改善的主要結果是觀察。這種效應將使用貝葉斯層次分析模型來調整試驗結果的學習曲線效應。
背景
創傷性腦損傷(TBI)的發病率在兒童高(691每100人000年急診),和創傷性腦損傷是主要的公共衛生問題。1 2根據定義輕度創傷性腦損傷(mTBI),格拉斯哥昏迷評分(GCS)從13到15日3是兒科住院最常見的原因之一。4個5兒童mTBI占5% -8%的訪問法國兒科急診(60 - 100每100 000名兒童)。6
頭顱CT (CCT)是一個標準的成人創傷性腦損傷的診斷工具。在兒童,然而,最近的幾次大規模流行病學研究已經描述了一個從有條件現金援助掃描輻射之間的關係和未來癌症的風險。7號到9號澳大利亞1100萬名兒童的研究發現24%的癌症風險增加(相對風險2.44)為680年的000名兒童進行了CT掃描(包括59%的有條件現金轉移支付掃描)和35%(相對風險3.24)增加年齡1 - 4年。8
另外,孩子可以承認與執行有條件現金轉移支付掃描隻在住院觀察那些臨床惡化。這種方法可以減少x射線曝光但比使用更昂貴的有條件現金轉移支付掃描初步診斷。10 11然而,大多數有條件現金資助可以避免掃描和住院觀察,從93% - 100%的研究兒童患有顱內病變mTBI沒有。12在這種背景下,臨床決策規則是幫助臨床醫生確定孩子顯示顱內病變的風險很低。13臨床預測規則首先驗證了兒科急診應用研究網絡在前瞻性群組(PECARN)算法。14PECARN算法的應用兒童mTBI導致有益的管理和更具成本效益的保健。15最近,斯堪的那維亞的初始管理指南mTBI兒童發表但是廣泛的臨床使用前必須驗證。16PECARN策略提出了一個算法,兒童mTBI風險可以分為三個類別(非常低、中級和高風險)根據其發展臨床嚴重腦損傷的風險,直接影響決策的有條件現金轉移支付掃描。美國研究14大力提倡mTBI管理建議出具急診醫學的法國社會6和兒科的法國社會(SFP)。17 18該算法減少了10%的使用有條件現金轉移支付掃描所有三個風險類別。13
生物標誌物是一個輔助工具的使用顱內病變的風險識別病人可能需要成像。血清S100B蛋白成為一個敏感的生物標誌物在創傷性腦損傷。S100B的鈣結合蛋白膠質細胞中發現的。這是一個小二聚的胞質蛋白(kDa 21日)參與多種細胞內和細胞外的監管活動。19日20腦損傷後,S100B立即從受損的神經膠質細胞釋放進入血液(檢測創傷後30分鍾)和通過腎髒排除。它有一個短的半衰期約為30 - 100分鍾。研討會血清S100B的潛力在減少不必要的有條件現金轉移支付掃描在成人呈現mTBI一直建立在許多觀察性研究24 - 27日和介入的兩項研究證實了。28 29增加血清S100B北歐mTBI指南管理需要成人的有條件現金轉移支付掃描降低了三分之一,顯著降低成本。29 30殘殺威等描述這些發現與mTBI薈萃分析的成人和兒童表示需要更多的研究。31日進一步的努力應該關注標準化血清S100B解釋在兒科人口,使用特定範圍的引用。16盡管一些研究報道來自mTBI兒童的數據。32-36最近的一項薈萃分析顯示血清S100B的有效性作為一個生物標誌物在兒科mTBI管理強調一個大型多中心研究是失蹤人口。37
在這種背景下,我們的研究的主要目的是評估血清S100B的性能測量管理的兒科mTBI通過展示的有條件現金轉移支付的比例減少掃描一個S100B生物監測組比對照組(“常規管理”),和30%的假設之間的有條件現金轉移支付掃描數量相對減少S100B生物監測和控製。二級目標是演示血清S100B的實用測量對於兒科急診室所花費的時間,住院治療上,輻射,鎮靜劑和使用,並發症(顱內病變)的檢測有條件現金轉移支付掃描,可以發生在患者的0% - -7%的速度mTBI,沒有副作用在後期mTBI 48小時和3周後,急診醫師的合規S100B化驗,並降低管理成本。
和分析方法
研究設置
這項多中心研究將在9個法國大學醫院中心(法國克萊蒙費朗裏摩日,裏昂、馬賽、蒙彼利埃不錯,蘭斯,聖艾蒂安和尼姆)。這項研究的發起人將法國克萊蒙費朗大學醫院中心的。夾雜物時期從2016年11月到2020年3月底。
研究設計
控製,這是一個診斷的前瞻性,隨機選取多中心研究使用了楔形集群設計,在兒科患者(≤16歲)呈現mTBI在兒科急診室GCS評分15將受益於常規治療(“常規管理”)在對照組,和S100B result-related臨床管理的S100B生物監測組。
係統最近的一份研究報告表明,加強楔集群隨機設計中使用特定的評估幹預措施在例程的實現,特別是對於幹預措施已被證明是有效的在研究控製設置,或者哪裏有缺乏有效性的證據,而是有一種強烈的信念,他們將利大於弊的。38加強楔形cluster-randomised控製設計允許交付順序幹預審判集群的時期。集群接收幹預措施的順序是隨機的,並通過研究結束時所有的集群將采取幹預措施。中心將被隨機分配到一步研究的統計學家使用一塊隨機序列生成占據V.13。憲法的一步是分層根據每個參與中心的招聘計劃。10每隔4個月將在40個月固定。兩個中心的隨機將包括五個步驟將包括以下步驟1、2、4和5,一個中心在步驟3 (圖1)。對照組的孩子將得到常規管理依照SFP治療建議(圖2)。患者S100B生物監測組將一個血液樣本被micromethod(1毫升的血液)S100B決心創傷後3小時內,和他們的後續管理取決於S100B化驗結果。積極的測試將接受傳統管理治療兒童按照SFP建議。17在負麵的情況下測試中,孩子們將會退出急診室後6小時的觀察(圖3)。
加強楔形研究設計。
決定有條件現金轉移支付掃描算法或住院表示輕度創傷性腦損傷的兒童管理的傳統管理的對照組。(a)的標準為2歲以下的兒童嚴重事故:交通事故車輛或死亡的乘客被另一個人或展期;行人撞了移動車輛;不帶頭盔的騎自行車;從高度大於0.9米。(b)的標準為2歲以上的孩子嚴重事故:交通事故與乘客逐出車輛或死亡的另一個人或展期;行人撞了移動車輛;不帶頭盔的騎自行車;從一個高度超過1.5米。有條件現金援助,頭顱CT;GCS,格拉斯哥昏迷評分。
決定有條件現金轉移支付掃描算法或住院S100B mTBI兒童管理的指示生物監測組。(a)的標準為2歲以下的兒童嚴重事故:交通事故車輛或死亡的乘客被另一個人或展期;行人撞了移動車輛;不帶頭盔的騎自行車;從一個高度> 0.9)。(b)的標準為2歲以上的孩子嚴重事故:與乘客逐出車輛交通事故或死亡的另一個人或展期;行人撞了移動車輛;不帶頭盔的騎自行車;從一個高度超過1.5米。有條件現金援助,頭顱CT; GCS, Glasgow Coma Scale; mTBI, mild traumatic brain injury.
後醫生將病人信息和從父母獲得簽署同意書。研究協會將數據輸入到電子病例報告形式(eCRF)。持久的存在臨床體征mTBI 48小時和3周後將被監測兩組的臨床研究協會的電話。其他住院治療上也將尋求在病人的文件。總的來說,這將是一個41個月後研究(包含40個月+ 1個月的隨訪包括最後一個病人)。
資格
研究人群包括兒科病人(≤16歲)承認兒科急診的GCS mTBI 15需要住院治療和/或有條件現金轉移支付按SFP建議掃描。GCS將用於評估2歲以上兒童,而兒科GCS評估在非語言2年以下的兒童。39
入選標準
排除標準
同意
病人和父母或法定監護人將會完全真誠地告知可以理解的語言研究的目標和約束,潛在風險,所需的觀測和安全措施,他們拒絕參加研究可能隨時撤銷其同意。調查員還必須告知受試者倫理委員會的意見。
所有這些信息出現在一個信息通知和同意書(在線補充文件1)給病人。自由、通知和書麵同意的病人,當給定,將收集的調查員。這些文件由主管道德委員會批準,用於研究問題,排除任何其他文檔。
兩份將簽署由調查員,病人和父母或法定監護人。第二個副本將在病人的醫療記錄歸檔。
結果測量
主要終點是有條件現金轉移支付的比例規定掃描(無/有條件現金援助的存在掃描每個病人)在創傷性腦損傷後的48小時之內,對比了兩組(S100B生物監測組和傳統管理的對照組)。
第二端點管理定義的時間時間在兒科急診(急診住院和放電間隔時間),在另一個醫院住院期間部門觀察,有效輻射劑量為每一個有條件現金轉移支付(mSv)掃描,鎮靜的數量和鎮靜劑,存在顱內損傷的有條件現金轉移支付掃描,存在持續的臨床體征的電話隨訪采訪mTBI 48小時和3周後,和積極/消極的有條件現金轉移支付的比例掃描在每組,和成本管理。歸納了收集的數據表1。持久的臨床症狀是在mTBI 48小時和3周後評價。他們定義為以下臨床症狀:嘔吐、麵癱、運動障礙、眩暈、photomotor反射障礙,癲癇,進步的頭痛或行為改變。這些跡象的存在文件中找到孩子的住院治療。特定的神經外科住院或重症監護病房也尋求。不住院的患者將協商後48小時和3周後,用一個標準化的電話采訪中由臨床研究助理。下列事項將在所有參與收集孩子們:嘔吐頻率自回家;相關的問題或困難胳膊或腿動作觀察到父母,抽搐、眼部不適,任何麵部表情的變化,父母對孩子的健康回到之前的狀態協商或者之前,已經觀測到的變化。/ 4歲兒童的額外信息將收集關於投訴的頭痛。
S100B化驗
在這項研究中使用的分析方法是基於電化學發光分析(羅氏診斷儀器)。其分析性能(變異係數為3.1%)隻需要一個單一的決心沒有風險的分析誤差。測試樣本體積(20µL)和死體積(150µL)適合血液抽樣的類型(micromethod)選為最小創傷的孩子。血清S100B試驗將被視為積極的根據年齡:0 - 9個月:> 0.35µg / L, 9-24個月:> 0.23µg / L和> 24個月:> 0.18µg / L。40
樣本量估計
有條件現金轉移支付的比例掃描命令在傳統管理mTBI約20%(10%至30%)。40因此,顯示6%兩組之間的差別,即相對減少30%40在規定的有條件現金援助的速度掃描S100B生物監測組與對照組相比,每組615例樣本需要使用單個隨機設計,一種雙麵的我在統計誤差在5% 80%的力量。此外,在光Calcagnile出版的等預計,30%的醫生治療病人的S100B生物監測組將不會根據他們練習血清S100B化驗的結果。28因此,每組將招收800名受試者,以節省80%的電力與前麵定義的假設。41隨機對照試驗的假設個體病人的結果是完全不相關的其他病人在集群隨機試驗違反了病人在任何一個集群中心(在我們的例子中)更有可能以類似的方式做出反應。這種相似性被稱為組內相關係數(ICC)。由於缺乏獨立性,需要更大的樣本量。國際刑事法庭值通常所描述的文學42和阿伯丁大學的報告的數據庫致力於刑事法庭(https://www.abdn.ac.uk/hsru/what-we-do/tools/index.php)介於0.005和0.05之間。根據這些考慮,針對隨機序列,時間,平均每個中心的患者數量,集群大小的變異係數定義為集群的SD的比例大小,43和失訪(約5%),4000名患者(n = 2000病人組)是必需的。每三個月,通訊將被發送到每個參與中心的包含率和促進夾雜物的患者。估計樣本容量,占據常規楔由卷邊和Girling44使用。
臨時分析計劃招生2000名患者估計後統計觀察權力根據國際刑事法庭和絕對的區別。可能決定停止這項研究將計劃考慮I型修正。
統計分析
分析將使用占據V.13。所有的數據將被意圖治療分析。測試將是雙麵的,第一類誤差設置為α= 0.05。基線特征(中心和病人)將平均值和標準偏差或中位數和四分位範圍為每組隨機連續數據,以及病人的數量和百分比分類參數有關。病人的特點將總結和集群隨機組織允許考慮選擇偏見和缺乏平衡。病人將隨機群體之間的描述和比較基準資格,和流行病學、臨床和治療特點。撤軍將描述協議偏差和原因。其他參數等數據分析,平均集群大小、集群特征和重要病人特點將在每個集群相比。比較有條件現金轉移支付的比例規定掃描,一個廣義線性混合模型(健壯的泊鬆)將被提出。隨機分組,隨機步驟、時間和他們的相互作用將評估作為固定效應和中心和時間隨機效應。 Results will be expressed as relative risks and 95% confidence intervals. The estimated intracluster correlation and time effect from the fitted model will be reported.
多變量分析將使用相同的統計模型和協變量根據單變量決定的結果和臨床意義(年齡組由老年性S100B截止值)。此外,要特別注意到,在醫生可變性在決策過程中對於主要終點。很難知道醫生和中心不會影響嵌套和混雜,醫生在中心將被視為一個隨機效應的敏感性分析。兩組之間的比較其他端點將使用相同的隨機模型,考慮之間和中心內部變化:線性(時間管理、住院時間、有效輻射劑量鎮靜劑規定的數量;如果有必要,對數變換獲得正態分布將設想)或廣義線性(鎮靜是的/不,存在顱內病變的有條件現金轉移支付掃描,持久的臨床體征在電話采訪中)。隨機模型也將用於研究縱向重複數據(48小時和3周)考慮病人作為一個隨機效應除了中心。缺失數據的統計性質將會提議將研究和敏感性分析來分析缺失的數據對結果的影響,提出最合適的歸責方法。
最後,根據設計的研究,將進行敏感性分析與醫院(集群)為主要單元的分析。通常的統計檢驗(學生、Mann-WhitneyΧ²)將被應用。
經濟分析
經濟分析的主要目的是測量和比較成本的兩組。
我們選擇執行成本最小化分析,因為臨床端點是相同的幹預和對照組。S100B蛋白血液測試可以適當照顧病人,檢測創傷性腦損傷的早期表現,避免不必要的有條件現金轉移支付掃描。成本分析將執行從一所大學醫院的角度來看。我們的研究將集中在醫療成本和避免成本的分析每組。法國醫院融資是基於定價範圍內所有當前形式的醫療護理(服務費)。當一個創新醫療發達,融資體係暫時基於贈款。我們假設融資製度創新的醫療保健將資助S100B蛋白血液測試,價格將接近未來價格以外的合同定價法國衛生係統的規模。考慮到法國的定價體係,如果有條件現金轉移支付掃描的數量進行顱外傷減少由於引入調查mTBI S100B蛋白血液測試,醫院可能會失去收入。然而,根據這次考試的等待時間和公共/私人競爭,我們假定收入將保持穩定,避免有條件現金轉移支付掃描將被另一個取代,無論醫療指示。在標準成本將由microcosting分析3周計劃的後續研究:S100B的成本監控,有條件現金轉移支付掃描的成本包括醫療費用在有條件現金轉移支付掃描,如果一個孩子正在鎮靜和住院費用的部門和其他後住院治療上。 Therefore, the cost analysis focuses on avoided costs thanks to the introduction of protein S100B blood test. We will not consider other consequences such as the impact of decreased delay in care, the decrease of radiation withdrawal effects by reducing inappropriate CCT scans or the lower risk of healthcare associated infections due to shorter lengths of stay.
研究監測
研究協調員將確保研究按照良好的臨床實踐通過現場監測進行訪問。監控協議已經書麵和隨機之前同意。臨床研究助理指定讚助商將確保適當的行為的研究中,收集的數據中生成寫作,和他們的文檔、記錄和報告,按照標準操作程序實際上在法國克萊蒙費朗大學醫院的和符合良好的臨床實踐和立法和監管規定。
對於每個中心都有一個實現訪問協議,每年監測訪問和關閉訪問結束時夾雜物。實現訪問協議是由主要研究者(Damien Bouvier)和主要臨床研究助理(Julie Durif)。他們提交給試驗研究使用PowerPoint的支持,把偵探文件(研究)的所有相關文件,為中心提供了與形式(信息通知、同意書、解釋性傳單醫生將招募的參與者)。監控訪問將由主要臨床研究助理將隨機研究病人的研究文件,為中心提供形式。所有文件將被監測合格標準,同意形式和主要終點。結束訪問將由主要臨床研究助理,確保參與者包含關閉相關的所有文件和歸檔了15年的研究。
任何新的信息關於研究可能危及安全的研究對象將被適當的緊急措施(由讚助商提示和及時通知主管機關和倫理委員會)。主要研究者負責報告CRF上的所有不良事件。唯一的預期的不利影響是假陰性結果的風險(將低的試驗的敏感性和陰性預測值)。
將設立一個獨立監測委員會,由生化學家、兒科醫生和方法學家。這個委員會將在研究第一次見麵開始,然後在整個研究期間在其主動或讚助商的要求。委員會還將發行一般意見進行研究和決策提供意見與過早學習終止和實質性的協議修改。
數據管理
所需的所有信息研究協議(表1)將被記錄在一個eCRF中。數據將被收集和轉錄eCRF明確、清晰的方式。eCRF將開發並使其能夠通過互聯網訪問128位SSL加密(SSL)。訪問將由個人密碼和控製所有eCRF磋商和變化將被記錄。輸入的數據將在單個輸入eCRF在每一個研究中心。他們將被存儲在一個安全的網絡平台(Clinsight Ennov臨床、法國),共同驗證根據數據管理計劃建立首席研究員和讚助商。最後,數據將被凍結/解凍法國克萊蒙費朗大學醫院根據標準程序。每天晚上所有的數據將被保存,保存4周,然後每個月備份在磁帶上。定於2020年12月完成這項研究。
病人和公眾參與
病人和/或公眾沒有參與這項研究的研究問題和設計。
道德和傳播
重要的修改協議,如修改合格標準,結果,分析、調查或中心必須經主管機關驗證和倫理委員會。這些批準後,新協議將被轉移到每個參與人員和中心。數據隻會被披露後,初步調查員和讚助商的共同協議。根據讚助協議,研究結果將在國際同行評審期刊傳播並在相關會議。
引用
腳注
貢獻者VS和DBo設計研究,設計了試驗和獲得倫理批準。JD CS審判監督和數據收集。英國石油公司提供的統計研究設計的建議和分析數據。DBa起草手稿和所有作者造成其修訂的主要原因。CM提供medico-economic研究設計的建議。
資金這項研究是由法國衛生部的資助(phrc - 15 - 188)。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準提出的協議(版本5,2017年11月03)倫理委員會批準的CPP(拉西德保護des人)sud-est 6(2016年6月首次批準08年,IRB: 00008526)。法國的主管部門批準的研究(國家安全範圍du藥劑et des的德桑特,2016年4月28日,ID-RCB沒有2016 - a00195 - 46)。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。