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介紹電子香煙(EC)主要與尼古丁含量在世界範圍內被廣泛使用。雖然對其使用出版物的數量呈幾何倍數增長,以證據為基礎的,公正的,決定性的,一對一的比較對其有效性和安全性作為戒煙的援助是缺乏。
和分析方法設計:隨機、安慰劑和參考treatment-controlled多中心、雙盲、double-dummy、平行對照試驗中。參與者:吸煙者吸煙香煙至少10 /天在過去的一年裏,想辭職,18 - 70歲。幹預措施:(A) EC沒有尼古丁(ECwoN) +安慰劑藥片伐倫克林由口腔路線:安慰劑條件,(B) EC與尼古丁(ECwN) +安慰劑伐倫克林的平板電腦:ECwN條件。電壓調節EC將使用液體包含12毫克/毫升的尼古丁隨意使用。味道:金發碧眼的煙草。(C)參考:ECwoN + 0.5毫克伐倫克林平板電腦:伐倫克林條件。根據營銷authorisationauthorisation伐倫克林管理。治療持續時間:1周+ 3個月。主要結果:連續吸煙禁欲率(汽車)(禁欲與傳統/可燃香煙)在過去4周(周9 - 12)的治療期定義為自我報告的前2周期間禁止吸煙和呼氣一氧化碳≤8訪問目標辭職日期後4周10 (TQD),也就是說,在治療後11周開始在訪問5,第12周TQD之後,也就是說,13周後開始治療。二次結果:安全性;點患病率禁欲率;汽車經尿新煙堿濃度;每天香煙消費的變化;對香煙的渴望和戒斷症狀的基線。
道德和傳播道德委員會於2018年4月17日獲得批準。所有收集的數據對研究參與者將匿名。調查人員將試驗結果傳達給參與者,衛生部門,衛生保健專業人士、公眾和其他相關組織沒有任何出版的限製。
試驗注冊號碼NCT03630614;Pre-results。
- 電子香煙
- 伐倫克林
- 戒煙
- 隨機、對照、雙模擬試驗
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
隨機、安慰劑對照、引用和安慰劑對照雙盲double-dummy戒煙療效和安全性試驗。
力量足以得出優勢的電子香煙尼古丁在電子香煙沒有尼古丁和non-inferiority電子香煙的尼古丁而伐倫克林。
隨意使用模仿傳統香煙使用電子香煙。
隻有一個,固定劑量e-liquid尼古丁濃度和一個e-liquid味道。
嚴格的隨機對照試驗是在一個務實的優先考慮,日常生活審判,更容易展示令人信服的療效和安全性。
然而,這可以減少generalisability人口日常使用的結果。
介紹
煙草使用>全世界每年有500萬人死亡。在五個最大的死亡率的危險因素,它是一個最可預防的死因。1它降低了預期壽命15年。2 - 4煙草控製的實現策略,包括戒煙行為和藥物治療,避免800萬人過早死亡在美國1964年和2012年之間。5戒煙在40歲之前降低死亡的風險而繼續吸煙了90%。3
煙草使用在其可燃形式:香煙、小雪茄,管道,雪茄,水煙,或無煙煙草:口服鼻煙,鼻煙。使用最廣泛的形式是香煙。截至今天,替代尼古丁運載係統(and)如電子香煙(EC),尤爾的說法和heat-not-burn /加熱含有煙草煙草係統。使用這些and出於娛樂目的或意圖的戒煙。
在and,研究最多的是電子商務。然而今天,他們的利益/風險比作為戒煙的援助並不是建立信心。
電子商務是不同的電池驅動的設備產生氣溶膠。電池加熱電阻,允許aerosolisation液體的叫做“e-liquid”含有(丙二醇及/或甘油)濕潤以及口味和可能會或可能不會包含尼古丁。歐盟(EU)煙草產品指令限製20毫克/毫升的尼古丁含量;需要孩子和防篡改產品;需要健康警告,說明使用,性和毒性的信息出現在包裝;禁止宣傳元素包裝;要求所有物質包含在產品和信息產品的尼古丁含量上市。6
歐盟指令已經轉置在法國2016年5月19日。7
截至今天,ECs消費產品和銷售醫療體係之外。在法國,禁止藥店賣給他們。
暴露於吸煙致癌物質和毒素長期EC用戶大大低於在吸煙者或雙(EC +香煙)用戶和類似發現在長期尼古丁替代療法(NRT)用戶。8大量證據表明,在電子商務使用接觸潛在的有毒物質相比還是低可燃/傳統的吸煙。9
稱為上比第一代和第二代電子商務EC運送更多的尼古丁。靜脈血漿濃度尼古丁後65分鍾使用48.1 ng / mL的經驗和31.4 ng / mL天真的用戶和指靜脈血漿尼古丁濃度接近觀察與傳統香煙。9 - 12
我們所知,沒有發表的報告與EC動脈血漿濃度尼古丁或煙堿乙酰膽堿受體入住率在大腦中同時使用EC和尼古丁。
電子商務降低欲望/渴望吸煙和戒斷症狀,13 - 16成功戒煙的主要預測因子。
電子商務作為援助戒煙傳統香煙
觀察組提供了相互矛盾的結果作為一個援助戒煙17日至19日並進一步將不會提及。觀察性研究提供證據級別(由於各種原因)低於隨機、對照、雙盲試驗,因此結果很難比較充分。
兩個隨機試驗評估戒煙的電子商務20 21和兩個這兩個試驗的薈萃分析22日23日已經出版。Caponnetto等21(效率和安全性的電子香煙(輝煌)試驗)隨機300吸煙者,不打算退出分成3組:EC可支配裝有7.2毫克(n = 100), 5.4毫克(n = 100),沒有尼古丁(n = 100)。Intent-to-treat (ITT)分析的主要結果組間差異不顯著。布倫等20.(研究尼古丁戒煙用電子設備(提升)試驗)隨機吸煙者想戒煙:289年接收包含EC的尼古丁,295年獲得21尼古丁貼片和73毫克/ 24小時接受電子商務沒有尼古丁。墨盒的尼古丁EC包含10到16毫克尼古丁/毫升。治療持續時間是12周,主要的測量結果是連續禁欲在6個月後辭職日期定義為“自我節欲在整個隨訪期間,允許≤5香煙總計”和驗證在6個月的測量呼氣一氧化碳(CO) (< 10 ppm)。所有與會者都稱為一個戒煙熱線支持。主要的測量結果並沒有顯示出統計上的顯著差異:7.3%,5.8%,4.1%的尼古丁歐共體EC尼古丁貼片和安慰劑組,分別(ITT分析)。嚴重不良事件(SAE)在19.7%的參與者觀察尼古丁EC、11.3%的尼古丁貼片,EC安慰劑組為13.9%。
科克倫審查EC對戒煙和減少出版於2014年22在2016年和更新。23證據的質量(分級的建議評估、開發和評價(年級)係統)認定的證據低或非常低,因為低(n = 2)數量的試驗。這兩個試驗池的數據,作者報道相對危險度(RR)為2.29,95%可信區間1.05到4.96禁欲利率為6個月。相同的兩個試驗分析20 21沒有證實這些結果。17
最近主要隨機務實但開放試驗(2019年1月30日)發表。24吸煙者參加英國國家服務戒煙服務(n = 886)隨機接受NRT 3個月或者1個月歐共體包含18毫克/毫升的尼古丁的液體的原理製成的。兩種治療方法可以進一步在參與者的自由裁量權。持續禁欲1年的主要測量結果顯示18% EC和9.9%禁欲NRT組(RR: 1.82, 95% CI: 1.30 ~ 2.58)。呼吸節約更多的觀察比NRT EC組(5對1)。歐共體咳嗽和痰較低的發生率比NRT組。然而,沒有節約發生在手臂,被認為是相關研究治療。
有一種普遍的共識,即高質量、大規模的隨機研究是必要的。9 25當前的審判是為了滿足這一需求。
目標
主要目標
評估治療效果和安全性的EC戒煙的尼古丁。含有尼古丁的歐共體EC不含有尼古丁(安慰劑)和伐倫克林,作為參考藥物戒煙,會比較。
試驗設計
這將是一個隨機、安慰劑對照、多中心、雙盲、double-dummy,平行組,第三階段試驗類型。
包括參與者將被隨機分配到三組:
對照組:EC沒有尼古丁(ECwoN) +安慰劑伐倫克林的平板電腦:安慰劑條件。
實驗組:EC與尼古丁(ECwN) +安慰劑伐倫克林的平板電腦:ECwN條件。
參照群體:ECwoN +伐倫克林平板電腦:伐倫克林條件和一個隨機的比率:C = 1:3:3。
每個參與者將使用一個電子商務,每天兩次一次兩片。
設置
這國家的審判將包括學術和社區醫院的戒煙診所。12個研究地點和16個研究同意參與,致力於招募和後續吸煙者的審判。如果他們聯合調查者個人有資格成為一個醫生,在上癮和/或獲得研究生文憑與煙草相關的疾病。研究地點的列表可以從首席研究員獲得。
參與者
合格標準
入選標準
吸煙者吸煙香煙至少10 /天(工廠生產或壓縮)在過去的一年。
18 - 70歲。
想辭職,定義為視覺量表上的得分> 5從0(沒有動力)到10(極其動機)。
簽署書麵知情同意。
理解和說法語。
育齡婦女可以包含,如果它們使用一個有效的避孕方法:激素避孕或宮內節育器開始前至少1個月第一個研究訪問。
個人隸屬於一個健康保險係統。
先前的失敗NRT戒煙。
排除標準
任何不穩定的疾病狀態在過去3個月內由調查員定義為主要變化在最近的症狀或治療如心肌梗塞,不穩定心絞痛惡化,嚴重的心律失常,不穩定或不受控製的高血壓,最近中風,腦血管疾病,閉塞的外周動脈疾病,心髒衰竭,糖尿病、甲狀腺機能亢進、嗜鉻細胞瘤,嚴重肝功能不全,癲癇發作史,嚴重的抑鬱症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
任何危及生命的狀況與預期壽命的< 3個月。
酒精使用障礙定義為一個分數≥10酒精使用障礙識別測試問卷(審計)- c(見下文)。
濫用或非法毒品的依賴在過去6個月了病史。
經常使用煙草製品的香煙。
當前或之前(6個月)使用電子商務。
孕婦。
母乳喂養的女性。
成年人的保護。
現在或過去的3個月參與另一個介入調查。
現在或過去的3個月使用戒煙藥物如伐倫克林,安非他酮,nrt。
乳糖不耐受(安慰劑藥片含有乳糖)。
超敏反應的活性物質或任何輔料。
嚴重的腎功能衰竭。
病人和公眾參與
患者或公眾並沒有參與該協議的概念和寫作。研究結果將單獨傳播研究參與者如果要求。
幹預措施
臨床實驗的產品1:歐共體EC與尼古丁或安慰劑
電子商務中存在兩種形式:含有的尼古丁的液體的原理或不含有的尼古丁的液體的原理製成的。
在歐盟EC的尼古丁含量也各不相同在0和19.9毫克/毫升之間。第三代和第四代EC允許用戶改變電壓和氣流導致個性化尼古丁交付和劑量調整。
呼籲由電子商務企業應用程序已經啟動的讚助商在2017年和2018年兩次(2017年沒有候選人)。
這裏列出了一些主要的應用程序要求:
EC液體包含0和12毫克/毫升的尼古丁;
定期和報告控製尼古丁的液體濃度EC批次;
煙草的味道;
長保質期;
成分的詳細信息;
高純度尼古丁。
包裝將提供:主動或安慰劑瓶e-liquid蒙蔽,無法辨認的瓶子。每個盲盒包將包含十10毫升瓶e-liquids 1個月。
ECwN集團在最近的研究中,將使用EC液體包含12毫克/毫升的尼古丁。e-Liquids將被允許隨意使用,因為尼古丁交付可以根據用戶的需要,調整所有的參與者會調整他們的個人劑量尼古丁通過改變電壓的電子商務,通過改變粉撲頻率、膨脹體積和深度的吸入同樣正在做與傳統香煙(或使用)。最近的一篇論文飆升等26表明,在12個月期間EC用戶維護他們的尼古丁的攝入量,以唾液可替寧濃度,通過self-titration可能。
理由的尼古丁濃度
基於之前的研究,我們認為一個香煙包含大約1毫克的尼古丁,因此十香煙包含大約10毫克的尼古丁。27 28尼古丁的生物利用度,當吸入香煙煙霧是90% - -95%;的生物利用度,這是合理的尼古丁的氣溶膠由EC是較低的。在當前研究協議,使用e-liquid 12毫克/毫升的尼古丁可能,因此,相當於10香煙。隨機、安慰劑對照研究(nicotine-placebo:雙盲)對尼古丁貼片(開放標簽)中使用尼古丁EC臂10到16毫克/毫升e-liquid濃度。20.禁欲率之間沒有不同的EC與尼古丁與EC與安慰劑(雙盲比較)的主要測量結果。這是消極的結果是由於尼古丁的低生物利用度由歐共體使用可以追溯到2012年。最近的研究使用坦克係統電子商務提供等離子尼古丁濃度高於先前的研究使用EC 2012 - 2014。12
道金斯等29日評估6和24毫克/毫升濃度尼古丁e-liquid self-titration /自治製度設計。等離子體尼古丁濃度高的24毫克/毫升尼古丁液體比6毫克/毫升尼古丁液體。然而,減少對香煙的渴望和戒斷症狀相似。補償膨化發生6毫克/毫升的尼古丁濃度,吹號、粉撲持續時間和液體消耗高與低比液體高尼古丁濃度。沒有統計上顯著的差異條件在自我的渴望,戒斷症狀,滿意度,喉嚨或副作用(AEs)。然而,血液中尼古丁濃度高於60分鍾與24毫克/毫升比6毫克/毫升液體:43.57(標準差34.78),22.03(標準差16.19)ng / mL。因此,電子商務用戶補償低尼古丁液體濃度增加增加尼古丁攝入的地形特征。這個補償膨化與傳統香煙相似。
因此,我們可以得出這樣的結論:中間層濃度的尼古丁會優化:等離子尼古丁濃度足夠高導致減少足夠的渴望。選擇e-liquid 12毫克/毫升的濃度也需要考慮的標準劑量反應關係(6-12-24毫克/毫升)。
隻有一個味道將用於減少治療反應的變化根據喜歡的味道。我們選擇了金色所有吸煙者都能熟悉煙草香精,這是不太可能厭惡成人和最賣當啟動電子商務使用。
EC設備
迷你iStick工具包(20 W) Eleaf clearomiser: GS空氣M 1.5歐姆的電阻。保持致盲,clearomiser Pyrex窗口的灰色顏色不允許的顏色來區分e-liquid含有尼古丁。
液體的電子商務是由GAIATREND SARL製造(https://www.gaiatrend.fr/fr/)。
谘詢關於電子商務的使用
所有參與者將發表了一篇簡短的手冊和視頻專門為本研究開發的解釋電子商務的使用。每一次訪問太陽係時,參與者收到口頭谘詢關於電子商務的使用設備和相關設備處理歐共體回答他們的問題。在第一個調查人員調查人員培訓會議提供簡單的谘詢關於電子商務使用。
臨床實驗的產品2(參考藥物):伐倫克林0.50毫克和安慰劑
瓦倫尼克林,而不是NRT被選為本研究參考藥物,是因為:
伐倫克林與最高水平的禁欲率三個可用的戒煙藥物營銷授權(安非他酮,NRT,伐倫克林)30 31(但其療效相似(短效+長效)NRT相結合32)。因此,伐倫克林是一個更好的比較器的新治療幹預,我們的目標是證明治療效果達到最好的可用的單一藥物治療。
相同的安慰劑藥片對伐倫克林可以很容易地製造和安慰劑NRT形式都可用。NRT產品製造商沒有任何更多的相應安慰劑和製造相同的安慰劑由外部公司可能增加異卵安慰劑的可能性。此外,購買兩個相同的安慰劑以及活躍NRT的公司生產的產品沒有營銷許可證NRT可能會引入一個主要的不確定性通過提高問題:NRT產品是否有相同的生物利用度與原始,許可NRT產品?活躍的NRT產品的生物利用度的不確定性可能會影響試驗結果的有效性。
致盲的平板電腦由口服途徑更方便比致盲的NRT如皮膚貼片、牙齦、含片、吸入器或頰噴霧。
可能使用處方藥伐倫克林(戒必適)給出了0.5毫克capsular-shaped,兩麵凸的,白色薄膜衣片。平板電腦下舉行一個小玻璃瓶的56個平板電腦。
伐倫克林已經購買了輝瑞,法國。
輔料清單
核心平板電腦:纖維素,微晶,磷酸氫鈣無水,croscarmellose鈉矽,膠體無水,硬脂酸鎂。
塗膜:hypromellose二氧化鈦(E171)聚乙二醇三醋精。
安慰劑和活躍的平板電腦是嚴格相似。安慰劑藥片伐倫克林已經生產,包裝和標簽製藥分包商按照良好生產規範和責任和監督下的法國興業銀行des設備等的德桑特(AGEPS)。
劑量團伐倫克林/安慰劑是伐倫克林的專著:
第一天到第三天:早上一片0.5毫克/安慰劑。
第四天到7天:1片0.5毫克/安慰劑的早晨和晚上。
從第八天到年底治療:1毫克早上和晚上,兩個0.5毫克/安慰劑藥片早晚。平板電腦的數量每天可以修改自由裁量權的AEs的調查員如果更好的控製是必要的。
EC和平板電腦啟動目標辭職日期前1周(TQD)戒煙和TQD後隨訪3個月。
行為谘詢戒煙
短暫的行為戒煙谘詢的所有參與者管理訪問調查人員專門戒煙。它是基於國家戒煙指南。33
中斷或修改標準分配的幹預措施
任何參與者可以在任何時候退出參與這項研究,因為任何原因。
調查員可以結束一個主體參與研究影響參與者的安全或任何理由將參與者的最佳利益,但不是因為TQD後可從香煙。
在追蹤損失的情況下,研究者應該讓所有努力達到參與者和收集追蹤損失的原因和他/她的安全數據信息。
在懷孕的情況下,盡管強製避孕,參與者將退出試驗,之後直到交付。
病例報告形式必須列出各種原因終止參與研究:
不良事件/反應;
其他醫療問題;
參與者的個人原因;
明確的撤軍的同意。
如果一個參與者離開研究過早或撤回同意,任何日期之前收集的數據可以使用過早退出。
方法監測遵守治療
研究藥物依從性訪問1到5將評估問題:
你使用電子香煙嗎?
每一天
大約每隔一天
每周兩次
不到一周兩次。
你把你的平板電腦嗎?
每一天
大約每隔一天
每周兩次
不到一周兩次。
問責返回EC瓶和平板瓶將允許近似EC液體和平板電腦的使用。
想測試控製的有效性致盲
訪問2(星期4 TQD後,即治療5周後啟動),訪問5(第12周TQD後,即13周治療後啟動),想測試運行。它包括以下問題:
你認為你接受:
沒有尼古丁安慰劑平板電腦和電子商務?是/否
安慰劑藥片和EC尼古丁嗎?是/否
沒有尼古丁可能使用處方藥伐倫克林(戒必適)平板電腦和電子商務?是/否
伴隨的保健和幹預措施
所有先前介紹的藥物將被允許繼續。以下伴隨藥物/ NRT執照在法國,通過推斷含有尼古丁e-liquids根據法國毒品局的要求(ANSM)將禁止:茶堿、氯氮平、奧氮平、美沙酮、羅匹尼羅、製藥咖啡因戒煙時劑量(適應)。
截至今天,伐倫克林沒有已知的臨床意義上的藥物之間的相互作用。
我們所知,沒有可用的藥物相互作用信息電子商務有或沒有尼古丁。
NRT使用研究中是不允許的但是購買非處方不能控製了。在每個postquit天的訪問中,我們將檢查它的使用作為一個控製變量。肯定的答複會讓參與者NRT停止使用。如果他/她不遵守,參與者對不遵守這項協議將被排除在外。
主要的結果
持續吸煙禁欲率(汽車)(禁欲與傳統/可燃香煙)在過去4周(周9 - 12)的3個月的治療期。
定義:自我報告的前2周期間禁止吸煙和呼氣≤8 ppm。訪問4 TQD 10周後,也就是11周治療後開始在訪問5,第12周TQD之後,也就是說,13周後開始治療。
二次結果
安全性含有尼古丁的電子商務相對安慰劑,伐倫克林。
點患病率節欲:7天禁欲訪問1,2,3,6和14天的禁欲訪問4和5(參見下麵的時間表)與呼氣公司≤8 ppm。
TQD後複發時間吸煙。
汽車經尿新煙堿濃度≤3 ng / mL。
每天香煙消費變化與基線的尊重。
對香煙的渴望變化由法國12項吸煙欲望問卷評估34尊重的基線。
戒斷症狀的變化修改明尼蘇達州尼古丁戒斷症狀量表35尊重的基線。
控製變量
在每一次訪問記錄研究藥物治療依從性。
基線水平的煙草依賴。
尿假木賊堿濃度、anatabine(隻在煙草生物堿發現,控製吸煙)和可替寧(主要代謝物的尼古丁,尼古丁攝入控製)在訪問4和5。36分析實驗室:瑞士興奮劑實驗室分析,Epalinges,瑞士。
“猜測試”的結果,也就是說,正確識別治療的參與者。
參與者的時間表
隨機訪問=訪問0−配藥的治療。
治療開始後7天內隨機。
TQD應該發生隨機化後7至15天,治療7天後攝入量(圖1)。
ECSMOKE試驗大綱。
第一個post-TQD訪問(參觀1)是在TQD後第2周,治療3周後啟動。
訪問2是TQD後4周,治療5周後啟動。
8周後訪問3是TQD之後,也就是說,9周後開始治療。
TQD訪問4是在10周後,也就是11周治療後啟動。
訪問TQD 5是在12周後,治療開始後,13周。
TQD訪問6是在24周後,也就是25周治療後啟動。
評估在訪問0
人口特征
年齡
性別
專業的情況
工作/家庭主婦/失業/學生/退休
教育水平:7歲後數年
婚姻狀況
同居/結婚/分離/離婚/單/喪偶
家庭年收入(€)
< 001 - 100 000 000/12 001 - 30 000/30 / > 100 000
自我報告的民族起源
歐洲/非洲/亞洲/其他。
既往史:
任何不穩定的疾病狀況在過去的3個月內由調查員定義為主要症狀的變化或治療。
任何危及生命的狀況與預期壽命的< 3個月。
酒精使用障礙定義為一個分數≥10 AUDIT-C問卷。
濫用或非法毒品的依賴在過去3個月披露的病史。
經常使用煙草製品的香煙。
當前或之前(6個月)使用電子商務。
孕婦。
母乳喂養的女性。
現在或過去的3個月參與另一個介入調查。
現在或過去(3個月)使用戒煙藥物如伐倫克林,安非他酮,尼古丁替代療法。
乳糖不耐受(安慰劑藥片含有乳糖)。
超敏反應的活性物質或任何輔料。
嚴重的腎功能衰竭。
前的心理健康曆史(beplay体育相关新闻在過去的6個月):
治療抑鬱症。
治療精神病。
治療雙相情感障礙。
治療物質使用障礙。
大麻、酒精、可卡因、阿片樣物質,精神興奮藥使用。
治療由NRT戒煙,伐倫克林,安非他酮。
現在,過去6個月,病史:
心血管疾病(是/否);穩定的治療:是的/不。
心肌梗死/不穩定心絞痛(是/否);穩定的治療:是的/不。
動脈高血壓(是/否);穩定的治療:是的/不。
惡性腫瘤疾病(是/否);穩定的治療:是的/不。
肺疾病(COPD)(是/否);穩定的治療:是的/不。
慢性阻塞性肺病(是/否);穩定的治療:是的/不。
1型或2型糖尿病(是/否);穩定的治療:是的/不。
其他(yes / no);穩定的治療:是的/不。
現在,過去6個月,心理健康曆史:beplay体育相关新闻
治療抑鬱症(是/否);穩定的治療:是的/不。
治療精神病(是/否);穩定的治療:是的/不。
治療雙相情感障礙(是/否);穩定的治療:是的/不。
治療物質使用障礙(yes / no)。
大麻、酒精、可卡因、阿片樣物質,精神興奮藥使用障礙排除(如果有的話)。
治療由NRT戒煙,伐倫克林,安非他酮(如果任何排斥)。
吸煙的特征
第一支煙的年齡(年)。
經常吸煙年齡(年)。
多次嚐試戒煙。
持續時間最長的禁欲。
Fagerstrom測試得分對香煙的依賴。
配偶/伴侶吸煙(yes / no)。
其他吸煙者的家庭(yes / no)。
二手煙暴露在家裏/工作/休閑(yes / no)。
當前的自述每天抽煙的數量。
臨床措施
物質使用
大麻的使用在過去的30天。
酒精使用。
審計將被用來屏幕酒精問題。它被認為是最有效的工具識別高危個體,危險或有害飲酒。37它的靈敏度範圍從51%到97%,特異性根據係統回顧從78%降至96%。38籠式問卷相應的值39是:43% - -94%和70% - -97%。
簡短的法國語言形式,AUDIT-C問卷將作為法國最近推薦的指南。40
樣本大小
根據鷹研究30.隨著n = 8144吸煙者,百分之節製的主要功效criterion-similar用於目前的研究是33.5%。以這個比例為參考,或= 1/0.60 = 1.664和80%的力量我們需要至少272名參與者在每個伐倫克林(參考)和ECwN組。41我們將隨機選擇組ECwoN三分之一的參與者,這是91吸煙者。這些數字將允許顯示顯著區別伐倫克林和ECwNα= 0.05。需要隨機總數,因此,2×272 + 91 = 635煙民。考慮到失訪,我們隨機選擇的計劃至少650煙民:280每個ECwN,伐倫克林胳膊和90年(圓形)ECwoN手臂。
理由隻能隨機選擇90名參與者在placebo-placebo條件(ECwoN)
主要研究的問題是ECwN的優越性和伐倫克林(參考)之間的non-inferiority測試證明這些組包括280名參與者/組。
如果非重大優勢測試,我們建議改用non-inferiority測試。
我們得出結論non-inferiority如果:
ECwN非劣瓦倫尼克林;
ECwN優於ECwoN;
伐倫克林優於ECwoN。
因此,比較涉及ECwoN將運行後的對比ECwN和伐倫克林。
我們認為以下每分錢節欲:p(伐倫克林)= 33.5%,p (ECwoN) = 15%。因此,與280名參與者伐倫克林ECwoN組的90名參與者,我們將有足夠的力量來得出結論。
決策規則
我們會得出這樣的結論:ECwN優於伐倫克林如果雙尾優勢測試主要在5%的測量結果(百分比節製(p))將是有意義的,例如p (ECwN) > p(伐倫克林)。
這個測試顯示p值> 0.05,我們將切換到non-inferiority。我們會得出這樣的結論:ECwN非劣伐倫克林如果:
雙尾優勢測試與5%的水平;
的考驗non-inferiority單側5%δ= 5%是至關重要的;
的雙尾優勢測試p (ECwN)與p (ECwoN)是有意義的為5%;
的雙尾優勢測試p(伐倫克林)與p (ECwoN)是有意義的為5%。
在任何情況下,我們將得出結論,ECwN優於ECwoN,如果測試的優越性在5%(雙尾)是重要的如p (ECwN) > p (ECwoN)。
皮爾森的雙尾Χ2測試5%將用於測試的優勢。Dunnet和紳士Χ2測試在5%,單側,將用於測試non-inferiority。42
一些模擬
如果p(伐倫克林)= 33.5%,p (ECwN) = 33.5%, p (ECwoN) = 15%
伐倫克林ECwN優越的概率是2.5%;
伐倫克林ECwN是非劣的概率是31.5%;
伐倫克林ECwN優越的概率是2.5% + 31.5% = 34%;
ECwoN ECwN優越的概率是95%。
如果p(伐倫克林)= 33.5%,p (ECwN) = 40%, p (ECwoN) = 15%
伐倫克林ECwN優越的概率是33.6%;
伐倫克林ECwN是非劣的概率是52.7%;
伐倫克林ECwN優越的概率是33.6% + 52.7% = 86.3%;
ECwoN ECwN優越的概率是99.8%。
如果p(伐倫克林)= 33.5%,p (ECwN) = 45%, p (ECwoN) = 15%
伐倫克林ECwN優越的概率是80.1%;
伐倫克林ECwN是非劣的概率是19%;
伐倫克林ECwN優越的概率是80.1% + 19.0% = 99.1%;
ECwoN ECwN優越的概率是99.9%。
禁欲的估計率40%左右的兩個積極的治療和禁欲率15%安慰劑條件似乎是合理的和臨床意義。
沒有理由先運行一個全球的比較。ECwN手臂比伐倫克林的胳膊,我們主要研究問題或回答ECwN非劣到伐倫克林的胳膊,所以很有必要對ECwoN運行兩個獨立的比較(即ECwN反對ECwoN;伐倫克林ECwoN)。
招聘
招聘當地直接由中心(a)或中央集權(b)使用一個web頁麵和集中的一些具體的電話號碼和電子郵件地址。
吸煙者打算戒煙在藥店招募廣告,醫生的辦公室位於每個調查員的排水區中心,由當地報紙和在公共場所中心的醫療設施。
候選人參與研究的網站,可以注冊的唯一的電子郵件地址和電話號碼。登記是緊隨其後的是一個電話篩選之前調度研究中心。
隻有一個人的家庭將招募。
分配的幹預和致盲
確保分配隱藏,電腦隨機列表(分配比例:1:3:3)涉及塊,按年齡分層(< 45 vs≥45年)和中心,將準備和保存蒙蔽所有參與者的審判。列表隨機納入電子病例報告形式(eCRF)和治療號碼是自動完成隨機訪問。隨機、電腦分配序列是由統計學家的臨床ResearchResearch單位Pitie弗爾查爾斯Foix。
隨機列表保存在一個安全的地方的讚助商和隨機副本代碼分別保持在費爾南德•維達爾的毒藥中心醫院,SAE的巴黎,以防迫使參與者開放的組分配(見下文)。調查人員,協調中心的成員,醫院藥劑師和讚助的臨床研究助理負責監控會失明。
炫目的方法和措施來保護致盲
瓦倫尼克林和安慰劑管理是不可辨認的平板電腦。
因為尼古丁的解決方案往往成為黃色隨著時間的推移,下列規定使EC液體不可辨認了:
EC的液體將交付給參與者在白色的,不透明的瓶10毫升的專門研究生產。尼古丁和不含有尼古丁的液體將煙草味道和氣味(金發煙草)。EC的clearomiser Pyrex牆將透明但灰色顏色允許用戶看到液體的水平而不是它的顏色。
截斷符號程序
截斷符號是讚助商的決定。然而,調查醫生可能請求無效符號如果他/她認為基本在參與者的興趣/保健。
數據收集和管理
通過研究eCRF數據將被收集。數據輸入電子媒體通過web瀏覽器上進行的研究。源文檔是任何原始文檔或項目,證明了存在或精度試驗期間記錄的數據點或事實。源文檔是由研究者或醫院的醫院病曆、法定段。期間和之後的臨床研究中,所有收集的數據對研究參與者和發送到讚助的調查人員(或任何其他專業合作者)將匿名。yann padova,法國數據保護機構實現了“Methodologie de參考”(mr - 001)根據第五十四條的規定,5款沒有修改法律。78 - 1978年1月17日6。讚助商,援助publique-Hopitaux巴黎簽署了承諾遵守它。
數據分析
數量報分析
ITT功效分析將包括所有參與者隨機和收到至少一個劑量的治療研究。
安全的人口:所有參與者隨機和收到至少一個劑量的治療研究。
全分析集人口:所有參與者隨機和收到至少一個劑量的研究治療那些沒有數據postrandomisation除外。
按方案人口:所有的參與者都跟著到第12周,主要功效為誰標準(汽車9 - 12周)是可用的,誰接受了至少一個劑量的治療。
缺失數據的處理
小姐參觀學員將獲得至少兩個電話提醒。
錯過了中止訪問不是標準。所有參與者將強烈建議在審判結束的研究是25周。
吸煙(失效:一些泡芙或複發:複發常規傳統香煙消費)將不會停止的原因。
主要分析
我們想要展示的效果ECwN伐倫克林。為此,我們將比較成功的百分比(汽車)與雙尾Χ兩臂之間2測試。如果這個測試是不顯著(p > 5%),我們將執行一個non-inferiority測試(開關)ECwN在伐倫克林單方麵Dunnet和紳士測試為5%和Δnon-inferiority綁定l= 5%。
與non-inferiority並行測試中,我們將執行兩次測試的優勢,一個比較ECwN ECwoN一方麵,和一個比較伐倫克林和ECwoN另一方麵確保non-inferiority並非通過缺乏功效ECwN和伐倫克林武器。因此,如果non-inferiority non-inferiority將實現測試是重要的以及上述兩個優勢測試。
對於優勢測試,分析將集中在ITT人口和人口將在每個協議確認。non-inferiority測試將在按方案完成人口和人口將確認在ITT在“決策規則”(見細節部分)。
二次分析
之間存在著比較ECwN和伐倫克林武器但可以做三個治療之間的武器。Χ定性變量將被分析2測試。定量變量將與學生的學習任務(或非參數測試)。審查的變量,比如時間複發將分析日誌等級測試。
這三個測試將全麵物流模型,方差分析或Cox模型如果足夠了。變量收集在不同的訪問將在縱向分析,線性或物流隨機效應模型。同樣,絕對變化或相對變異可以用線性模型研究也用隨機效應。
失蹤的次要終點將估算ITT和按方案數量。主要終點是由多個歸責方法估算。其他標準不會估算,因為大多數的這些標準將在縱向分析分析。我們將進行靈敏度分析,重新運行的人口分析對象的主要終點是non-missing。
監控
臨床研究協會(耐腐蝕合金)任命的讚助商負責研究的正確運行,收集,記錄,記錄和報告所有手寫的數據,按照標準操作程序應用在集成de矯揉造作的倩碧et d 'Innovation (DRCI)和按照良好的臨床實踐以及法律和監管要求。
研究員和研究員的團隊的成員同意讓自己在常規質量控製CRA的到訪。在這些訪問,將審查以下元素:
書麵同意;
按照研究方案及其程序;
收集的數據的質量情況報告形式:準確性、缺失的數據,數據的一致性與“源”文件(醫療文件,任命書籍、實驗室結果的原始副本,等);
管理使用的治療方法。
安全評估
安全將會評估每一次訪問太陽係時,在治療期間。然而,安全評估也將在訪問6(的研究),即使沒有不良事件/反應曾被報道。理性:一個不能排除發生不良事件/反應甚至3個月後停止研究藥物。
安全的結束點
AE診斷/描述;
AE啟動和停止時的日期;
常見的術語標準AdverseAdverse事件等級最大強度(https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf)
AE是否嚴重;
為什麼SAE是認真的(如住院);
調查員因果關係評價對臨床實驗的產品(是或否);
采取行動對臨床實驗的產品;
結果。
預期的測量方法和時間表,收集和分析端點安全
安全性和耐受性記錄如下:
AEs將記錄在病例報告的不良事件的一部分。
AEs宣言的參與者將隨時收集每一次訪問太陽係時,或當參與者與他/她的研究者建立了聯係。調查人員報告讚助商參與者的聲明和/或檢查的結果與任何不良反應/事件及其嚴重程度和可歸咎估計。數據安全監測委員會(DSMB)將監控安全數據,避免繼續試驗,如果估計風險盛行的好處。
記錄和報告不良事件
定義
不良事件
任何不利醫學發生審判主題,不一定有因果關係的臨床試驗或臨床實驗的產品。43
臨床實驗的藥品不良反應
任何AE發生在審判主題,有因果關係與臨床試驗或臨床實驗的藥用產品。
SAE或反應
任何AE或在任何劑量的藥物反應,導致死亡,威脅生命的研究課題,需要住院治療或延長住院治療,會導致嚴重或長期殘疾或障礙或導致先天性異常或畸形。
意想不到的臨床實驗的藥品不良反應
對產品的任何不良反應,其性質、嚴重程度、頻率或結果是不符合描述的安全信息參考安全信息(產品特征的總結,或調查員的小冊子如果產品沒有授權)。
出現安全問題
任何新的安全信息,可能導致重新評估的風險/效益比試驗或臨床實驗的藥品,臨床實驗的藥品使用的修改,進行臨床試驗或者臨床試驗文檔,或中止、中斷或修改協議的臨床試驗或其他類似的試驗。
例子:
任何臨床的頻率顯著增加預期的嚴重不良反應。
疑似意想不到的嚴重不良反應患者終止他們的參與臨床試驗,由調查員通知讚助商一起跟蹤報告。
任何新的安全問題有關的臨床試驗或者臨床實驗的藥用產品的發展,這可能影響受試者的安全。
建議從DSMB可能影響受試者的安全。
任何可疑意想不到的嚴重不良反應報告的另一個讚助商的讚助試驗進行了在不同的國家但涉及相同的藥物治療。
數據安全監測委員會
DSMB被設置為這個試驗。它的主要任務是作為安全數據監測委員會。讚助商負責證明創建DSMB主管機關(ANSM)和倫理委員會(CPP)。
DSMB的初步會議發生在2017年12月12日,在協議提交(ANSM)衛生主管部門和倫理委員會(CPP)。DSMB的操作方法和會議安排已經定義在這第一次會議。所有任務以及精確的操作方法,介紹了DSMB DSMB憲章的研究。
DSMB的成員有:
Eric Bellissant公關、總統、臨床藥理學家公共衛生和社會醫學專業知識,雷恩大學醫療中心,法國雷恩。
公關。丹尼爾·托馬斯,心髒病,以前的心內科Hopitaux大學醫療- salpetriere,巴黎,法國。
公關勞倫斯•Galanti醫生,戒煙專家,楚Mont-Godinne,比利時。
關於DSMB一般信息:
DSMB提出建議關於延續的讚助商,修改或終止研究。建議DSMB可以是:
繼續研究未進行任何修改;
繼續研究與修改協議和/或對象的監控;
暫時停止夾雜物;
永久終止研究的安全數據:嚴重不良事件或反應。
道德和傳播
潛在的參與者獲得反映之間的1周時間內當主體收到的信息和他或她的時候簽署了同意書。之前獲得知情同意包含由調查員要求醫生在這種類型的研究中,法國規定。可用的形式是在法國的請求。
人負責臨床研究的質量控製44采取一切必要的預防措施,以確保信息的機密性有關藥品臨床實驗,研究參與者,特別是參與者的身份和獲得的結果。這些人,以及調查人員,遵守職業保密。45 46
期間和之後的臨床研究中,所有收集的數據對研究參與者和發送到讚助的調查人員(或任何其他專業合作者)將匿名。
首席研究員,團結de矯揉造作的倩碧(臨床研究單位)和讚助商將獲得最終的實驗數據集沒有限製。
調查人員將試驗結果傳達給參與者,衛生部門,衛生保健專業人士、公眾和其他相關組織沒有任何出版的限製。巴黎的服務Presse援助publique-Hopitaux將幫助準備一個傳播計劃,確保結果是對公眾開放。
主要作者資格發表在醫學期刊將遵循國際醫學期刊編輯委員會的標準。47
確認
作者要感謝Ramdane Slimi, Alexis Caloc Caroline大多Chrystelle Frappesauce-Hereng為他們幫助把協議的不同部分組合在一起的。
引用
腳注
貢獻者概念和設計:IB, BD。起草的手稿:IB。關鍵的修訂手稿的重要知識內容:BD,提單,YDR,英國《金融時報》,摩根大通,EL。行政、技術、材料支持:提單,摩根大通,EL。
資金這項工作是支持的項目醫院矯揉造作的倩碧(PHRC) 2015年國家:AOM15002、衛生部、法國
相互競爭的利益IB報道偶爾謝禮輝瑞在過去的3年谘詢和報告會議。英尺- salpetriere的臨床研究單位負責人和查爾斯Foix醫院和學部援助中心Publique Hopitaux巴黎,獲得研究經費,補貼和費用從大量製藥公司的顧問活動,而貢獻了不加選擇地員工的工資。她沒有收到任何個人報酬從這些公司。
倫理批準倫理委員會(拉西德保護des人,CPP)西部省II-Angers,法國,2018年4月17日批準該協議。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
病人同意出版不是必需的。