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摘要
目標對於已知的2型糖尿病(DM)，在沒有胰島素治療的情況下，新近開始全身糖皮質激素治療的患者，最有效的血糖控製藥物幹預是什麼?
設計我們進行了係統的文獻綜述。
數據源我們搜索了MEDLINE、Embase和Cochrane圖書館數據庫和穀歌，查找2002年至2018年7月的文章。
合格標準我們結合了與糖尿病(患者，>16歲)、全身糖皮質激素、血糖控製、隨機對照試驗(rct)和觀察性研究相關的搜索詞。
數據提取與合成我們篩選和評估文章，提取數據，評估偏差風險和證據質量根據分級推薦評估，發展和評估指南。
結果2365篇文章中有8篇符合全部合格標準。基礎-胰島素(BBI)策略對接受全身糖皮質激素治療的患者相對有效，但血糖控製不足，取決於一天中的時間。BBI策略與長效胰島素和中性蛋白Hagedorn作為基礎胰島素提供了類似的整體血糖控製。在標準BBI中加入各種胰島素策略的結果是混雜的。作為附加胰島素的中間作用胰島素(IMI)沒有明顯的益處，滑動胰島素控製血糖低於BBI或IMI。沒有研究表明預見性或代償性胰島素調節對血糖控製更好。
結論缺乏適當設計的隨機對照試驗和觀察性研究、幹預措施的異質性、目標血糖水平和血糖監測、糖尿病亞組控製不良和證據質量較低至中等，使得很難確定血糖控製和胰島素管理的最佳藥物幹預措施。就連廣泛推薦的BBI方案作為糖皮質激素糖尿病患者的強化胰島素治療也沒有定論。需要從DM表型、環境和治療方法明確的研究中獲得高質量的證據，以確定控製血糖的最佳藥物幹預。
PROSPERO注冊號CRD42015024739。
- 2型糖尿病
- 高血糖症
- 糖皮質激素治療
- 那些潛在的代理
- 一組胰島素
- BBI
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
統計數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
係統回顧和廣泛的文獻檢索，為2型糖尿病(DM)管理中一個非常常見但尚未解決的日常問題提供全麵的數據。
研究人群和幹預措施之間缺乏可比性，證據質量低至中等，因此無法對特定胰島素方案進行充分定量分析和提供正式建議。
關於控製血糖的最佳藥物幹預的確切結論有待於對明確的DM表型、設置和治療的充分力量、質量和測試的研究。
簡介
全球成人2型糖尿病(DM)患病率自1980年以來翻了一番，2014年達到8.5%。1雖然近年來相對穩定，但糖尿病住院患者的患病率為25%-40%。2 3類固醇治療在糖尿病患者中很常見。4個5然而，類固醇是引起藥物性高血糖的主要原因6由於它們的作用增加基礎內源性葡萄糖的產生和降低胰島素敏感性。7號到9號接受大劑量類固醇治療的患者中有一半以上發生高血糖。10值得注意的是，類固醇會加重已存在糖尿病的患者的高血糖11日12並增加這些病人並發症的可能性，住院時間和死亡率。十三至十八3
在接受糖皮質激素治療的糖尿病患者中，檢測和積極處理高血糖的重要性已得到承認。13 19 20然而，目前的管理策略並不理想，13日21現有的有限證據並不能充分告知醫生。6由於給藥糖皮質激素的種類和劑量以及不同係統性糖皮質激素的效力(和作用時間)差異很大，這一點就顯得尤為重要。22 - 24短療程的類固醇可能導致短時間的高血糖，不需要進一步幹預，盡管高血糖和其他副作用可以發生在大劑量。25然而，長期服用高劑量類固醇可導致症狀性高血糖。26日27日因此，控製血糖的最佳治療策略是至關重要的。
本研究的目的是對飲食或口服降糖藥(OHA)和新開始的糖皮質激素治療的2型糖尿病患者的血糖控製治療策略進行係統綜述。具體來說，我們試圖確定最有效的藥物幹預血糖控製。我們還評估了血糖水平(BGL)超過正常上限時(代償性治療調整)，胰島素與糖皮質激素同時啟動(預期治療調整)或胰島素延遲啟動(代償性治療調整)是否更有效。
方法
協議和注冊
審查方法和資格標準提前指定，記錄在研究方案中，於2016年5月31日在國際前瞻性係統綜述注冊中心在線注冊，並記錄在係統綜述和meta分析首選報告項目聲明中。28我們於2016年10月21日更新了該議定書一次，以擴大納入標準。
合格標準
對於合格性，我們遵循患者、幹預、比較、結果和設置(PICOS)標準。28病人:我們納入了非危重症(非重症監護病房)住院或門診(>16歲)的2型糖尿病患者，他們采用飲食或OHA(即，雙胍、格列酮、格列汀、磺酰脲類、格列內酯、腸促胰島素或格列酮)治療，並開始每日一次或多次口服或靜脈注射糖皮質激素治療(即，氫化可的鬆、強的鬆、強的鬆、甲強的鬆、地塞米鬆、倍他米鬆或氟羅德可的鬆)，而不考慮適應症。幹預措施:這些文章和研究必須針對血糖控製的具體治療幹預措施，包括，例如，停止常規的糖尿病藥物治療和開始胰島素治療。比較:我們將所有類型的研究人群與(1)沒有糖尿病，(2)沒有糖皮質激素治療，(3)調整了OHA，或(4)不同胰島素治療的人群進行比較。結果:我們接受反映血糖控製的結果，即超出目標血糖範圍的時間、平均BGL、低血糖或高血糖發作和每日胰島素劑量。設置:我們包括隨機對照試驗(rct)和觀察性研究，即隊列研究、病例對照研究或橫斷麵研究，沒有對語言、原產國或出版物類型施加任何限製。我們排除了給編輯的信件和會議摘要。我們還谘詢了指南、評論和專家意見。我們隻考慮了2002年以後發表的論文，因為後來引入了長效胰島素;目前，長效胰島素是治療胰島素依賴型糖尿病的重要組成部分。
搜索策略
我們根據以下數據庫中DM和糖皮質激素相關的搜索詞確定文章:使用OVID、Embase和Cochrane圖書館電子數據庫(在線補充表1)．聯合使用這些數據庫(PubMed、MEDLINE、Embase和Cochrane)可覆蓋97%的可用出版物。29為了進一步提高覆蓋率，我們還進行了穀歌搜索，以檢索專門針對pdf文件的灰色文獻。搜索於2016年7月8日進行，於2018年7月2日更新。
研究選擇
MT和SKR根據“接受糖皮質激素治療的已有糖尿病的成年人”的選擇標準，通過研究標題和摘要，獨立篩選了100篇論文的樣本。如果沒有摘要，但標題似乎相關，則MT和SKR審查全文。其中一個摘要是從日語翻譯過來的。
然後MT和SKR對前100篇論文進行評估，為後續所有論文的一致篩選奠定基礎。MT對所有論文進行了篩選，SKR對所有文章中隨機抽取10%進行了獨立的雙重篩選。所有的文章都被分到三個符合條件的組:“是”、“不是”和“可能”。MT和SKR在一次共識會議上，在全文審查後，討論了“可能”組的資格。對符合條件的文章的初步審查顯示，有必要修改納入標準“≥20 mg/天的強的鬆龍等量≥5天”為“中劑量或高劑量糖皮質激素治療”，因為大量文章沒有明確規定糖皮質激素的確切劑量。
考慮到PICOS標準，MT和SRK獨立地對所有符合納入條件的論文進行了全文審查。審稿人之間的分歧通過協商一致解決。最後，對所有入選文章的參考文獻列表進行篩選，以尋找其他符合條件的論文、指南和綜述文章。
數據提取和質量評估
我們從納入的文章中提取了以下數據:研究人口、參與者和年齡。然後，我們評估了糖皮質激素治療的適應症、劑量和持續時間、目標血糖、胰島素策略、OHA中斷的處理、劑量的繼續或調整以及達到目標血糖範圍的時間、平均BGL、低血糖和高血糖發作和胰島素需要量等預後指標。MT和SKR之間討論並解決了不同的評估。
我們使用了Cochrane偏倚風險工具30.評估rct中的偏倚風險，並應用觀察性研究的建議分級評估、發展和評價(GRADE)指南的關鍵標準來評估非隨機化研究的方法學質量。31使用GRADE標準評估證據的總體質量。32
數據合成
我們對隨機對照試驗和觀察性研究進行了描述性分析。這是因為納入文章的研究設計缺乏一致性，妨礙了元分析的表現。對納入的文章進行了詳細的評價和比較，並總結了研究結果。
患者或公眾參與
患者和公眾都沒有直接參與研究問題的製定，結果測量的選擇，研究的設計和實施，或結果的解釋。
結果
研究包含
我們最初的搜索產生了3521篇文章。刪除重複條目後，共有2365篇文章。其中37個有資格進行全文審查。8篇文章符合完全合格標準，即4項隨機對照試驗33-36開放標簽和平行組設計，一個隨機對照試驗開放標簽和交叉設計37還有三個觀察性研究38-40采用回顧性隊列設計(圖1而且表1)．
研究選擇流程圖。PICOS，患者，幹預措施，比較，結果和設置。
這八篇文章報道的研究共包括481人，343/481人糖尿病和138/481人糖皮質激素誘導的高血糖。一項研究包括1型和2型糖尿病患者，但沒有將這一區別考慮到結果。33481人中至少有85人以前接受過胰島素治療;有三項研究沒有提供這方麵的資料。33 34 39七項研究隻包括住院患者，33-36 38-40其中一項研究包括住院患者和門診患者。37每天4次，通過連續血糖監測或使用所有可用的毛細血管血糖和血清血糖讀數(表2)．所有研究的BGL上限均為10 mmol/L。除兩項研究為5.6 mmol/L外，其餘研究的BGL下限均為3.9-4.5 mmol/L33個40（表2)．根據特定的研究方案，如果BGL超出目標血糖範圍，則應用胰島素劑量調整。
在六項研究中，作者用甘精胰島素作為基礎胰島素的基礎胰島素方案治療對照組，33-36 38 39在一項使用每日兩次地特胰島素的BBI方案的研究中，40還有一項研究使用了滑標胰島素(SSI)和已有的糖尿病藥物。37引人注目的是，實驗組的治療幹預措施存在很大差異。一項研究比較了BBI方案對未使用潑尼鬆龍的2型糖尿病患者和使用潑尼鬆龍治療的患者的血糖控製。38另一項研究比較了BBI方案和SSI方案的血糖控製。40一項研究比較了在常規糖尿病藥物治療中添加SSI和添加中間作用胰島素(IMI)。37三項研究比較了BBI方案與長效胰島素與BBI方案與中間作用中性蛋白Hagedorn (NPH)胰島素，35 36 39但在其中一項研究中，NPH被分三次等量服用。36一項研究比較了BBI方案與長效胰島素與添加NPH胰島素的相同方案。34最後，最新的研究增加了與糖皮質激素的血糖特征相匹配的胰島素類型。33rct研究設計的這種分歧排除了清晰和連貫的定量meta分析。
接受全身糖皮質激素治療的患者的BBI策略
兩項觀察性研究38 40報告BBI在接受糖皮質激素治療的2型糖尿病患者中更占優勢。41 42Gosmanov等40發現2型糖尿病患者在地塞米鬆治療3天(針對血液係統惡性腫瘤)中，SSI治療比BBI治療更容易發生高血糖事件(表2)．SSI組的日均血糖顯著高於SSI組(p<0.001)，平均胰島素需要量顯著低於SSI組(p<0.001)。兩組均未發生低血糖事件，但3/28 (11%)SSI患者因高血糖事件被轉至重症監護室。
伯特等38研究了BBI方案對住院的2型糖尿病患者的有效性，患者在早晨接受強的鬆龍治療，以治療急症，與未接受糖皮質激素治療的患者進行了比較。每日計算劑量的一半在21:00以長效甘精胰島素的形式給予，另一半為丸劑，平均分成三餐劑量的速效胰島素，必要時附加矯正胰島素。潑尼鬆龍組的平均每日血糖值顯著高於對照組(p<0.001) (表2)．更具體地說，BGL在17:00和21:00顯著升高，但在07:00和12:00不顯著升高。此外，潑尼鬆龍治療組每日胰島素劑量顯著高於對照組，特別是在12:00和17:00。因此，BBI治療不能充分控製血糖，尤其是在下午和晚上。
長效胰島素BBI方案與NPH作為基礎胰島素的比較
兩個相關的35 36一項觀察性研究39比較了在BBI方案中NPH胰島素與長效甘精胰島素對中劑量至高劑量糖皮質激素治療的住院患者BGL的控製效果。36 39這些研究在設計上有很大的不同(表1)．Radhakutty等35包括有或沒有2型糖尿病的人，他們用單劑量糖皮質激素治療呼吸係統疾病或痛風。對照組於07:00給予甘精胰島素，實驗組於07:00給予NPH。Ruiz de Adana等36研究了因呼吸係統疾病而每天服用多劑量糖皮質激素的2型糖尿病患者。甘精胰島素組在09:00接受基礎胰島素一劑，NPH組在早餐、午餐和晚餐前接受三次等量的基礎胰島素。Dhital等39回顧性研究了接受強的鬆治療的成人，這些成人同時接受BBI方案和甘精胰島素或NPH。值得注意的是，目標血糖範圍、應用時間和基礎胰島素的劑量在這裏沒有標明，沒有基礎2型糖尿病的高血糖患者也包括在內。
所有三項研究都顯示，與基礎胰島素相比，NPH或甘精胰島素對整體血糖的控製效果相似。35 36 39更具體地說，每日平均血糖值和每日輕度低血糖發作次數相似(表2)．值得注意的是，在Ruiz de Adana的研究中，NPH組有2人出現嚴重低血糖(BGL <2.22 mmol/L)et al。36隻有Dhital等39發現NPH組的每日胰島素需求量明顯較低。
在已有的糖尿病藥物中加入胰島素
傑拉德等37比較SSI胰島素與IMI胰島素在糖尿病控製藥物中的添加情況。胰島素的類型沒有進一步的定義。其中一半人之前接受過胰島素治療。IMI的加入顯著延長了目標血糖範圍的時間(p<0.001)和降低了平均每日血糖(p<0.05)。這與IMI組胰島素需求增加有關。值得注意的是，兩組的平均每日體重(SSI 13.5±2.8,IMI 12.4±2.9)均高於其他所有研究(表2)．
兩項隨機對照試驗將胰島素添加到現有的BBI方案中，研究對象為2型糖尿病患者或非2型糖尿病患者33 34（表1)．Grommesh等34研究了在BBI方案中加入NPH胰島素和糖皮質激素。NPH給藥算法基於糖皮質激素類型、劑量和已存在的DM診斷。研究表明，這對血糖控製、平均每日總胰島素劑量或低血糖和高血糖沒有好處。表2)．同樣，Lakhani的隨機對照試驗等33研究了在BBI方案中加入所謂的“矯正胰島素”和糖皮質激素。矯正型胰島素的類型與所給糖皮質激素類型的血糖狀況相匹配，例如，用NPH胰島素治療強的鬆或用甘精胰島素治療地塞米鬆。33矯正胰島素顯著改善了“餐前血糖目標區間”(定義為5.6-10 mmol/L (p=0.002)和平均每日血糖值(p=0.0001)，但沒有改善“睡前血糖目標區間”(p=0.09)。高血糖事件減少(p<0.001)。未提供無糖尿病亞組或1型糖尿病亞組和每日胰島素劑量的數據。
預見性或代償性血糖控製方法
我們的目的是確定預見性調整或代償性調整對血糖控製更好。沒有篩選或納入的研究涉及這一問題。在篩選文章時，我們在指南中發現了一些關於這方麵的建議41 43-45和評論,46-50我們會在討論部分討論這個問題。
存在偏見和證據分級的風險
在五個rct中評估了七個方麵的偏倚風險和四個結果(平均BGL、達到目標血糖的時間、每日胰島素劑量和低血糖)(在線補充表2a)．所有rct對參與者和工作人員進行揭盲。盡管安慰劑效應不太可能發生，但揭盲可能影響了工作人員的注意力。這可能是這些研究中最相關的偏倚風險。缺乏隨機序列生成和分配隱藏可能是另一個常見的偏見。這三項觀察性研究被分類為，38中間39和高40偏誤風險範圍(在線補充表2b)．最常見的偏倚風險是未能控製混雜。值得注意的是，由於治療幹預措施不具有可比性，所有5個rct的結果偏倚的總體風險並不是很有信息性。
將GRADE標準應用於每項研究，我們必須降低主要結果“平均血糖值”和“達到目標血糖範圍的時間”的證據水平。“這主要是因為存在偏倚和發表偏倚的風險，以及五項隨機對照試驗和一項觀察性研究的不一致和不精確(關於隨機對照試驗和觀察性研究的證據質量的總體評級，見在線補充表3)．因此，我們將個別幹預措施的證據總體質量歸為中等，33 36 37低35 38 39或者非常低。34個40
討論
糖皮質激素治療不可避免地導致2型糖尿病患者的高血糖。我們係統地回顧了有效控製血糖的藥理學幹預的現有證據。首先，我們發現糖尿病患者糖皮質激素誘導的高血糖的最佳治療方法存在一定的不確定性。由於缺乏高質量證據的研究報告，很難提供正式和最終的建議。這一審查表明，現有的證據是低到中等質量。其次，回顧的研究支持使用BBI，而不是特別偏愛長效或IMI作為基礎胰島素，但這些研究確實表明SSI應該被放棄。第三，兩項研究表明，胰島素的藥效學概況應與糖皮質激素的相應概況相一致。然而，沒有足夠的證據證明這一點。最後，回顧的研究並沒有明確是否應該開始預見性或代償性胰島素治療。
BBI被廣泛接受並推薦作為糖尿病的強化胰島素治療。42 51 52然而，問題仍然是BBI在糖皮質激素治療下是否在2型糖尿病中表現最好。本係統綜述中包括的5個開放標簽隨機對照試驗和3個觀察性研究解決了這一問題。Gosmanov等40表明BBI在控製血糖方麵優於SSI。這與來自不同臨床環境的數據一致，支持使用BBI比SSI更好地控製高血糖。53 54傑拉德等37證實了與IMI相比，SSI作為常規DM方案的補充，可提供較差的控製性。盡管在非內分泌學家中很受歡迎，這些發現表明SSI治療不應該再在這種情況下被開出處方。另一方麵，伯特等38在接受強的鬆龍治療的2型糖尿病患者中，與未接受強的鬆龍治療的患者相比，在17:00和21:00使用BBI和長效胰島素時血糖控製不足。這些發現與以前關於無糖尿病患者在糖皮質激素作用下下午和晚上高血糖的報道一致。24 27 55因此，BBI與長效胰島素並不能提供最終的解決方案。
中間作用的NPH胰島素能很好地控製糖皮質激素引起的血糖下午峰值。這種方法可能比長效胰島素更有優勢，因為它的作用時間與糖皮質激素誘導的高血糖下午高峰相似。56 57三篇評論文章35 36 39比較NPH胰島素與甘精胰島素作為基礎胰島素在BBI治療中的隨機對照35 36和回顧39研究發現，在血糖控製方麵沒有顯著差異。然而，為控製每日多次劑量糖皮質激素患者的高血糖，在餐前給予等量的NPH和大劑量胰島素時，NPH胰島素會引起更多的低血糖事件。36這樣的方案可能不夠靈活，因為它沒有充分考慮到夜間禁食期和夜間低血糖的相關風險。然而，在兩項研究中，BBI與長效胰島素相比，作為基礎胰島素的NPH需要更高的胰島素，36 39但另一個是相似的。35在BBI治療中加入NPH和糖皮質激素也未能改善血糖控製。34Lakhani的最新研究等33提出了一種獨特的方法來更好地匹配胰島素和糖皮質激素的藥效學特性。這導致平均每日血糖值和餐前時間在目標血糖範圍內顯著降低。而拉卡尼的到來等33看起來很有希望，但確實需要更大規模的研究來證實。
我們沒有發現在開始使用糖皮質激素時，對血糖控製的預期和代償治療調整進行比較的原始數據。數據的缺乏是專家在指南中意見分歧的一個來源。美國內分泌學會臨床實踐指南41建議采用前瞻性方法，在住院時停用OHA，並對持續性高血糖患者開始使用胰島素。在特殊情況下，被選中的穩定、規律飲食、沒有禁忌症的人“可能是繼續先前規定的OHA的候選人”。加拿大糖尿病協會指南45建議“可以考慮在開始使用類固醇48小時後進行血糖監測”。相比之下，英國糖尿病聯合協會的住院護理指南，19以及帝國學院臨床指南58建議先提高OHA的滴定。他們建議添加19或開關58如果BGL維持在10 mmol/L以上，則轉為胰島素。缺乏使用DDP-4抑製劑、GLP-1受體激動劑或SGLT-2抑製劑的經驗或證據報告。
我們係統評審的優勢在於它對DM管理做出了重要貢獻。它強調了在接受全身糖皮質激素治療的糖尿病患者中良好的血糖控製尚未解決的挑戰，並報道了對這些患者高血糖控製的廣泛文獻搜索。然而，我們不能從我們對最有效的管理方法的係統分析中得出結論。這在很大程度上是由於現有證據的質量較低或中等，以及經審查的研究之間缺乏可比性。事實上，這篇綜述提請注意實驗設計的異質性和缺乏有力的、高質量的研究。鑒於不同研究的人群、幹預措施、目標血糖水平和血糖監測不同，主要的限製是我們隻能提供研究的描述性綜述，而不能提供正式的建議。為了回答本綜述中提出的問題，需要有更同質患者群體的精心設計的研究。目前的綜述集中在先前沒有胰島素治療的已有2型糖尿病人群。然而，我們納入了混合人群的文章，即既往接受或未接受胰島素治療的2型糖尿病患者和1型糖尿病患者，因為涉及特定興趣亞群的文章數量不足。我們承認這不是係統審查的標準做法。
結論
糖皮質激素治療會加重已有糖尿病患者的高血糖。目前的管理策略對開始使用糖皮質激素的患者的血糖控製指導不足。缺乏相關的隨機對照試驗和觀察性研究、人群的異質性、幹預措施、現有研究中的目標血糖水平和血糖監測，以及現有證據質量較低至中等，使得很難確定有效控製血糖的藥理幹預措施。即使廣泛推薦使用BBI方案作為糖尿病患者的強化胰島素治療，在使用糖皮質激素的糖尿病患者中，該方案的數據也是不確定的。事實上，我們係統綜述的結果清楚地表明了對PRIDE小組住院患者糖尿病管理研究的行動呼籲59還有門診護理。需要糖尿病協會的一致努力來開發強大的研究設計，考慮到不同的糖尿病表型、環境和治療方法。
參考文獻
腳注
貢獻者MT起草了這份研究報告;參與製定了選擇標準和數據提取標準;製定搜索策略;闡述了研究的選擇、數據的提取和數據的綜合;撰寫稿件;反饋並批準最終稿。RL提供糖尿病方麵的專業知識，閱讀稿件，提供反饋並批準最終稿件。MC參與了手稿的撰寫。AN閱讀、反饋並批準了最終稿。EB起草了研究報告，參與製定了選擇標準和數據提取標準，閱讀了稿件，提供了反饋，並批準了最終稿件。 SKR is the guarantor; drafted the study; contributed to the development of the selection criteria and data extraction criteria; did the study selection, data extraction and data synthesis; wrote the manuscript; provided feedback and approved the final manuscript.
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
來源和同行評審不是委托;外部同行評審。
數據共享聲明所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
病人同意發表不是必需的。