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摘要
簡介美國有超過200萬人患有阿片類藥物使用障礙(OUD)。美沙酮維持治療是OUD藥物治療的金標準，但高劑量美沙酮與心髒毒性和呼吸並發症以及其他副作用有關。這些不良反應使提高低劑量美沙酮的有效性成為一個有吸引力的治療目標。長期以來，安慰劑效應因其能夠增強包括疼痛在內的廣泛神經精神疾病的治療結果而得到認可，它為這種增強提供了一種尚未經過測試的途徑。這種方法尤其引人注目，因為有物質使用障礙的個體往往有更高的顯著歸因，因此可能對安慰劑效應更敏感。我們的研究結合了兩種有前景的臨床方法——調節/劑量擴展和開放標簽安慰劑——來調查安慰劑效應是否可以增加美沙酮在尋求治療的OUD患者中的有效效力。
方法與分析總共120名新入組尋求治療的OUD患者將被隨機分配到兩個不同的組之一:美沙酮加每日安慰劑劑量擴展(PDE;治療組)或美沙酮/照常治療(對照組)。在美沙酮治療的3個月期間，參與者將與研究團隊成員會麵5次(基線、2周、基線後1、2和3個月)。在整個研究期間，美沙酮劑量將由一名成癮臨床醫生根據標準臨床方法對患者的分配盲目調整。主要結局是3個月時的美沙酮劑量。次要結局包括藥物使用的自我報告;3個月尿毒學篩查結果;治療滯留。探索性結果包括與OUD相關的幾個環境因素和性格因素，以及證明安慰劑效應的傾向。
倫理與傳播本研究的人類受試者監督由馬裏蘭大學巴爾的摩分校和馬裏蘭大學帕克學院機構審查委員會提供。此外，研究方案每年由獨立的數據和安全監測委員會進行審查。研究結果將通過研究會議報告和同行評審的出版物傳播。
試用注冊號NCT02941809．
- 阿片類藥物使用障礙
- 美沙酮維持
- 安慰劑效應
- 阿片類藥物
- 海洛因使用障礙
- 物質濫用
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
這是第一個旨在評估聯合條件反射範式和開放標簽安慰劑是否可用於提高阿片類藥物使用障礙(OUD)的治療效果的隨機對照試驗。
通過采用開放標簽透明設計，本研究避免了隱藏或欺騙性安慰劑給藥可能引起的有問題的倫理問題，從而保留了患者的自主性和患者與臨床醫生的溝通。
尿液樣本將測試240種物質，從而全麵了解患者最近使用的阿片類藥物、新的精神活性藥物和藥物。
此外，一個全麵的患者自我報告藥物使用工具提供了獨特的機會來評估終生和當前的合法和非法物質使用模式(包括處方阿片類藥物)，既可用於確定發病前的藥物使用模式，也可用於評估患者自我報告近期藥物使用的準確性。
作為一項試點概念驗證研究，旨在測試開放標簽安慰劑條件作用對OUD治療結果的影響，本研究不包括封閉標簽(盲)治療組;我們計劃在未來的後續研究中解決這一局限性。
簡介
2001年至2016年，美國與阿片類藥物相關的死亡人數增加了345%，從9489人增加到42245人1．過量死亡和阿片類藥物使用障礙(OUD)的流行令人難以置信的激增，導致許多聯邦和州機構將這種流行病確定為當今公共衛生麵臨的最大威脅之一。2
美沙酮維持治療(MMT)是最深入研究和循證治療OUD的方法，並已成為治療的主流。3.在適當劑量下，MMT可顯著改善若幹結果，包括減少吸毒和犯罪，以及增加積極的健康結果。3 - 5然而，MMT反應存在很大的個體差異。雖然一些患者在每天服用30-60毫克的低到中等劑量的情況下可以持續多年，6，7許多患者需要更大劑量的美沙酮來控製渴望和尋求毒品的行為。8 9尚未解決的關於“越多越好”的醫學辯論沒有明確這個問題，而且由於沒有普遍接受的最佳劑量處方，臨床醫生根據患者的主觀行為影響來滴定MMT劑量——這種做法有時會轉化為非常高劑量的美沙酮處方。7
有幾個理由認真考慮旨在防止美沙酮劑量增加的輔助治療。對於許多患者來說，似乎需要大劑量的美沙酮才能達到充分的治療效果，但卻付出了不幸的代價:便秘、鎮靜、惡心和出汗等副作用可能非常大，以至於成為治療失敗的主要決定因素。10更令人擔憂的是，較高的美沙酮劑量與心律失常的危險因素有關，如QT間期延長和頂點扭轉，11與美沙酮相關的死亡人數增加的報告導致了對美沙酮劑量做法的更嚴格審查。12日13從患者的角度來看，由於害怕戒斷和複發，估計30%的MMT患者有與MMT解毒相關的嚴重焦慮14日15:如果這些患者能夠在較低劑量的MMT下得到有效治療，理論上可以緩解這種擔憂。總的來說，這些不同的問題和考慮為探索增加低劑量美沙酮有效性的選擇提供了充分的理由。
一種可行的輔助行為治療包括安慰劑效應。最近的研究對利用安慰劑反應的治療潛力有了更大的認識，否則在醫學治療框架內自然發生。定義為醫療中使用的惰性物質或設備產生的積極健康結果，16日17安慰劑效應是由個體有意識或無意識的對有益效果的預期所引導的，可以在許多不同的疾病和遭遇中產生非常強大的健康結果。16 - 19跨越20年的研究表明，有可能調節阿片能係統，這是涉及海洛因和處方阿片類藥物成癮的主要神經遞質受體係統。例如，安慰劑反應可以通過將嗎啡與安慰劑配對而產生——這種效應取決於用於創造條件反應的關聯範式的強度。20盡管具有開創性，但這些研究的臨床實踐轉化受到了包含欺騙的方法的限製:研究人員告訴參與者他們將接受藥物，而實際上他們將接受安慰劑反之亦然．
我們知道有兩種很有前途的策略可以從倫理上利用安慰劑效應。第一種方法采用巴甫洛夫條件反射原理。24通過將安慰劑藥丸和臨床環境線索(條件刺激)與生理上積極的治療(非條件刺激)相結合，研究人員已經證明，可以在不降低治療效果的情況下降低藥物劑量。25 - 29這種策略通常被稱為安慰劑“劑量擴展”，因為安慰劑藥丸可以用來“擴展”與之配對的藥物的療效，隨後的安慰劑管理可以產生治療效果。
第二種策略被稱為“開放標簽安慰劑管理”，在這種策略中，安慰劑被視為安慰劑。患者通常被告知“我們知道安慰劑在雙盲試驗中有強大的作用，我們想要測試安慰劑是否有效，即使患者知道他們正在服用安慰劑”。30 31這種方法在各種軀體和疼痛相關的情況下產生了積極的結果。32-36研究人員提出，開放標簽誘導的安慰劑效應可能涉及錯誤預測處理的各個方麵。30 37不管機製如何，現有的數據表明，開放標簽方法是有效的，並且它們為患者盲目安慰劑遞送的倫理困境提供了一個解決方案。
在物質使用障礙的背景下，安慰劑效應很有趣，因為初步基因和大腦底物的重疊。38在實踐層麵上，在成癮治療中利用安慰劑效應的案例得到了一係列研究的支持，這些研究表明，這種效應在藥物依賴者身上表現得很強烈。例如，依賴尼古丁的人，39 40酒精41 42和大麻43根據實驗操作預期顯示不同的藥物消耗和/或主觀藥物效果。在最早的一項證明這一現象的研究中，Marlatt指出，酒精依賴者的飲酒行為可能受到有關飲料酒精含量的信念的操縱:當期望品嚐含酒精的飲料時，受試者喝的幾乎是那些期望隻喝不含酒精飲料的受試者的兩倍。44
在一項關鍵的研究中，沃爾科夫和他的同事使用了“平衡安慰劑”設計45給可卡因濫用者和非藥物濫用者服用安慰劑，發現調節預期有顯著效果;與被告知服用安慰劑的受試者相比，被告知服用藥物的受試者的大腦代謝變化要大50%左右。38 45有趣的是，接受美沙酮治療的OUD患者可能對與其治療相關的安慰劑效應特別敏感。46然而，到目前為止，還沒有研究小組明確測試過這些安慰劑效應是否可以用於改善藥物成癮治療的結果。此外，沒有研究調查在美沙酮維持環境中條件作用或開放標簽安慰劑策略的功效。這項研究獨特地結合了兩種有效的方法來利用安慰劑效應，我們稱之為“開放標簽的安慰劑調節劑量擴展”範式，或者更簡潔地說，“開放標簽的安慰劑劑量擴展(PDE)”範式。
目標
這項研究的主要目標是改善新加入每日門診MMT計劃的OUD患者的治療結果。具體來說，我們假設開放標簽PDE模式將避免對很大一部分新開始的人進行高劑量美沙酮治療，從而減少美沙酮相關的副作用，而在治療保留、藥物使用、自我報告和戒斷、渴望或生活質量的臨床觀察等結果方麵沒有伴隨變化。
我們計劃招募120名參與者，並將他們隨機分配到兩種情況之一:開放標簽PDE (PDE組)+美沙酮或美沙酮/常規治療(TAU)。我們將跟蹤他們3個月，共5次麵對麵會議(基線，基線後2周，1個月，2個月和3個月)。在前兩周，我們將實施藥理學調節的原則24 47安慰劑藥丸暫時與口服美沙酮鹽酸鹽溶液配對，在臨床提供給患者(調節階段)。在建立聯係並將安慰劑作為治療經驗的一部分後，安慰劑被用作劑量延長(PDE)藥丸(劑量延長階段，第3周至3個月)。此外，我們采用開放標簽模式，以誠實和透明的方式向參與者提供有關安慰劑藥丸的信息。我們的主要結局是(基線)進入治療後3個月的美沙酮劑量;次要結果包括治療成功的幾個衡量標準，包括綜合尿液毒理學篩查、自我報告藥物使用和治療保留。我們也利用這一獨特的患者接觸機會來測量與OUD相關的幾個人格和環境因素，以及與安慰劑反應相關的因素。
方法與數據分析
研究背景
我們正在進行的研究是在馬裏蘭大學藥物治療中心進行的，這是一家位於馬裏蘭州西巴爾的摩的城市診所。診所每周開放6天(節假日除外)，除藥物治療外，診所還提供谘詢和精神科服務。我們的大多數患者居住在緊鄰診所地址的五個郵政編碼之一，並通過轉診或自我入院來診所。每周大約有5名新患者被納入MMT。
患者和公眾參與
患者和公眾均未參與該研究的設計、招募或實施。
病人招聘
研究參與者將為120名新加入UM美沙酮治療計劃(MTP)的男性和女性成人。新患者在診所治療的第一天(第0天)被招募。在第一天的初始入院程序結束時，項目入院協調員詢問新患者是否有興趣了解一項正在測試一種增強美沙酮治療的新方法的研究，他們將因此獲得補償。研究團隊的一名成員(P.I. (AMB)或主要研究協調員(TOC))與入院協調員聯係，以接收新入組接受MMT治療並願意了解該研究的患者的姓名。
表示感興趣的患者會被帶到美沙酮給藥區附近的一個私人麵談室，在那裏他們會接受資格篩選，被告知安慰劑效應的研究和概念基礎，並同意參與。這項研究已在ClinicalTrials.gov網站上注冊。所有程序均按照相關的國際和當地人體研究指南和法規(UMB IRB議定書# HP-00070829)進行。每位研究參與者均獲得書麵知情同意書。
合格標準
如果參與者是新加入MTP的(當天入院)，最近在臨床環境中沒有MMT的經驗(過去3周內)，並且沒有任何對臨床美沙酮劑量確定有強烈影響的減輕因素，則納入研究。入選標準包括(1)成人(18歲或以上)及(2)新入會人士。排除因素包括(1)懷孕，(2)治療轉院(在另一家美沙酮治療機構開始美沙酮治療療程的患者)，(3)醫院轉院(在醫院環境中開始美沙酮治療療程的患者)或(4)刑事司法係統轉介。
研究設計和程序
隨機化和治療分配
在研究開始之前，隨機治療分配由獨立研究者生成，包括按順序編號的不透明信封，其中包含從計算機生成的隨機數字序列中抽取的治療分配。這些數字用於將參與者分配到開放標簽PDE組(PDE組)或TAU組，並創建了兩組信封，以確保男性和女性的均勻分布(n=30/組/性別，共120個隨機治療分配)。
治療分配在評估完成後進行。研究人員通過從性別特定的堆棧頂部拉一個信封來進行分配。在第0天的研究程序之後，在治療窗口給第一劑美沙酮之前，研究者進行了治療分配“揭示”，打開信封，讓患者知道他/她被分配到的組。
基礎墊層
臨床工作人員獨立於研究的實施。相應地，研究小組中負責評估管理、安慰劑丸的遞送或數據分析的成員在劑量增加/減少的決定中不發揮作用。美沙酮劑量調整基於兩個標準:(1)經過驗證的主觀戒斷症狀檢查表的得分和(2)治療團隊的共識。(1)主觀阿片類藥物戒斷量表(SOWS)是對戒斷症狀嚴重程度的評估，在研究框架之外提供(作為基線、2周和1個月、2個月和3個月研究小組會議的一部分獲得的SOWS測量是不同的，與臨床SOWS評估分開，以確定劑量變化)。診所的所有患者都被要求在達到初始穩定劑量的時間點(通常是開始治療後2-4周)，在這份清單上提交他們的回複。這一評估被認為是劑量變化測定的一個因素。(2)治療小組每周開會討論個別患者的進展，治療醫師、谘詢師和執業護士(NP)必須達成一致意見，建議增加劑量。增加美沙酮劑量的主要目標包括抑製戒斷症狀，緩和侵入性藥物渴望和激動劑封鎖。醫生和NP評估並記錄任何擬議劑量變化的相對風險和益處，並注意幾個因素，包括過度鎮靜、藥物-藥物相互作用、心髒副作用和堅持每日治療。治療醫生和NP，包括設施的醫療主任(AG)都對研究的登記和隨機化視而不見。 Patient study participation is not discussed during treatment team meetings, and the counsellors, NP and physicians are asked not to probe patients about their involvement and experience with the study. Thus, it is unlikely that a physician or NP would become unblinded to treatment allocation. Regardless, given the myriad variables that determine methadone dose changes, it is unlikely that this knowledge would factor in the calculus of whether to make a dose adjustment, as the clinic’s standard of care dictates that the participant’s well-being is the primary consideration in any clinical course of action. If, however, a physician or the NP becomes unblinded to a patient’s study treatment allocation, they are asked to communicate that to a member of the study team.
作為一項開放標簽的臨床試驗，不可能對參與者的治療分配視而不見。然而，作為知情同意程序的一部分提交給患者的腳本信息(詳細內容見腳本和提供的研究信息部分)並不能指導參與者對PDE幹預可能對美沙酮劑量本身產生的影響的預期。相反，參與者被告知藥理學條件下PDE方案可能提供的非特異性治療益處，而從未明確向參與者提及主要結果(美沙酮劑量)。此外，由於治療分配僅發生在第0天(基線)評估完成後，研究團隊成員對所有第0天手術的治療分配不知情。最後，數據分析師對治療分配視而不見。
提供腳本和學習信息
在知情同意過程中，患者被充分詢問所有研究過程。參與者被告知，他們的參與將不會影響診所提供的正在進行的治療，此外，他們有權在不影響他們的臨床治療的情況下隨時退出研究。在同意期間和同意之後，向患者強化了這樣一個概念，即這項研究“旨在調查美沙酮治療的療效，通過使用安慰劑效應的內部愈合過程來增強”。正如在之前的研究中所實施的，31使用機構審查委員會(IRB)批準的腳本作為對話指南，告知患者研究的基本原理和程序。該腳本具有積極的框架，並以通俗術語描述了安慰劑效應和藥理條件作用的基礎科學，旨在以非欺騙性的方式促進安慰劑反應。在對話式閱讀劇本之後，調查人員要求參與者觀看哥倫比亞廣播公司紐約新聞報道的視頻48這描述了成功使用安慰劑現象作為腸易激綜合症治療幹預的科學研究。然後參與者完成第0天(基線)評估(描述在安慰劑藥片部分)。
安慰劑
PDE藥片是由馬裏蘭大學藥學院的良好生產實踐設施生產的。這些藥片由微晶纖維素PH-102、硬脂酸鎂和D&C紅7鈣湖(惰性化學物質和一種食品著色劑，通常包含在製藥行業生產的安慰劑藥片中)組成。PDE藥片儲存在護士站內一個上鎖的藥櫃裏。
幹預:每日PDE配藥
第0天治療分配後，研究者填寫安慰劑藥片配藥表，說明治療分配，患者走到美沙酮給藥站。安慰劑藥片由MTP的護理人員儲存和分發。如果患者屬於PDE組，研究者觀察服用PDE藥丸的參與者。在研究的第一階段(前2周)，被分配到PDE組的參與者被給予一片藥丸，與美沙酮同時服用。在第二階段(3周至3個月)，PDE參與者繼續服用單粒(上午或上午)藥丸，並給予第二粒瓶裝藥片作為帶回家。他們被要求在服用第一顆藥的12小時後服用第二顆藥，“在家裏或任何他們可能在的地方”。參與者被要求每天將帶回家的藥瓶退回，以便補充。在某些情況下，參與者可能需要退出方案，包括不遵守團隊成員的指示，或反複錯過約會而不聯係研究人員。研究小組的護理人員將對服用AM藥丸的說明的依從性進行監測。
尿液毒理學篩查
尿液藥物篩查通過兩種方法進行:(1)即時快速毒理篩查(11組;LabCorp)由臨床工作人員進行，結果用於臨床決策，在基線進行，然後在基線後每月(隨機)進行一次;(2)液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)檢測一組>240種藥物，包括新的精神活性物質，以及其他非法和處方藥。所有測試都由武裝部隊法醫係統法醫毒理學部門進行，並由馬裏蘭大學學院公園物質濫用研究中心(CESAR)的工作人員協調。在五次會議的每一次會議中收集參與者的尿液，並且僅對一次會議(基線)的樣本進行快速毒素篩查;對所有樣本進行LC-MS/MS檢測(基線和基線後2周、1、2和3個月的篩查)。
主要的結果
主要結局是3個月時間點的美沙酮最終劑量。MTP臨床醫生嚴格遵守藥物濫用和精神健康服務管理局的藥物治療標準。beplay体育相关新闻對進入治療的患者進行初步評估，得出誘導劑量(初始劑量≤30mg /天，隨後逐步增加劑量)和初始穩定劑量(通常為50 - 70mg)的處方，通常在治療的第三周達到。在2-3周時，評估治療進展，並寫下繼續或增加最初規定的維持劑量的命令。如上所述，臨床醫生對患者的實驗組分配並不知情。在MTP中，約75%進入美沙酮治療的新患者被建議滴定至更高劑量(與工作人員的個人溝通)。我們將記錄誘導(開始)，維持以及最終穩定劑量。這些數據來自記錄美沙酮每日分配劑量的患者圖表。
二次結果
次要結果包括藥物使用的自我報告，基線和3個月的尿液篩查結果，以及治療滯留。使用CESAR開發的工具評估藥物使用的自我報告，該工具詢問終生和最近(過去24-48小時)使用50多種不同的合法和非法藥物。由美沙酮診所(每月隨機藥物測試)和獨立研究實驗室進行的尿液分析的藥物毒理學結果，以及治療保留時間(出院前的治療天數)，將作為基線和3個月時間點的次要結果進行測量。其他自我報告的結果包括在戒斷和渴望量表、生活質量和睡眠模式方麵的得分。
探索的結果
本研究獨特的縱向性質使我們能夠評估幾個感興趣的因素，包括與SUD相關的人格因素，與表現安慰劑效應的傾向相關的人格因素，安慰劑幹預預期和依從性，以及衝動性和災難化的測量。所有的評估都由我們研究小組的一名成員進行。
臨床評估
基線及基線後用藥史及評估(CESAR):對物質使用史和治療、環境和社會心理風險因素以及最近使用>30常用合法和非法藥物進行綜合評估;(見表1)．
改編的可信度/期望問卷49:對參與者關於PDE將改善其症狀的信念進行三項評估(第0天)，以及對參與者關於PDE正在幫助或將有助於改善其症狀的信念進行三至四項組依賴評估(第14、28、56和84天)。
主觀阿片類戒斷量表(母豬)50:一種16項患者自我報告工具，用於評估渴望和戒斷的常見主觀症狀。
目的阿片類藥物戒斷量表(OOWS)50戒斷生理體征的13項臨床評估。
渴望評估51 52:采用一項視覺模擬量表。
世界衛生組織生活質量量表簡表一項包含26個項目的生活滿意度評估。
合規:一種視覺模擬量表，評估服用PDE藥丸的依從性。
最近兩周使用藥物:四大類藥物的自我報告使用頻率。
美沙酮症狀嚴重程度檢查表53: 38種常見報道的美沙酮治療相關副作用的症狀嚴重程度。
克利夫蘭診所便秘評分係統54:便秘嚴重程度的8項量表。
心理測量
貨幣選擇問卷55一項關於延遲折扣的27項評估，要求參與者做出假設的選擇，是在今天獲得更少(更快)的錢，還是在延遲後獲得更多(更晚)的錢。
巴拉特衝動量表，第11版56:一個包含30個項目的評估，該評估產生了關於特質衝動的幾個三個方麵的信息(即注意衝動、運動衝動和非計劃衝動)，其中參與者在李克特式4點量表上表示30個項目中每個項目描述他們整體行為的程度。
行為抑製/激活係統量表(BIS/BAS)57:行為抑製(BIS)和行為方法(BAS)的24項評估，其中參與者在4點李克特樣量表上表示24項中每項描述其行為風格的程度。
疼痛災難級58:對疼痛的主觀體驗的13項評估，其中參與者在李克特式量表(Likert-like scale)的4分製上表明，13項中的每一項描述他們在經曆疼痛時的想法和感受的程度。
匹茲堡睡眠質量指數59睡眠滿意度的9項評估。
PEG疼痛篩選工具60疼痛強度和幹擾的3項評估。
退出調查:一項7項定量和定性評估，評估參與者如何服用PDE藥丸，以及他們對參與研究的經曆的看法。
中提供了所有結果評估的詳細時間表表1．
樣本量計算
我們預計，對於TAU對照組中約70%的參與者，在劑量評估時(進入治療後約3周)建議增加劑量。每組60名參與者，如果幹預組的相應比率為44%或更低(即，最多26/60名參與者)，我們將有0.80的能力來檢測組間的差異，使用雙尾alpha為0.05的Fisher精確檢驗。這是一個中等到較大的效應，相當於3.03或科恩的ORd0.61。
對於結局指標的非劣效性檢驗，效力取決於發生率(用於二分結局)和樣本SD(用於連續結局)。因此，如果兩種結果(如戒斷報告)出現在每組的15%，我們將有0.90的權力得出結論，在比例上的真正差異不是>19%，使用單側95% CI，這是適合於非劣效性檢驗。如果每組中出現5%的戒斷報告，我們將有0.90的冪值得出結論，使用單側95% CI，比例的實際差異為12%。類似地，如果在戒斷嚴重程度的測量中得分的SD為0.5，而各組之間沒有觀察到的平均值差異，我們將有0.90的冪值得出結論，使用單側95% CI，平均值的實際差異為0.27。如果得分的SD為0.8，而各組之間沒有觀察到的平均值差異，我們將有0.90的冪值得出結論，使用單側95% CI，平均值的實際差異為0.43。為了確保我們從120名完成的參與者(每組60名)中獲得可用的數據，我們計劃篩選並招募240名參與者。在MTP治療的前3個月內，磨損並不嚴重，但我們希望對不遵守研究措施和程序的可能性采取保守的方法。
數據分析
我們將使用組間(PDE vs TAU)比較上升到更高美沙酮劑量的患者比例，並比較所有其他測量的分數或計數。我們將使用精確的測試進行這些比較，除非兩組的人口統計學比較表明我們需要控製潛在的混淆協變量，如性別、種族、年齡或成癮嚴重程度的基線指標，在這種情況下，我們將使用多元邏輯回歸。我們還將對以下結果指標進行非劣效性測試:(1)藥物測試陽性頻率(尿液和自我報告)，(2)SOWS評分，(3)OOWS評分，(4)渴望評分，(5)WHOQOL-BREF評分，(6)治療天數，(7)美沙酮副作用檢查表和(8)便秘嚴重程度評分。分析方法將由結果測量數據的分布決定(例如，尿檢陽性頻率的廣義線性混合模型，以及問卷得分的一般線性混合模型)，但非劣效性假設將始終通過對參數估計值的單側95% ci的比較來檢驗。
預期的結果
我們預計PDE組中相當大比例的患者不需要升級到更高劑量的美沙酮(見圖1)．我們還期望該組患者的臨床改善至少與對照組患者一樣好，在減少渴望、戒斷、藥物使用和尿檢陽性方麵，在生活質量評估中得分增加，在3個月(84天)的時間點上治療保留-美沙酮的副作用更少。最後，我們預計主要和次要結果將隨著期望和依從性的增加而擴大。
假設美沙酮治療過程和預期結果。TAU，照常治療;PDE，安慰劑劑量延長。
數據收集:保存、質量管理和存儲
參與者會得到一張預約卡，作為他們下次與研究人員會麵的提醒。此外，研究團隊的一名成員在指定的會議日期前1天打電話給參與者，提醒他們的約會。每項文書的數據都是在麵對麵的會議上以書麵形式收集的。會議結束後，數據會以電子方式記錄在RedCAP中創建的一個特別項目中，61一個安全的數據收集和管理應用程序托管在馬裏蘭大學，巴爾的摩。一旦記錄，數據將由一個次要的獨立觀察員進行驗證，隨後鎖定以防止發生更改。由於錯過會議而丟失的數據被編碼為不完整。將生成的數據庫導入SPSS V25，並進行邏輯一致性檢查和處理，並指定缺失值。在紙上收集的數據用研究識別號進行識別，並存儲在一個鎖著的櫃子中。任何電子識別信息都將在一個加密的、符合hipaa標準的驅動器上受到密碼保護，所有研究作者都將有權訪問經過驗證、清洗和去識別的數據集。
數據監控
該研究每年由一個獨立的數據安全和監測委員會進行審查。進展報告包括不良事件報告、注冊情況更新、原始數據報告以及任何結果和初步分析。
意外/不利/可報告的新信息事件報告
盡管不良事件發生的可能性極低，PDE組的參與者將收到一份藥丸說明書(附在上麵的“相關材料”下)。本講義將包含在發生不良事件情況時聯係誰的明確信息。美沙酮診所每天都有一支由醫生、護士和臨床顧問組成的工作隊伍，他們接受過專門的培訓，可以與患有物質使用障礙的個人一起工作。在不太可能發生的情況下，參與者由於對評估的任何方麵感到不適而表現出危機跡象(例如，高度焦慮)，將聘請在場的顧問或醫生迅速幹預。
倫理與傳播
與本協議相關的所有活動都完全符合馬裏蘭大學巴爾的摩分校和馬裏蘭大學帕克分校人類研究保護計劃和機構審查委員會的政策和程序，同時保持符合聯邦法規。該協議已獲批準，並在兩所大學的irb中處於活躍狀態。獲得每位參與者的書麵知情同意。重要的方案修改將通知研究團隊的相關成員通過合作機構綜合評估的研究在線，馬裏蘭大學醫學院的研究評估門戶網站。本次試驗的任何結果(出版物、會議報告)都將發表在同行評審的期刊和會議論文集上。
討論
據我們所知，這是第一個在成癮治療中采用誘導道德上適當的安慰劑反應的隨機對照臨床試驗。獲得的研究結果將為在OUD治療中實施安慰劑幹預的有效性提供關鍵的試點數據。此外，了解藥理學調節對這一患者群體的影響結果的能力可能具有非常重要的臨床和轉化意義，並可以為其在臨床中作為增加MMT療效與副作用之比的方法提供強有力的理由。
除了探索利用安慰劑反應的治療潛力外，通過全麵的尿液篩查分析，這項正在進行的臨床試驗將提供有關西巴爾的摩社區正在消費的確切藥物類型的重要信息，目前是美國當前阿片類藥物流行的“歸零地”。62在街上可獲得的合成藥物迅速變化的時代，患者通常報告對他們攝入的物質沒有意識(AMB, EWe, AG，個人通信，2018)。我們全麵的尿液分析將有助於了解目前的使用趨勢，並將有助於了解街頭毒品中所含化合物的範圍。此外，患者自我報告終生藥物使用史將提供一個獨特的機會，以了解藥物使用模式(特別是處方阿片類藥物使用)，可能在使用其他阿片類藥物(如海洛因)之前。
這項臨床試驗研究旨在探索開放標簽安慰劑是否可以整合到有益健康的治療中。因為我們的目標是迅速提高藥物成癮治療的效果，所以我們想采取最簡單的方法來獲得安慰劑是否可能是這個武庫中的有用工具的答案。因此，我們選擇將自己限製在兩臂設計(PDE vs TAU)。然而，這種方法的一個局限性是，我們將無法提供患者對盲目服用安慰劑的反應的數據:換句話說，傳統的安慰劑效應是通過不透明的方法調用的。我們計劃在未來的後續研究中解決這一差距。
隨著患有OUD的新患者人數不斷增加，美國國家衛生研究所呼籲科學界提供有效和可持續的解決方案，以應對這一艱巨的公共衛生挑戰。63藥物治療是唯一具有科學依據的治療策略，也是治療OUD的首選，得到了醫學界的充分認可。利用潛在有效的安慰劑反應來加強美沙酮對OUD的治療是對NIH呼籲的響應，對患者的經濟負擔和風險非常低的額外好處。如果我們的隨機對照試驗結果是成功的，這將代表著朝著安全、廉價和快速推出的美沙酮輔助藥物邁出了重要的第一步，可能會改變OUD的一線成癮藥物治療。
致謝
作者想要感謝以下個人對研究實施的貢獻:Riti Kotamarti和Olivia Pettingill(協助研究進行);Ray Velencia(病人招募援助);Denisha Pendleton(護士學習角色協調);以及馬裏蘭大學美沙酮治療項目的所有護理和谘詢人員。我們也要感謝馬裏蘭大學物質濫用研究中心(CESAR)的工作人員為這項研究做出的以下貢獻:Jonathan Lewis和Julie Factor(協助儀器開發、數據庫開發、數據分析);林恩·瓦格納和特蕾莎·希波呂特在武裝部隊法醫檢查係統的法醫毒理學部門(尿液分析)。我們在寫報告時使用了SPIRIT清單。
參考文獻
- 1.↵
- 2.↵
- 3.↵
- 4.↵
- 5.↵
- 6.↵
- 7.↵
- 8.↵
- 9.↵
- 10.↵
- 11.↵
- 12.↵
- 13.↵
- 14.↵
- 15.↵
- 16.↵
- 17.↵
- 18.↵
- 19.↵
- 20.↵
- 21.↵
- 22.↵
- 23.↵
- 24.↵
- 25.↵
- 26.↵
- 27.↵
- 28.↵
- 29.↵
- 30.↵
- 31.↵
- 32.↵
- 33.↵
- 34.↵
- 35.↵
- 36.↵
- 37.↵
- 38.↵
- 39.↵
- 40.↵
- 41.↵
- 42.↵
- 43.↵
- 44.↵
- 45.↵
- 46.↵
- 47.↵
- 48.↵
- 49.↵
- 50.↵
- 51.↵
- 52.↵
- 53.↵
- 54.↵
- 55.↵
- 56.↵
- 57.↵
- 58.↵
- 59.↵
- 60.↵
- 61.↵
- 62.↵
- 63.↵
腳注
貢獻者AMB和TOC進行研究。AMB、TOC、AG、EWe、DE、ZKK、CJW、EWi、TK、LC參與了研究方案的原始設計。SWH負責安慰劑藥片的生產。DE負責研究的統計設計。MW, ASB, EM, EWi, EMW和KH幫助設計或選擇研究儀器，開發數據庫，並將為本研究進行數據分析。AMB撰寫了手稿的初稿，所有作者貢獻了修訂並批準了最終手稿。
資金這項工作得到了治療遭遇科學基金會(AMB)的支持，馬裏蘭大學MPowering State阿片類藥物使用障礙倡議(AMB, EWi, LC)的資金，以及美國國立衛生研究院(DE)國家藥物濫用研究所的校內研究計劃。這些資金來源在本研究的設計中沒有任何作用，在其執行、分析、數據解釋或提交結果的決定中也不會有任何作用。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準這項研究已經得到了馬裏蘭大學機構審查委員會的批準。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
患者發表同意書不是必需的。