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摘要
簡介POInT研究是一項由研究者發起的隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心一級預防試驗，旨在確定1型糖尿病遺傳風險升高的兒童從4.0月齡至7.0月齡至36.0月齡每天口服胰島素是否能降低β細胞自身抗體和糖尿病的發病率。
方法與分析來自德國、波蘭、比利時、英國和瑞典的年齡在4.0 - 7.0個月之間的嬰兒，如果根據遺傳風險評分或家族史和人類白細胞抗原基因型確定，產生多種β -細胞自身抗體的預期風險為> - 10.0%，則符合條件。嬰兒被隨機1:1地每日口服胰島素(7.5毫克，2個月，22.5毫克，67.5毫克，直到36.0個月)或安慰劑，並隨訪最多7年。如果兒童患上糖尿病，治療和隨訪就會停止。主要的結果是持續性確認的多種β細胞自身抗體或糖尿病的發展。其他結果包括:(1)任何持續確診的β細胞自身抗體(穀氨酸脫羧酶(GADA)， IA-2A，胰島素自身抗體(IAA)和鋅轉運蛋白8或四胱胺素7)，或糖尿病，(2)持續確診的IAA，(3)持續確診的GADA和(4)異常糖耐量或糖尿病。
倫理與傳播該研究得到了所有參與臨床場所倫理委員會的批準。研究結果將通過同行評審的期刊和會議報告進行傳播，並在試驗結束後公開分享。
試用注冊號NCT03364868．
- 一般糖尿病
- 兒科內分泌學
- 臨床試驗
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
研究對象為遺傳疾病風險增加的兒童，與家族史狀況無關。
基於之前對兒童的安全性研究。
包括對營養護理的關注，如維生素D狀態，監測和關心篩查和參與的不良心理影響。
既往未發現口服胰島素的預防功效。
需要廣泛的人群篩查，以確定符合條件的嬰兒以及超過1000名參與者，以達到合理的研究能力。
簡介
1型糖尿病(T1D)由免疫介導的胰島β細胞破壞導致胰島素缺乏。這一過程在臨床上是沉默的，可以通過β細胞抗原的循環自身抗體(穀氨酸脫羧酶(GADA)， IA-2 (IA-2A)，胰島素自身抗體(IAA)和鋅轉運蛋白8 (ZnT8A))來識別。在德國，β細胞自身抗體血清轉換在9個月至3歲之間有明顯的高峰發病期，1芬蘭2國際(TEDDY)3.研究。在最近對來自BABYDIAB、DAISY(青少年糖尿病自身免疫研究)和DIPP(1型糖尿病預測和預防)研究的13000多名前瞻性隨訪兒童的聯合分析中，80.0%在20.0歲前發生T1D的兒童在5.0歲前已經出現β細胞自身抗體。4幾乎所有發展到多種β細胞自身抗體階段的兒童都發展為臨床糖尿病。β細胞自身免疫過程啟動越早，T1D進展越快。4在這些發現的基礎上，得出的結論是，作為一級預防策略的免疫治療必須在生命早期開始。預防β細胞自身免疫和T1D顯然是一個重大進展。
GPPAD——預防自身免疫性糖尿病的全球平台
全球自身免疫性糖尿病預防平台(GPPAD)於2015年啟動。它是由幾個歐洲研究機構組成的聯盟，提供了一個國際基礎設施，使1型糖尿病初級預防試驗成為可能。GPPAD開展測試，以確定患有1型糖尿病風險增加的新生兒和嬰兒，以及測試初級預防策略的臨床試驗。
確定β細胞自身免疫和T1D風險增加的受試者
T1D在歐洲的患病率約為0.4%，而一級親屬患有T1D的風險為5.0%。5沒有T1D家族史的嬰兒，如果他們有人類白細胞抗原(HLA) DR3/DR4-DQ8或DR4-DQ8/DR4-DQ8基因型，則有5.0%的T1D風險。６ ７在額外的T1D易感區域分型可以改善T1D的風險分層。8由HLA I類和II類基因型產生的遺傳風險評分以及與T1D易感性相關的非HLA基因的額外單核苷酸多態性(SNPs)可以識別出風險為10.0%或更高的嬰兒。8 - 10在TEDDY研究中，沒有T1D家族史的HLA DR3/DR4- dq8或HLA DR4/DR4- dq8基因型且遺傳風險評分為>14.4的兒童在5.0歲時產生β細胞自身抗體的風險為15.9% (95% CI為13.3%至18.6%)，在6.0歲時產生多種β細胞自身抗體的風險為11.4% (95% CI為8.7%至13.3%)。在T1D患者的一級親屬中，至少存在一種HLA DR4-DQ8單倍型，且不存在保護性HLA DR和DQB1等位基因，在6.0歲時產生多種β細胞自身抗體的遺傳風險為>10.0%。5 7因此，家族病史和遺傳標記可以用來識別新生兒或嬰兒患T1D的風險比一般人群高出25倍以上。
口服胰島素作為免疫耐受誘導療法的基本原理
人們普遍認為，如果可以增強嬰兒對β細胞自身抗原的耐受性，就可以預防或延遲症狀前或無症狀T1D(定義為多種β細胞自身抗體)的發生，從而預防或延遲疾病診斷。在適當的條件下，通過注射抗原可獲得免疫耐受。11日12目前在人類身上出現的證據表明，這些方法可能對多發性硬化症、過敏和T1D等炎症性疾病有效。13 - 15我們的目標是在β細胞自身免疫開始之前引入對自身抗原的免疫耐受，作為T1D的一級預防。9日16當免疫耐受的自然機製完全活躍時，兒童開始對共生微生物和飲食成分產生耐受性，早期引入自身抗原可能比生命後期嚐試更有益。
這是來自人類的有力證據17 18胰島素是一個關鍵的早期靶點，並可能是兒童糖尿病的主要自身抗原。胰島素耐受性的喪失是T1D的主要原因，這也有遺傳原因。等位基因變異胰島素基因與T1D相關19還有細胞自身免疫20.通過胸腺T細胞缺失的受損機製。21如果母親患有T1D，那麼孩子在胎兒期和新生兒期就會接觸到更多的胰島素，22降低產生β細胞自身抗體的風險。23此外，胰島素自身免疫與大多數T1D患兒中存在的HLA DR4-DQ8單倍型密切相關。24日25日每天口服7.5毫克胰島素已在數百名受試者中反複使用，試圖防止出現自身抗體後發展為糖尿病。26日27日它被證明是安全的，但在這種環境和劑量下，在預防糖尿病方麵不夠有效。在產生自身抗體之前，對具有遺傳風險的兒童給予近10倍高的劑量也被證明是安全的，並可能以與免疫介導的耐受性保護相一致的方式參與免疫係統。11重要的是，該研究顯示，沒有證據表明67.5毫克劑量的口服胰島素會導致幼兒低血糖，這表明在幼兒時期服用胰島素是安全的。這些發現為目前的主要口服胰島素試驗(POInT)奠定了基礎。表1總結了在不同試驗中已經接受口服胰島素治療的人數。病例報告和先前發表的所有劑量(7.5 mg、22.5 mg和67.5 mg)治療組和安慰劑組的統計比較均未證實不良反應。11 26 27
方法
研究組織
POInT是通過GPPAD組織的，GPPAD是一個由來自歐洲國家的臨床研究中心合作網絡，包括比利時(魯汶)、德國(德累斯頓、漢諾威、慕尼黑)、波蘭(華沙)、瑞典(Malmö)和英國(牛津)。POInT的臨床試驗讚助商是Technische Universität München，醫學院。試驗協調中心(GPPAD CC)位於Helmholtz Zentrum München糖尿病研究所。它提供POInT臨床研究中心之間的溝通和協調，並管理臨床數據的收集、分析和存儲;它與Technische Universität München醫學院一起監督監管活動，臨床研究組織活動，研究性醫療產品製造商和中央實驗室。
研究人群
通過檢測分娩時嬰兒T1D風險(臍帶血)和/或定期新生兒篩查或5.0月齡前嬰兒檢查時采集的毛細血管血來確定研究參與者。根據定義易感HLA DRB1*03、HLA DRB1*04和HLA DQB1*0302等位基因、保護性HLA DRB1*1501和DQB1*0503等位基因、特定HLA I類等位基因的snp和非HLA T1D易感基因中的snp的風險評分，對嬰兒進行T1D遺傳風險測試。預測>在6.0歲時發生多發性β細胞自身免疫的風險為10.0%且符合納入標準的嬰兒被要求參加GPPAD-POInT研究。共有1040名嬰兒將被隨機納入POInT研究(見圖1)．
最長隨訪54個月的參與者的POInT研究流程和時間安排。* p. BL:基線後訪視，**電話:與家屬進行臨時電話，評估不良事件，支持臨床試驗的堅持。莫月;重點，初級口服胰島素試驗。
自願的
T1D風險檢測與定期新生兒篩查一起提供給家庭，作為單獨同意的補充檢測(比利時、德國、波蘭、英國)。或者，在使用臍帶血分娩時提供(瑞典)，或在5個月前的兒科就診時提供(德國、瑞典)。如果一個孩子符合POInT的條件，就會聯係家庭，並在進一步知情同意的情況下提供參加POInT的可能性。由合格的醫生或實習護士按照特定國家的指南和倫理審查委員會的要求執行知情同意。在知情同意程序期間，與患者家屬討論了試驗的目標，以及口服胰島素預防可能有助於訓練免疫係統，以培養耐受性，在早期生活中沒有T1D等自身免疫性疾病，以及參與的風險和負擔。該試驗提供了一份相關試驗材料的副本。知情同意書必須由父母一方或雙方/監護人根據特定國家的指導方針簽署並注明日期。
患者和公眾參與
患者沒有參與研究設計，但參與了T1D預防研究問題的優先順序。患者通過傳播和參加新聞發布會來支持招募。試驗結束後，參與家庭將通過網絡直播、信件和個人溝通的方式了解試驗結果。幹預的負擔在之前的試點預防試驗中由參與的家庭評估。11
納入和排除標準
參與者必須符合以下所列的所有協議的進入標準。
隨機分組和開始治療時年齡在4.0個月至7.0個月之間。
預測>在6.0歲時產生多種β細胞自身抗體的遺傳風險為10.0%，定義為:
對於沒有一級T1D家族史的嬰兒，合格的遺傳風險定義為DR3/DR4-DQ8或DR4-DQ8/DR4-DQ8基因型，遺傳風險評分為>14.4(10)。這些新生兒約占新生兒總數的1.0%。
對於有一級T1D家族史的嬰兒，合格的遺傳風險定義為存在HLA DR4和DQ8，且不存在下列保護等位基因:DRB1*1501, DQB1*0503。這約占有一級T1D家族史的嬰兒的30.0%。
嬰兒飲食中引入固體食物。
由監護父母簽署的書麵知情同意書。
符合以下任何一項標準的嬰兒將不符合納入研究的資格:
伴隨疾病或治療可能幹擾評估，由調查人員判斷。
任何可能與不良依從性有關的情況。
研究者認為可能危及受試者安全參與研究的任何健康狀況或同時存在的健康狀況。
招募時診斷為糖尿病。
參與其他臨床試驗。
非白種人不應被排除在外，如果他們符合納入標準，並沒有被排除在其他原因。
隨機
隨機化是由一個我nVentory管理,Randomisation &年代使用預定義的隨機化列表提供係統。在隨機化過程中，最低的、非參與者分配的隨機化編號將分配給參與者，並確定參與者的治療組。
研究結果
POInT研究的主要結果是持續性確認的多種β細胞自身抗體或糖尿病的發展。多種β -細胞自身抗體被定義為在兩個連續樣本中(持續)對以下兩種或多種自身抗體GADA、IA-2A、ZnT8A或高親和力IAA(見圖1)．如果在兩個獨立的GPPAD核心實驗室(位於德國Helmholtz中心München糖尿病研究所和英國Southmead醫院布裏斯托爾大學醫學院糖尿病與代謝、學習與研究)檢測到抗體高於陽性閾值，則認為抗體為陽性(用於確認結果)。糖尿病是根據美國糖尿病協會的標準定義的。28第一個陽性樣本或糖尿病患者的年齡被確定為發展主要結局的時間點。
其他結果包括出現一種或多種持續性確診的β細胞自身抗體(GADA, IA-2A, ZnT8A, IAA，或四氰蛋白7自身抗體)，持續性確診的IAA，持續性確診的GADA和異常糖耐量試驗。持續意味著在隨後的兩次訪問中自身抗體呈陽性，確認意味著在兩個GPPAD實驗室中自身抗體呈陽性。
研究時間表
這項研究預計需要7年時間完成。這包括3.5年的注冊期和另外3.5年的隨訪期。第一個參與者於2018年2月注冊。
治療
參與者以1:1的比例隨機接受口服胰島素或安慰劑。重組人(rH)胰島素晶體由美國印第安納州印第安納波利斯的禮來製藥公司提供。晶體以三種劑量製備:7.5 mg rh -胰島素晶體(215.3 IU胰島素)，22.5 mg rh -胰島素晶體(645.8 IU胰島素)，67.5 mg rh -胰島素晶體(1937.3 IU胰島素)。胰島素晶體與填充物質(總重量為200.0毫克的微晶纖維素)一起配製，並包含在硬明膠膠囊中。同樣外觀的安慰劑膠囊隻含有填充物質。這種藥物是裝在膠囊盒裏的，32粒硬明膠膠囊，含有rh -胰島素晶體或安慰劑。
參與者在年齡4.0個月(最早開始)至7.0個月(最晚開始)開始治療，治療期為29至32個月(直到36個月)。隨後對參與者進行隨訪，直到試驗完成，最後一次隨訪為6至54個月。胰島素組兒童接受7.5 mg劑量的每日口服胰島素，持續2個月，增加到22.5 mg劑量，持續2個月，最後為67.5 mg劑量。安慰劑組每天口服安慰劑，直到36.0月齡。
該研究的藥物是口服的粉狀藥物，塗抹在少量的膳食中，例如，與嬰兒配方奶粉，茶勺水，商業嬰兒食品或酸奶。研究產品(口服胰島素或安慰劑)由兒童父母自行服用，每天一粒。治療最好在早上(早上7點至10點)進行。在基線訪問時指導家長如何管理和儲存研究藥物。在第一次、第二次、第3次和第4次給藥後，觀察參與者2小時。建議他們在治療後立即報告任何不良事件。
研究評估
學習進度見圖1．隨訪研究計劃在2個月、4個月、8個月後，然後在1.5歲、2.0歲、2.5歲和3.0歲時進行。在所有就診期間均進行體檢和抽血以測量β細胞自身抗體和25-羥基維生素D3濃度。此外，在基線、2、4和8個月隨訪時，監測研究藥物(口服胰島素或安慰劑)用藥前、用藥後30、60和120分鍾的血糖;對於所有以後的隨訪隻進行一次血糖測量。如果參與者在試驗期間出現β細胞自身抗體，將在第八次隨訪及以後的所有隨訪時進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。詳細的研究流程圖顯示在網上補充文件1．所有研究相關的主題數據和實驗室結果都記錄在相應的電子病例報告表格中。
療效(β細胞自身抗體和血糖異常/T1D)
在所有訪問中均獲得β細胞自身抗體(胰島素自身抗體(IAA)、GAD65 (GADA)、IA-2 (IA-2A)、ZnT8 (ZnT8RA、ZnT8WA)和tetrasppanin 7 (TSP7A))的血液樣本，並在GPPAD實驗室(Helmholtz Zentrum糖尿病研究所München，德國)進行集中檢測。IAA用競爭免疫沉澱法測定125I-insulin,29IA-2和ZnT8自身抗體(RBA)，30.通過RBA或ELISA檢測到GAD65自身抗體，通過LIPS(熒光素酶免疫沉澱係統)檢測到TSP7A自身抗體。31如果參與者在研究過程中產生一種或多種β細胞自身抗體，則由第二個中心自身抗體實驗室(布裏斯托爾大學醫學院，糖尿病與代謝，學習與研究，Southmead醫院，英國)在同一血液樣本中確認β細胞自身抗體陽性狀態。如果兩個中心自身抗體實驗室均確認樣本自身抗體陽性，則在4.0至12.0周內抽取確認樣本。如果呈陽性，則通知監護父母，兒童已出現持續確診的β細胞自身抗體T1D症狀前早期階段。該兒童仍在研究中，並繼續按計劃接受治療或隨訪，直到兒童發展為T1D。家長被要求參加一個教育方案，了解β細胞自身抗體陽性的診斷以及高血糖和代謝失代償的症狀。
此外，患有β -細胞自身抗體的參與者將在3.0歲或兒童確診持續β -細胞自身抗體狀態時，在定期的研究訪問中進行空腹血糖和OGTT評估，以最後的時間為準。空腹血糖和OGTT後的血糖在經過認證的GPPAD實驗室集中測定(Labor Becker & Kollegen MVZ GbR, München，德國)。
維生素D
低濃度的維生素D在患有T1D的兒童中很常見，32並可能導致免疫功能紊亂32 33因此，每次就診都要監測25- oh -維生素D3的濃度。測量在當地認證的實驗室進行。被確定為維生素D濃度低於75 nmol/L的兒童將在當地進行管理。通知監護父母和/或家庭兒科醫生，並建議對研究參與者的每日維生素D補充進行評估，如果合適，將其調整至1000 IU/天。
安全
低血糖:在基線、基線後2、4和8個月的研究訪視期間，由當地認證的實驗室和血糖儀在研究用藥前、用藥後30、60和120分鍾評估血糖水平。此外，家庭被指示監測他們參與的孩子在研究藥物攝入後的低血糖症狀。
過敏:沒有口服胰島素過敏的報道。在Pre-POINT中測量了IgE抗胰島素水平11也沒有孩子對胰島素產生IgE反應。盡管如此，家庭被要求報告任何不良反應，如服用研究藥物後2小時內出現的喘息，這可能被認為是對研究藥物過敏反應的指示。家庭將把這些情況報告給研究醫生。
在幹預期和幹預期結束後6個月的所有訪視中評估不良事件(AEs)和嚴重不良事件。
每次到訪均會進行身體檢查，包括測量身高和體重。在研究開始和結束時采集血液樣本進行差異血細胞計數。
心理影響
在第3次、第5次、第8次訪問和最後一次訪問時，通過標準化患者健康問卷監測參與試驗的心理效果。當父母被確定為高度焦慮和/或痛苦時，根據當地指南提供結構化的心理護理概念。
保留
在研究訪問之間，定期給參與者的家人打電話。一般依從性和ae在幹預階段的呼叫期間進行評估和記錄。
輔助
作為試驗的輔助組成部分，生物庫儲存庫樣本在獲得同意後存儲在中央生物庫和每個研究地點的地方生物庫中，用於未來與T1D相關的研究。生物樣本庫樣本包括血清、血漿、外周血單個核細胞(PBMC)、PBMC- rna和PBMC- dna。
分析
所有療效分析將在意向治療原則下進行，即所有接受至少一劑試驗藥物或安慰劑的隨機受試者的所有結果數據將酌情納入所有分析。中途退學者不予補考。除非參與者撤回同意，否則終止前獲得的所有數據將包括在初步分析中。
主要結果及分析
主要結局是在主要分析隊列中，從隨機治療分配到持續確診的多發性β -細胞自身抗體或糖尿病的發展所經過的時間。預計β細胞自身抗體將在糖尿病發病前檢測到;然而，在缺乏β細胞自身抗體的情況下，糖尿病的存在也被認為是主要結局終點，在這種情況下，診斷時的年齡被用來確定到主要結局的時間。
自每個治療組內隨機分組以來，隨著時間的推移，多種β -細胞自身抗體的累積發生率將根據“無β -細胞自身抗體”生存函數的Kaplan-Meier估計來估計。兩組之間的累積發生率函數和相關危險函數的差異將在0.05水平，雙麵檢驗，使用Cox回歸，包括一級相對狀態作為協變量。累積發病率的估計值和該試驗將根據定期結局評估訪視進行調整，以評估β細胞自身抗體狀態。測試統計量的臨界值，以及這個初步分析中的ci將由預先指定的組順序程序確定。
次要結果和分析
除了多種β -細胞自身抗體的主要結果外，還包括四種次要結果用於分析療效。次要結果是出現一種或多種持續性確診的β細胞自身抗體(GADA, IA-2A, ZnT8A, IAA)，持續性確診的IAA，持續性確診的GADA和異常OGTT。各治療組將使用log秩統計量對各次要結局的相應累積發生率進行比較。亞組分析將進行比較口服胰島素和安慰劑對多種β細胞自身抗體風險的影響，並在Cox比例風險模型中通過亞組因素相互作用對該組進行測試。按性別、一級相對狀態、基線時β細胞自身抗體狀態、基線時母源轉移β細胞自身抗體狀態、遺傳風險評分和INS基因型分類的人群亞組。亞組間治療效果的差異將在Cox比例風險模型中使用治療組效應的協變量進行檢驗。
學習動力與收益目標
本研究的設計目的是在7.0年的研究持續時間後，使用0.05水平的雙側試驗，提供80%的檢驗力，以檢測多種β -細胞自身抗體率的50%風險降低。
對於樣本量估計，假設安慰劑組在3.5年隨訪時的事件概率為7.5%(參與者的大約年齡為4.0歲)。根據指數分布，這將導致0.02227的危險。預計該治療可使危險減半(HR 0.5)。計劃應計時間3.5年，隨訪時間3.5年。預計輟學率為20.0%。
當獲得超過總預期信息(事件)的50%時，將執行中期分析。預計研究持續時間為4.5年。中期分析基於O 'Brien和Fleming的自適應設計。34在中期分析中，如果標準化正態分布z統計量(可以直接從Cox模型的Wald檢驗統計量計算)低於邊界−2.65176或高於邊界2.65176，則有可能拒絕原假設。無用也會被考慮。在中期分析時，如果標準化正態分布z統計量位於−0.80692和0.80692之間，則該研究將因徒勞而停止。
所有樣本量計算均使用SAS 9.4中的SEQDESIGN程序進行。
收益和風險
好處
參與的兒童的潛在好處是預防(或延遲發病)β細胞自身抗體和糖尿病。因為所有參與研究的兒童，包括接受安慰劑的兒童，患β細胞自身抗體和糖尿病的風險相對較高(>10.0%)，在研究中檢測血液樣本將允許早期識別針對β細胞的免疫反應，密切監測和定期血糖測試。被鑒定為β細胞自身抗體陽性的兒童，將被邀請接受教育和教學，了解高血糖的風險和預防糖尿病酮症酸中毒的方法。在單獨同意的情況下，也可以參與其他正在進行的旨在預防疾病進展的預防試驗(包括但不限於TrialNet研究)https://www.diabetestrialnet.org/)．如果參與試驗的兒童在試驗期間出現T1D，則可以很早就診斷出這種疾病，即在兒童表現出嚴重代謝功能障礙的典型症狀之前，可以立即開始適當的治療，這可能會減少糖尿病發病時的並發症35 36以及以後的生活。此外，為了保留剩餘的β細胞，可以向家庭提供有關現有治療方法和幹預研究的信息，包括最近診斷為T1D的兒童。
風險
靜脈血取樣的風險包括不適和擦傷的發生。在靜脈穿刺處使用麻醉藥膏可將抽血時的不適降至最低。試驗終點的抽血量<總血量的1.0%，在歐洲兒科人群指南的建議限度內。37在當地的倫理批準和明確的知情同意下，可能會要求額外的血量用於輔助目的和儲存。試驗方案和輔助目的的總血容量低於3.0%，這是根據兒童時期每公斤體重預期血容量計算得出的，並且在國家衛生研究所兒科人群指南的範圍內，並且在以前的研究中已被證明對兒童是安全的。38
雖然理論上存在口服胰島素誘發低血糖的風險，但如前所述，這在以前的多項研究中尚未被觀察到11 26 27（表1)．
對口服胰島素過敏理論上是可能的。在接受口服胰島素的個體中，沒有報道過敏反應或常規化學實驗室值的改變。
口服胰島素尚未被證明會增加β細胞自身免疫或糖尿病的風險。數據安全監測委員會將監測試驗參與者的β -細胞自身抗體和糖尿病的發展，如果有合理的擔憂，參與者的β -細胞自身抗體或糖尿病的發展頻率超過預期，可以要求對數據進行揭盲。參與兒童的父母將被告知他們的孩子患上β細胞自身抗體、血糖異常和T1D的可能性。
POInT的當前狀態
第一個參與者於2018年2月被POInT錄取。從那時起，共有214名參與者(截至2019年3月)被登記。招聘達到目標(在線補充文件2)．
倫理與傳播
傳播
GPPAD致力於開放數據共享，遵守所有適用的歐洲和GPPAD聯盟成員國、數據保護和隱私保護法律、法規和條例。POInT研究的結果和相關數據將在試驗結束後不遲於12個月共享。GPPAD為外部研究人員提供從研究參與者收集的匿名生物庫材料。一個目標是以最有利於進一步科學研究的方式提供所有產生的研究。研究參與者的隱私權始終受到尊重。這項研究的結果將通過同行評議的期刊、國家和國際會議以及印刷和在線媒體傳播。初級保健醫生和兒科醫生還可以通過時事通訊和質量圈獲得額外的信息。
致謝
我們高度讚賞以下支持:數據安全和監測委員會:Polly Bingley(布裏斯托爾大學，布裏斯托爾，英國)，Ulrich Heininger(兒童醫院兒科傳染病和疫苗科，巴塞爾，瑞士)，Markus Pfirrmann(研究所für Medizinische Informationsverarbeitung，生物統計學和流行病學(IBE)， Ludwig-Maximilians-Universität，慕尼黑，德國)，Wolfgang Rascher(兒科和青少年醫學係，埃爾蘭根，德國)，Paul Turner(納菲爾德醫學係，醫學科學部，英國牛津大學)。Betacell自身抗體實驗室:糖尿病研究所，Helmholtz中心München，德國慕尼黑布裏斯托爾醫學院，布裏斯托爾大學，布裏斯托爾，英國。基因分型實驗室:Grace London, LGC Ltd.，赫特福德郡，英國。研究管理/監測:Technische Universität München，慕尼黑，德國Helmholtz中心München，德國Neuherberg。藥物監督:PHARMALOG,GmbH, Ismaning，德國胰島素晶體供應來自禮來產品研發(PR&D)，禮來印第安納波利斯活性藥物成分(IAPI)，美國印第安納波利斯，IMP供應Allphamed Pharbil Arzneimittel GmbH, Göttingen，德國。生物儲存庫:盧森堡綜合生物銀行(IBBL)，杜德蘭熱，盧森堡。我們感謝參與研究的家庭參與1型糖尿病研究，並幫助開發預防療法。
參考文獻
腳注
貢獻者AGZ和EB構思了試驗。AGZ、EB、JH和HEL領導了方案的開發和臨床試驗治理的設計。AGZ、PA、EB和JH主導監管機構提交。MG, AGZ和EB撰寫了手稿。所有作者(AGZ, PA, RB, KC, TD, MG, JH, VH, OK, KL, HEL, ML, MS, AS, JAT, EB)都對協議的開發做出了貢獻。AGZ, MS, KC, HEL和AS協調現場特定倫理委員會的申請和審查。EB、JH和VH開發了試驗的統計設計，並編寫了方案的統計部分。EB和PA製定了試驗的結果定義，並編寫了方案的自身抗體和結果部分。KL開發了這項研究的心理學部分。所有作者都審閱了該方案和本手稿。
資金POInT研究得到了Leona M.和Harry B. Helmsley慈善信托基金(Helmsley)贈款#2018PG-T1D023(全球自身免疫性糖尿病預防平台(GPPAD)-03研究:POInT -初級口服胰島素試驗)和#2018PG-T1D062(初級口服胰島素試驗生物銀行)的支持。，由亥姆霍茲中心München，德國和BMBF贈款#01KX1818，德國。英國臨床中心也得到了惠康[107212/Z/15/Z]和JDRF [5-SRA-2015-130- A-N]的支持。德國臨床中心慕尼黑和德累斯頓也得到了德國糖尿病中心für DZD的支持。資助機構在試驗的設計中沒有任何作用。作者AGZ、EB和PA是一項名為“確定罹患1型糖尿病風險的方法”(WO 2019/002364)專利的發明者。
相互競爭的利益馬修·斯內普(Matthew Snape)擔任葛蘭素史克(GSK)集團公司、輝瑞(Pfizer)、楊森(Janssen)、諾瓦瓦克斯(Novavax)、MedImmune、Alios BioPharma和Ablynx的臨床試驗調查員，獲得了向他的機構支付的研究經費。他還從GSK集團公司獲得了參加國際會議的旅行和住宿支持，並在2017年之前，作為賽諾菲-巴斯德MSD谘詢委員會成員和MedImmune顧問，獲得了向其所在機構支付的支持。
倫理批準該研究獲得了當地倫理委員會和Technische Universität München、醫學院(326/17 Af)、華沙醫科大學(Instytucie Matki I Dziecka w warszzawie)(199/2017)、英國衛生研究管理局(18/SC/0019)、Onderzoek UZ/KU Leuven (S60711)和Regionala etikprövningsnämnden I Lund(2017/918)的監管機構的批準。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
合作者GPPADSTUDYGROUP。gppad協調中心。一開戰1，斯蒂芬妮·阿諾德1羅賓·阿斯法爾1，科琳娜·巴茨1，卡琳娜·布拉修斯1， Cigdem Gezginci1，科杜拉·福克1, JH2弗洛裏安·豪普特1馬丁·海格莫澤1，比安卡Höfelschweiger1，維倫娜·索菲亞·霍夫曼1， Manja Jolink1， Kwarteng娜娜1，雷蒙娜·利克特1，克勞迪婭·馬茨克1，麗貝卡Niewöhner1米凱拉·奧特1——彼得·魯爾1，馬龍·肖爾茨1，卡特琳娜Schütte-Borkovec1，米拉·陶蓮1，洛蕾娜·溫德爾1， Katharina Wystub-Lis1， José Maria Zapardiel Gonzalo1．1.亥姆霍茲中心糖尿病研究所München，德國紐赫伯格。研究所für醫學信息，生物計量與流行病學，Ludwig-Maximilians-Universität München，慕尼黑，德國。醫療監督員:Katharina Warncke。資格委員會:EB, JH， Åke Lernmark, JAT。結果委員會:PA, EB。1型糖尿病終點委員會:HEL, Anette G. Ziegler。藥物警戒委員會:PA, Katharina Schütte-Borkovec, Anette G. Ziegler。比利時臨床中心。 KC, Hilde Laeremans, Hilde Morobé, Jasmin Paulus. Germany, Dresden Clinical Centre. EB, RB, Uta Ceglarek (Leipzig), Petrina Delivani, Sevina Dietz, Yannick Fuchs, Gita Gemulla, Manja Gottschalk, Sophie Heinke, Angela Hommel, Anne Karasinsky, Susann Kowal, Fabian Lander, Robert Morgenstern, Katharina Nitzsche, Bianca Schlee, Marina Stopsack, Marc Weigelt, Pauline Wimberger, Marie-Luise Zielmann, Nicole Zubizarreta. Germany, Hannover Clinical Centre. OK, Torben Biester, TD, Nils Janzen, Ute Holtkamp, KL, Erika Marquardt, Frank Roloff, Kerstin Semler, Thekla von dem Berge. Germany, Munich Clinical Centre. Anette G. Ziegler1,2, PA1, Melanie Bunk1, Anita Gavrisan1, Katharina Gestrich1, Willi Grätz1, Pascale Heim-Ohmayer1, Melanie Herbst1, Julia Hirte1, Theresa Hoefs1, Anna Hofelich1, Evdokia Kalideri1, Cornelia Kraus1, Yvonne Kriesen1, KL1, Jasmin Ohli1, Claudia Ramminger1, Jennifer Schairer1, Christiane Winkler1, Susanne Wittich1, Stephanie Zillmer1. 1 Institute of Diabetes Research, Helmholtz Zentrum München, Neuherberg, Germany. 2 Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Medical faculty, Munich, Germany. Poland Clinical Centre. AS, Mariusz Ołtarzewski, Sylwia Dybkowska, Katarzyna Dżygało, Lidia Groele, Dorota Owczarek, Katarzyna Popko, Agnieszka Skrobot, Anna Taczanowska, Beata Zduńczyk. Sweden Clinical Centre. HEL, Markus Lundgren, Åke Lernmark, Daniel Agardh, Jeanette Åkerström Kördel, Carin Andrén Aronsson, Rasmus Bennet, Charlotte Brundin, Annika Fors, Lina Fransson, Berglind Jónsdóttir, Ida Jönsson, Zeliha Mestan, Anita Ramelius, Evelyn Tekum Amboh, Carina Törn. UK Clinical Centre. MS, JAT, Owen Bendor-Samuel, James Bland, Edward Choi, Rachel Craik, Kimberly Davis, Arancha de la Horra, Yama Farooq, Clare Scudder, Ian Smith, Manu Vatish, Louise Willis, Tabitha Wishlade.
患者發表同意書不是必需的。