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介紹自適應腦深部電刺激(adb),檢測的基礎上增加β丘腦核的振蕩(STN)一直在評估帕金森病(PD)患者在術後立即設置。在這些研究中,亞洲開發銀行至少是一樣有效的傳統DBS(國開行),而刺激的時間和減少副作用。然而,亞行對電動機的影響症狀和電極刺激誘發的副作用在長期植入階段(DBS放置的眩暈效果已經消失了之後)尚未確定。
和分析方法這個協議描述的隻有臨床研究中,亞行將測試在12 PD患者進行電池更換,STN植入電極,和作為一個概念證明內部蒼白球。病人包括將pseudo-randomised的方式分配three-condition(沒有刺激/國開行/亞行),交叉設計。電池的測試將進行並記錄在每個條件,旨在測量電動機的嚴重性症狀和副作用。這些測試包括一個基於tablet的開發測試,運動障礙的內部氧化物Society-unified帕金森病評定量表(subMDS-UPDRS)、語音清晰度測試(坐)和一個基於tablet的Stroop測試版本。SubMDS-UPDRS坐在錄音會盲目地由獨立評級機構評估。數據將會使用一個線性mixed-effects模型分析。
道德和傳播這個協議是經倫理委員會批準的格羅寧根大學醫學中心將進行研究。數據管理和合規研究中心的政策和標準,包括數據隱私,存儲和真實性,將由一個獨立的監控。所有的科學發現源自這個協議的目的是要通過公開發表在國際期刊上的文章。
試驗注冊號碼正常5456關係;Pre-results。
- β振蕩
- 丘腦核
- 內部蒼白球
- 帕金森病
- 自適應腦深部電刺激
- 當地fieldpotentials
- 閉環
這是一個開放的分布式依照創作共用署名4.0條Unported (4.0) CC許可,允許他人複製、分配、混音、轉換和發展這項工作為任何目的,提供了最初的工作是正確地引用,執照的鏈接,並表明是否變化。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。
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本研究的優點和局限性
本協議旨在評估療效和副作用的狀況自適應腦深部電刺激。
眩暈的效果將不會出現在患者人群被包括在這個協議。
術中測試將減少曝光時間對電極和感染的風險。
測試和衝刷時間有限的術中可用。
術中設置限製可用的測試將評估患者的帕金森病。
介紹
背景和理論基礎
腦深部電刺激(DBS)是目前最有效的先進治療帕金森病(PD)患者。目前,傳統DBS(國開行)提供持續交付的頻點和fixed-amplitude電脈衝通過植入電極主要在丘腦核(STN)或內部蒼白球(GPi)。1 2雖然國開行是一種有效的治療,但仍有局限性的療效,副作用和效率,而這些未經實質性改進實施以來,國開行在臨床實踐中,大約20年前。3然而,新的DBS係統針對改善當前刺激算法是目前正在發展。這些係統通常被稱為自適應星展銀行(adb),因為他們的目標是調節電刺激的交付,由檢測控製症狀,如地震,或異常信號(生物標記物)與疾病的病理生理學。4亞洲開發銀行係統的最終目標是減少刺激交付的總量,在星展銀行的有利影響增強,同時減少副作用。5此外,減少刺激交付的總量將允許延長電池壽命(跨度)的DBS設備。
提出了幾種生物標誌物在PD作為亞行的反饋信號使用。6目前,突出β振蕩的存在(13-35 Hz), STN或穀歌價格指數,似乎是最有前途的,因為它與運動徐緩的嚴重性和剛度。7到目前為止的證據表明,亞洲開發銀行和國開行可能至少有效係統,刺激的時間和副作用而減少。8 - 10然而,幾乎所有亞行實驗基於β振蕩迄今為止隻在術後立即設置進行測試。盡管亞行評估主要是對STN,初步證據表明,亞洲開發銀行可以應用於GPi時同樣有效。11其他著名的PD的相關症狀(如地震)與β振蕩更健壯。因此,亞洲開發銀行對這些症狀的影響仍有待解決。12日13
除了對運動症狀,常見的副作用可能解決由亞行電極刺激誘發的構音障礙。在術後立即階段的初步數據顯示,亞洲開發銀行並未引起構音障礙,與國開行。14同樣,由於總量的減少發生在亞洲開發銀行的刺激,這種新技術可能幫助解決DBS-related副作用在執行功能,如反應抑製受損。15日16PD患者接受DBS容易犯更多錯誤抑製控製測試(例如,Stroop任務)。17反應抑製是一個基本的認知功能,其損傷可能導致衝動行為。18出於這個原因,有可能是stimulation-related衝動的結果是一個損傷引起的反應抑製DBS。19日20這是首次提出,這種副作用是由於意想不到的刺激STN的邊緣區域。21然而,最近已被證明,DBS對風險回報決定行為具有積極的影響在PD患者,和這樣的效果主要是依賴於刺激汽車STN的一部分。22這一發現表明,至少有一部分的非影響的星展銀行通過直接刺激STN的運動的一部分。這是由越來越多的證據表明,表明STN的汽車和非功能並不完全隔離。23已經表明,β振蕩電機STN扮演了一個重要的角色在適當的抑製反應。24因此,電極刺激誘發的衝動可能會過度的結果β抑製由連續的刺激。因此,亞洲開發銀行可能被使用作為一個額外的選項來解決電極刺激誘發的衝動,因為亞洲開發銀行有可能提供一個功能選擇性,隻有基於觸發刺激(主要)電動機生物標記物(如β振蕩),隻有在超過一個閾值。因此,隻有過度β活動將被抑製。
目標
本研究的目的是評估是否亞行提供類似電機改進與國開行相比,同時限製的存在電極刺激誘發副作用患者長期植入電極。刺激效果是使用電池的測試旨在評估測量電動機響應不同的條件和構音障礙的嚴重程度和/或衝動。該協議的目標是在三個問題總結:
亞行至少是一樣有效的國開行的電機改進呢?
的言語和反應抑製的副作用是亞行低於國開行嗎?
是什麼刺激的數量相比,亞洲開發銀行提供了國開行嗎?
試驗設計
本協議描述的探索性研究PD患者DBS STN的植入電極分配給three-condition(無刺激(NoStim) /國開行/亞行),交叉設計(圖1)。pseudo-randomised在2:1:1的條件格式,以這樣一種方式,每兩個病人從無刺激,一個病人將得到亞行將國開行第一。pseudo-randomisation提出的主要原因的影響降到最低是一個不完整的衝刷效應來源於刺激可能NoStim分數的條件,這個條件是比較的基線的影響這兩個刺激模式。在四個病人,刺激條件將由NoStim條件最小化翹尾因素,國開行對adb(反之亦然)。最後,NoStim將是最後一個條件兩個病人為了部分平衡任務培訓或疲勞的影響。此外,飛行員可以收集數據從兩個病人為了探索亞行在穀歌價格指數的影響。
試驗設計和pseudo-randomisation塊。亞洲開發銀行,自適應腦深部電刺激;國開行,傳統DBS;GPi、內部蒼白球;帕金森病,帕金森病;subMDS-UPDRS,次生氧化皮的運動障礙Society-unified帕金森病評定量表;坐,語音清晰度測試。
幾個任務的性能在三個條件將電池置換手術期間,當時間的外在化DBS擴展線執行。這意味著對象包含的DBS植入電極至少3 - 5年,因此眩暈效果不存在在這個患者人群。決定執行這個協議處理,因為它允許在一次手術完成,減小電極的時間轉移和患者暴露於潛在的感染風險。
和分析方法
方法:參與者,幹預措施和結果
研究背景
這是一個隻有在格羅寧根大學醫學中心學習。
入選標準
PD患者DBS在STN雙邊植入電極。最多兩個PD患者植入電極GPi將被允許的試驗數據。
患者認知能力包括在該協議執行測試。這個項目是客觀評估病人采訪期間,通過觀察候選人的表現,當完成一套試驗期間使用的基於tablet的測試實驗。
能夠提供書麵知情同意。
身體狀況,使20 - 30分鍾的測試。這是根據臨床記錄和評估病人的脆弱性(由治療神經學家)。
多巴胺能的狀態進行測試的能力,取決於藥物戒斷後病人的臨床狀況。
排除標準
病人不能容忍電池替代局部麻醉下(例如,存在嚴重的藥物震顫,嚴重的焦慮,等等)。
< 18歲。
臨床疾病或疾病,可能幹擾臨床評估(例如,視力障礙,不能戴眼鏡糾正,嚴重肢體運動的限製)。
認知障礙足以防止病人考慮並保留必要的信息以做出決定關於參與這項研究。
臨床實驗的設備
響應(閉環)亞行交付通過一個定製的stimulation-amplifier局部場電位(聯賽)可以被記錄在星展銀行的應用。使用這種設備,鋰離子的實時過濾都圍繞著一個主題的具體測試頻率(±3赫茲峰值)。9之後,中值閾值選擇為了交付單極刺激每次糾正過濾LFPβ活動超過了預定義的閾值。刺激脈衝charge-balanced和不對稱,鏡像標準臨床美敦力的波形Activa電腦。脈衝在130赫茲脈衝寬度為60µs(標準臨床參數)使用一段增加的250 ms發病和抵消為了幫助限製出現感覺異常,自主或其他非特異性的副作用,如頭暈或惡心。25從四個聯係人用於每個電極,兩個電極被要求執行雙LFP錄音(聯係人0或1 - 3),而一個電極(在兩個記錄電極之間的)剩下的用於刺激(1或2)聯係。stimulation-amplifier已經建立嚴格的安全指導方針(報告90 BS EN60601-1安全設計、施工的醫療設備)和廣泛測試,8 9 11 26是安全的和可靠的。
過程
病人必須至少跳過一個藥物劑量和不準prolonged-release多巴胺能藥物的影響下以被列為藥物手術前。病人送到手術室的電池更換過程。電池接觸後,舊的電池是脫離DBS電極和移植。這時,兩個臨時電線連接到DBS電極擴展電纜和連接到一個刺激器和放大器(參見前麵章節)。短暫休息30 - 60年代的記錄從每個執行的兩個雙極蒙太奇(0 - 2或1 - 3)可用於每個半球。功率譜密度估計得到從每個其他錄音,和雙相接觸對(0 - 2或1 - 3)/半球β最高峰值功率被選中。單極國開行是然後使用可用的滴定位於所選記錄的聯係人聯係。單極刺激的電壓是滴定最初一個近似的基礎上為每個病人在臨床實踐中使用的電壓(獨立於蒙太奇在臨床實踐中使用)。根據存在的電壓增加或減少副作用,臨床效果和幹擾LFP錄音(在實踐中,我們已經看到電壓> 3.5 V更容易引起幹擾錄音,這些也罕見的刺激參數在臨床實踐中)。建立一個最佳刺激電壓之後,病人被分配到每個病人的三個平衡條件是刺激亞洲開發銀行和國開行,刺激,被衝刷時間的1 - 3分鍾,根據可用的剩餘時間。 Stimulation parameters (voltage, frequency, pulse width and contact selection) remain constant for both aDBS and cDBS, differing only in the timing of stimulation delivered according to beta detection. As battery replacements are performed under local anaesthesia, we aim to limit the duration of the experiment to a maximum of 25–30 min.
臨床試驗和結果
每個病人執行以下任務的三個pseudo-randomised條件:
基於tablet的開發測試:模擬和數字版本的開發測試已驗證客觀測量PD患者的動作遲緩的存在。-我們開發了一個自定義基於tablet的手指敲擊測試使用PsyPad平台。30.在這個測試中,一個平板電腦是給病人,兩個正方形出現在屏幕的左右(圖2)。病人必須按方塊一個交替模式。我們測試了這個設置,作為證據的原則,在PD患者接受電池更換,26使用50利用迭代/條件。為了優化時間的電池測試,它是決定減少迭代到20。因為每次迭代的持續時間大約是500 ms, 20次迭代(10反複屏幕拍)將大致相當於10個手指拍,這是衡量開發項目所需的閥門的運動障礙Society-unified帕金森病評定量表(MDS-UPDRS)。
次生氧化皮的MDS-UPDRS (subMDS-UPDRS)31日(第三部分,項目3.4,3.5,3.6,3.15,3.17 a, b):作為病人躺在手術台上實驗期間,隻有選中的物品可以由病人。項目包含和拍攝的手指敲擊,手的動作,pronation-supination,震顫和姿勢震顫。
語音清晰度測試(坐):這是一個修改版本的評估構音障礙的可解性的演講。32 33在該測試中,病人要求讀出的列表18句子每條件(大約110字),而移動應用程序連他們的說話也會被記錄。形式的單詞每個句子是隨機選擇的,考慮到每個句子必須遵循正確的順序的一個適當的語法結構。聲音錄音被送到一個語言治療師,他們盲目地對句子和寫下來。之後,句子寫的語言治療師與原始列表比較,和一致的單詞量表示為一個百分比總數的單詞。
基於tablet的Stroop測試版本3420:在該測試中,顏色詞是按順序呈現給每個病人,而且每個單詞是彩色所示圖3。從20個單詞,5個顏色相同的顏色詞寫(一致),而15個單詞顏色在顏色不同的詞寫(不一致)。我們選擇了一個不平衡的設計,我們的主要重點是刺激之間不一致的條件的影響,而不是刺激效果之間的一致,不一致的話。為每一個詞,提出了四個按鈕底部的平板電腦屏幕,每個都包含不同的顏色詞。病人選擇按鈕包含顏色詞呈現在屏幕上,獨立於這個詞是五彩的顏色。反應時間和準確性為每個審判直接上傳到一個在線數據庫,他們可以提取數據分析。
基於tablet的動作遲緩的試驗測試的例子。
兩個試驗的例子基於tablet的Stroop測試的一致(左)和不一致(右)條件。
測試的順序
電池接觸後,在臨床試驗的性能可以開始之前,需要大量的準備工作為了計劃亞行(見程序部分)。這個要求可能會導致個體差異的時間可用來執行臨床試驗由於術中實驗時間允許的最大數量。因此,臨床測試的順序對每個條件最初命令執行根據近似時間執行它們中的每一個病人,建議順序如下:(1)基於tablet的開發測試,(2)subMDS-UPDRS,(3)演講和可懂度測試(坐),(4)基於tablet的Stroop測試版本。如果過程中每個實驗認為病人不會足夠的時間來完成完整的協議,隻能選擇第一個測試(s),以確保執行至少一個測試將對每個完成的三個條件。
樣本大小
根據先前的研究,35大約四分的差距總電動機UPDRS可以考慮臨床顯著(總規模的3.7%)。這將是大約相當於1.5點的極限規模問題的UPDRS,本協議中使用的。基於試驗數據進行了在牛津/倫敦四個病人,9亞行分數的標準誤差大約2分4 (SD)。這是大致相當於一個SD UPDRS 1.5點的問題的規模。使用α為0.05,電源(1−β)0.8和假設類似的差異,12名患者的樣本大小是必要的證明亞行的功效不是不如國開行,同時提供的潛在好處方便編程,電池壽命優化和潛在減少電極刺激誘發的副作用。一個潛在的延伸兩個病人(病人總共14日)將追求為了探索亞洲開發銀行的潛在影響患者對GPi植入電極。
招聘
患者安排更換一個電池在格羅寧根大學醫學中心住院前兩周在電話聯係了解研究。補充書麵信息是通過郵件發送到患者表現出興趣參與這項研究。住院的時候,每個病人都是親自接洽的一個研究團隊的成員,如果他們滿足所有的入選標準和排除標準。病人決定參與這項研究將有機會進一步提問並邀請簽署同意書。
方法:分配的幹預措施
分配
分配過程的最終目標是讓一個pseudo-randomisation塊設計的所有可能的組合(即2:1:1,參見試驗設計部分,圖1)。因此,病人將按順序分配給每個可能的pseudo-randomisation場景,直到14病人分配。隻有成功的雙邊測量將被認為是在pseudo-randomisation列表中。起初,pseudo-randomisation 3:1:1(10例)將分配的目標,以確保所有條件pseudo-randomisation能夠實現到2019年中期。根據中止實驗的數量和期限包容,兩個病人更可能被包括實現2:1:1 pseudo-randomisation。
致盲(屏蔽)
病人會被蒙蔽到刺激條件。視頻和語音錄音將subMDS-UPDRS和坐的部分,並將盲目地評估兩個神經運動障礙和語言治療師,經驗。分析基於tablet的結果將自動匹配的三個條件。
方法:數據收集、管理和分析
數據管理
數據被存儲在一個中央數據庫使用搬運工存儲係統,隻能在授權人員參與本研究。
統計方法
subMDS-UPDRS簡單分數,基於tablet的開發測試,坐下來Stroop測試在亞洲開發銀行和國開行或NoStim將檢查正常使用qq的陰謀,如果正態分布,將使用一個線性mixed-effects模型相比。如果非正態分布的數據,數據轉換將被應用,或者分布不同於正常將用於測試。
方法:監測
危害
實驗過程不充分暴露病人風險增加,有不需要額外的手術,患者僅刺激電流低於常規設置。考慮到實驗操作中發生的房間,而且隻有不到30分鍾添加到總手術時間,沒有顯著增加感染的風險。由於病人進行了多巴胺能的狀態,這在一定程度上誇大了他們的症狀的。然而,DBS的時刻保持活躍,直到手術,這限製了藥物停藥的影響。在之前的亞洲開發銀行的研究中,電極接觸幾個小時或幾天9日10沒有任何感染的風險增加。因此,作為電池更換完成後在一個會話中,的時間擴展電線暴露的大大縮短了在這個研究。然而,感染將被視為一個不良事件和感染率監控。
監控
數據管理和合規研究中心的政策和標準,包括數據隱私,存儲和真實性,驗證由一個獨立的監控從不同的部門在醫院。這是一個研究者發起的研究,項目負責人提交,每年一次在整個臨床試驗,安全報告當地倫理委員會認證。嚴重不良事件,中央委員會定義的研究涉及人類受試者在荷蘭的醫療事件或任何不利影響,在任何劑量導致死亡,是威脅生命的(事件)的時候,需要住院治療或延長現有的住院病人的住院或導致持續或嚴重殘疾或無能,會及時報告給相應的政府機關。
病人和公眾參與
為了確保實驗盡可能舒適的主題,一個簡短的病人報告結果(PRO)問卷將進行第一個五個病人(圖4)。這個專業包含五個問題,病人可以表明溝通是否足夠,善解人意和過程是否不太苛刻,不舒服或疼痛。這些報告的反饋將被用來評估協議的充分性,並更改將被納入以下研究程序,如果有必要通過一項修正案。
例病人的報道結果問卷形式進行的參與者。
道德和傳播
協議的修正案
本文提供的協議是第五版(2018年12月9日)的原始協議準備這項研究。第二個版本的協議(2015年9月15日)得到倫理委員會的批準,經過幾個修改的第一個版本(2015年7月22日)。在第三版(2017年4月12日),一個是嚐試包括接受新植入的患者。在後續版本中,然而,這是下降以來(a)接受新植入的患者往往相當疲憊的時候測量和不能執行所有的任務;(b)總術中時間差異新植入和電池更換意味著可用的時間測量時大大減少新植入;(c)的立體框架稍微限製了視野在新植入的病人。第4版(2017年9月7日)和版本5是為了增加病人的總數被包括,幾次失敗或不完整的測量發生在最初的夾雜物。
同意
包含采訪期間,病人的參與這項研究是完全自願的基礎上,因此,他們是允許在任何時候撤回他們的同意。沒有提供經濟獎勵參與這項研究。
保密
隻有間接從每個病人的個人數據被存儲為編碼信息為了防止病人數據的可能性可以追溯到個別病人。編碼列表將在安全保障設施位於我們的中心。數據來源於臨床試驗或者錄音可以出口隻是匿名數據用於統計分析。
輔助和試驗後護理
病人投保650€000傷害了直接從試驗的參與。保險提供的細節在本研究的患者信息的信。
引用
腳注
貢獻者MB, JMCvD設計和準備協議的初稿,並發起了這項研究。DP-F格式化協議根據標準協議項目:建議介入試驗(精神)指導方針和準備手稿。SL, PB和DLMO批判性回顧了協議程序和手稿。所有作者進行審核和批準的最終版本的手稿。
資金這項研究是公開資助來自荷蘭的大腦基礎(荷蘭Hersenstichting,格蘭特F2015(1) -04年),國家墨西哥委員會科學技術(CONACYT)授予CVU 652927和格羅寧根大學/格羅寧根大學醫學中心(地毯/ UMCG)。SL由威康信托基金會博士後個人支持臨床研究培訓格蘭特(105804 / Z / 14 / Z)。
免責聲明所有的科學發現源自這個協議的目的是要通過公開發表在國際期刊上的文章。
相互競爭的利益沒有宣布。
倫理批準這個協議是經當地倫理委員會批準的機構,和所有程序進行根據赫爾辛基宣言和荷蘭立法涉及人類受試者的醫學研究。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
病人同意出版不是必需的。